Zdravilne učinkovine: Sitagliptin, Metformin (Metformin hidroklorid)
Janumet 50 mg / 850 mg filmsko obložene tablete
Paketni vložki Janumet so na voljo za velikosti pakiranj:- Janumet 50 mg / 850 mg filmsko obložene tablete
- Janumet 50 mg / 1.000 mg filmsko obložene tablete
Zakaj se zdravilo Janumet uporablja? Za kaj je to?
Janumet vsebuje dve različni zdravili, imenovani sitagliptin in metformin.
- sitagliptin spada v skupino zdravil, imenovanih zaviralci DPP-4 (zaviralci dipeptil peptidaze 4)
- metformin spada v skupino zdravil, imenovanih bigvanidi.
Sodelujejo pri nadzoru ravni sladkorja v krvi pri odraslih bolnikih s sladkorno boleznijo, imenovano "diabetes mellitus tipa 2".To zdravilo pomaga povečati raven insulina, proizvedenega po obrokih, in zmanjša količino sladkorja, ki ga proizvaja telo.
Poleg prehrane in telesne vadbe to zdravilo pomaga zniževati raven sladkorja v krvi.To zdravilo se lahko uporablja samostojno ali z drugimi zdravili za zdravljenje sladkorne bolezni (insulin, sulfonilsečnine ali glitazoni).
Kaj je sladkorna bolezen tipa 2?
Sladkorna bolezen tipa 2 je bolezen, pri kateri telo ne proizvaja dovolj insulina in insulin, ki ga proizvaja telo, ne deluje tako dobro, kot bi moral. Vaše telo lahko proizvede tudi preveč sladkorja. Ko se to zgodi, se sladkor (glukoza) nabira v krvi. To lahko povzroči resne zdravstvene težave, kot so bolezni srca, ledvice, slepota in amputacija.
Kontraindikacije Kadar zdravila Janumet ne smete uporabljati
Ne jemljite zdravila Janumet:
- če ste alergični na sitagliptin, metformin ali katero koli sestavino tega zdravila (navedeno v poglavju 6)
- če imate diabetično ketoacidozo (zaplet sladkorne bolezni s hitro izgubo teže, slabostjo ali bruhanjem) ali ste imeli diabetično komo
- če imate težave z ledvicami
- če imate hudo okužbo ali ste dehidrirani
- če boste imeli rentgen, ki vključuje uporabo kontrastnega sredstva. Morate prenehati jemati zdravilo Janumet med rentgenskim pregledom in nato 2 ali več dni po navodilih zdravnika, odvisno od tega, kako vam delujejo ledvice
- če ste pred kratkim imeli srčni napad ali imate hude težave s cirkulacijo, na primer 'šok' ali težave z dihanjem
- če imate težave z jetri
- če pijete preveč alkohola (vsak dan in le občasno)
- če dojite
Ne jemljite zdravila Janumet, če imate katero od zgoraj navedenih težav, in se posvetujte s svojim zdravnikom o drugih metodah obvladovanja sladkorne bolezni.
Če niste prepričani, se pred jemanjem zdravila Janumet posvetujte s svojim zdravnikom, farmacevtom ali medicinsko sestro.
Previdnostni ukrepi pri uporabi Kaj morate vedeti, preden boste vzeli zdravilo Janumet
Pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom Janumet, so poročali o primerih vnetja trebušne slinavke (pankreatitis) (glejte poglavje 4).
Preden vzamete zdravilo Janumet, se posvetujte s svojim zdravnikom ali farmacevtom:
- če imate ali ste kdaj imeli bolezen trebušne slinavke (na primer pankreatitis)
- če imate ali ste imeli žolčne kamne, odvisnost od alkohola ali zelo visoko raven trigliceridov (vrsta maščobe) v krvi. Ta zdravstvena stanja lahko povečajo tveganje za nastanek pankreatitisa (glejte poglavje 4)
- če imate sladkorno bolezen tipa 1. To se včasih imenuje sladkorna bolezen, odvisna od insulina
- če imate sladkorno bolezen s ketoacidozo (zaplet sladkorne bolezni z visokim krvnim sladkorjem, hitro izgubo teže, slabostjo ali bruhanjem)
- če imate katerega od naslednjih simptomov: občutek mraza ali neprijetnosti, huda slabost ali bruhanje, bolečine v trebuhu, nepotrebno hujšanje, mišični krči, prepogosto dihanje. Metfomin hidroklorid, ena od učinkovin zdravila Janumet, lahko povzroči redek, a resen stranski učinek, imenovan laktacidoza (povečanje mlečne kisline v krvi), ki lahko povzroči smrt. Laktacidoza je nujna medicinska pomoč in jo je treba zdraviti v bolnišnici. Če imate katerega od simptomov laktacidoze, prenehajte jemati zdravilo Janumet in se nemudoma posvetujte z zdravnikom (glejte poglavje 4).
- če ste kdaj imeli alergijsko reakcijo na sitagliptin, metformin ali Janumet (glejte poglavje 4)
- če jemljete sulfonilsečnino ali insulin, lahko zdravilo Diabetes skupaj z zdravilom Janumet povzroči preveč znižanje krvnega sladkorja (hipoglikemijo). Zdravnik vam bo morda zmanjšal odmerek sulfonilsečnine ali insulina
- če morate na operacijo pod splošno, spinalno ali epiduralno anestezijo. Morda boste morali nekaj dni pred in po operaciji prenehati jemati zdravilo Janumet.
Če niste prepričani, ali kaj od naštetega velja za vas, se pred jemanjem zdravila Janumet posvetujte s svojim zdravnikom ali farmacevtom. Med zdravljenjem z zdravilom Janumet bo zdravnik vsaj enkrat na leto preverjal delovanje vaših ledvic in pogosteje, če ste starejši ali če je delovanje ledvic na meji normalnih vrednosti ali če obstaja nevarnost poslabšanja.
Otroci in mladostniki
Otroci in mladostniki, mlajši od 18 let, tega zdravila ne smejo uporabljati. Ni znano, ali je uporaba tega zdravila varna in učinkovita pri otrocih in mladostnikih, mlajših od 18 let.
Interakcije Katera zdravila ali živila lahko spremenijo učinek zdravila Janumet
Povejte svojemu zdravniku ali farmacevtu, če jemljete, ste pred kratkim jemali ali pa boste morda začeli jemati katero koli drugo zdravilo.
Naslednja zdravila so še posebej pomembna:
- zdravila (peroralno, inhalacijsko ali z injekcijo), ki se uporabljajo za zdravljenje vnetnih bolezni, kot sta astma in artritis (kortikosteroidi)
- posebna zdravila za zdravljenje visokega krvnega tlaka (zaviralci ACE)
- zdravila za povečanje proizvodnje urina (diuretiki)
- posebna zdravila za zdravljenje bronhialne astme (beta-simpatomimetiki)
- jodirana kontrastna sredstva ali zdravila, ki vsebujejo alkohol
- nekatera zdravila za zdravljenje želodčnih težav, na primer cimetidin
- digoksin (za zdravljenje nepravilnega srčnega utripa in drugih težav s srcem). Če jemljete zdravilo Janumet, bo morda treba preveriti raven digoksina v krvi.
Janumet z alkoholom
Med jemanjem zdravila Janumet se izogibajte alkoholu, saj lahko alkohol poveča tveganje za laktacidozo (glejte poglavje 4).
Opozorila Pomembno je vedeti, da:
Nosečnost in dojenje
Če ste noseči ali dojite, menite, da bi lahko bili noseči ali načrtujete zanositev, se pred jemanjem tega zdravila posvetujte z zdravnikom ali farmacevtom.
Tega zdravila ne smete jemati med nosečnostjo ali če dojite.
Glejte poglavje 2, Ne jemljite zdravila Janumet.
Vpliv na sposobnost upravljanja vozil in strojev
To zdravilo nima ali ima zanemarljiv vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji. Pri sitagliptinu pa so poročali o omotici in zaspanosti, kar lahko vpliva na vašo sposobnost vožnje ali upravljanja s stroji.
Jemanje tega zdravila z drugimi zdravili, imenovanimi sulfonilsečnine, ali z insulinom lahko povzroči hipoglikemijo, kar lahko vpliva na vašo sposobnost vožnje, upravljanja s stroji ali dela brez zaščitnih ovir.
Odmerjanje, način in čas dajanja Kako uporabljati Janumet: Odmerjanje
Pri jemanju tega zdravila natančno upoštevajte zdravnikova navodila. Če ste v dvomih, se posvetujte z zdravnikom ali farmacevtom.
- Vzemite tableto:
- dvakrat na dan v ustih,
- z obroki za zmanjšanje možnosti želodčne motnje.
- Zdravnik bo morda moral povečati vaš odmerek za nadzor sladkorja v krvi.
Med zdravljenjem s tem zdravilom morate nadaljevati prehrano, ki vam jo je priporočil zdravnik, in zagotoviti, da bo vaš vnos ogljikovih hidratov enakomerno razporejen čez dan.
Samo to zdravilo verjetno ne bo povzročilo nenormalnega znižanja ravni sladkorja v krvi (hipoglikemija). Če se to zdravilo uporablja skupaj s sulfonilsečnino ali z insulinom, lahko pride do nizkega krvnega sladkorja in zdravnik vam bo morda zmanjšal odmerek sulfonilsečnine ali insulina.
Občasno boste morda morali za kratek čas prenehati jemati zdravilo. Za navodila se posvetujte s svojim zdravnikom, če:
- imate stanje, ki je lahko povezano z dehidracijo (velika izguba telesnih tekočin), kot je hudo bruhanje, driska ali zvišana telesna temperatura, ali če pijete veliko manj tekočine kot običajno
- namerava na operacijo
- za rentgensko slikanje morate injicirati kontrastno sredstvo
Če ste pozabili vzeti zdravilo Janumet
Če ste pozabili vzeti odmerek, ga vzemite takoj, ko se spomnite. Če se ne spomnite do naslednjega odmerka, preskočite izpuščeni odmerek in nadaljujte z običajnim odmerkom.
Ne vzemite dvojnega odmerka tega zdravila.
Če ste prenehali jemati zdravilo Janumet
Zdravilo jemljite tako dolgo, kot vam je predpisal zdravnik, da boste lahko še naprej spremljali raven sladkorja v krvi. Ne smete prenehati jemati tega zdravila, ne da bi se prej pogovorili s svojim zdravnikom. Če prenehate jemati zdravilo Janumet, se vam lahko krvni sladkor ponovno dvigne.
Če imate dodatna vprašanja o uporabi tega zdravila, se posvetujte z zdravnikom ali farmacevtom.
Preveliko odmerjanje Kaj storiti, če ste vzeli preveč zdravila Janumet
Če ste vzeli večji odmerek tega zdravila, kot je predpisano, se nemudoma posvetujte z zdravnikom. Pojdite v bolnišnico, če imate simptome laktacidoze, kot so mraz ali slabost, huda slabost ali bruhanje, bolečine v trebuhu, nepojasnjena izguba teže, mišični krči ali prepogosto dihanje.
Neželeni učinki Kakšni so neželeni učinki zdravila Janumet
Kot vsa zdravila ima lahko tudi to zdravilo neželene učinke, ki pa se ne pojavijo pri vseh bolnikih.
Prekinite jemanje zdravila Janumet in se nemudoma obrnite na zdravnika, če opazite katerega od naslednjih resnih neželenih učinkov:
- Hude in vztrajne bolečine v trebuhu (želodec), ki se lahko razširijo na hrbet s slabostjo in bruhanjem ali brez nje, saj so to lahko znaki vnetja trebušne slinavke (pankreatitis).
Zelo redko (pojavijo se lahko pri največ 1 od 10.000 ljudi) so imeli bolniki, ki so jemali metformin (eno od učinkovin zdravila Janumet) resno stanje, imenovano laktacidoza (presežek mlečne kisline v krvi). Ta pojav je pogostejši pri ljudeh, pri katerih ledvice ne delujejo pravilno.
Nehajte jemati to zdravilo in se takoj posvetujte z zdravnikom, če opazite katerega od naslednjih simptomov:
- slabost ali bruhanje, bolečine v trebuhu (bolečine v trebuhu), mišični krči, nepojasnjena izguba teže, hitro dihanje in občutek mraza ali neprijetnosti.
Če imate hudo alergijsko reakcijo (pogostnost ni znana), vključno z izpuščaji, koprivnico, mehurji na koži / luščenjem kože in otekanjem obraza, ustnic, jezika in grla, ki lahko povzročijo težave pri dihanju ali požiranju, prekinite zdravljenje s tem zdravilom in se nemudoma obrnite na svojega zdravnika. Zdravnik vam bo morda predpisal zdravilo za zdravljenje alergijske reakcije in drugo zdravilo za sladkorno bolezen.
Nekateri bolniki so po jemanju sitagliptina med jemanjem metformina doživeli naslednje neželene učinke:
Pogosti (pojavijo se lahko pri največ 1 od 10 bolnikov): nizek krvni sladkor, slabost, napenjanje, bruhanje
Občasni (pojavijo se lahko pri največ 1 od 100 bolnikov): bolečine v trebuhu, driska, zaprtje, zaspanost.
Nekateri bolniki so ob sočasni uporabi kombinacije sitagliptina in metformina doživeli drisko, slabost, napenjanje, zaprtje, bolečine v trebuhu ali bruhanje (pogostnost je pogosta).
Nekateri bolniki so med jemanjem tega zdravila s sulfonilsečnino, kot je glimepirid, doživeli naslednje neželene učinke:
Zelo pogosti (pojavijo se lahko pri več kot 1 od 10 bolnikov): nizek krvni sladkor
Pogosti: zaprtje
Pri jemanju tega zdravila v kombinaciji s pioglitazonom so nekateri bolniki doživeli naslednje neželene učinke:
Pogosti: otekanje rok ali nog
Pri jemanju tega zdravila v kombinaciji z insulinom so nekateri bolniki doživeli naslednje neželene učinke:
Zelo pogosti: nizek krvni sladkor
Občasni: suha usta, glavobol
Nekateri bolniki so med kliničnimi preskušanji pri jemanju samo sitagliptina (enega od zdravil, ki jih vsebuje zdravilo Janumet) ali med uporabo zdravila Janumet ali sitagliptina po odobritvi samih ali z drugimi zdravili za sladkorno bolezen doživeli naslednje neželene učinke:
Pogosti: nizek krvni sladkor, glavobol, okužba zgornjih dihal, izcedek ali zamašen nos in vneto grlo, osteoartritis, bolečine v rokah ali nogah
Občasni: omotica, zaprtje, srbenje
Neznana pogostnost: težave z ledvicami (včasih zahtevajo dializo), bruhanje, bolečine v sklepih, bolečine v mišicah, hrbtu, intersticijska pljučna bolezen
Nekateri bolniki so med jemanjem samega metformina doživeli naslednje neželene učinke:
Zelo pogosti: slabost, bruhanje, driska, bolečine v trebuhu in izguba apetita.
Ti simptomi se lahko pojavijo, ko začnete jemati metformin in običajno izginejo:
Pogosti: kovinski okus
Zelo redki: znižane ravni vitamina B12, hepatitis (težave z jetri), koprivnica, pordelost kože (izpuščaj) ali srbenje.
Poročanje o stranskih učinkih
Če opazite kateri koli neželeni učinek, se posvetujte z zdravnikom, farmacevtom ali medicinsko sestro.To vključuje vse možne neželene učinke, ki niso navedeni v tem navodilu. zagotovite več informacij o varnosti tega zdravila.
Potek in zadržanje
Zdravilo shranjujte nedosegljivo otrokom!
Tega zdravila ne smete uporabljati po datumu izteka roka uporabnosti, ki je naveden na pretisnem omotu in škatli poleg oznake "EXP". Rok uporabnosti se nanaša na zadnji dan navedenega meseca.
Shranjujte pri temperaturi do 30 ° C.
Ne mečite nobenih zdravil v odpadne vode ali med gospodinjske odpadke. Vprašajte svojega farmacevta, kako zavreči zdravila, ki jih ne uporabljate več. Tako boste zaščitili okolje.
Rok "> Druge informacije
Kaj vsebuje zdravilo Janumet
- Zdravilni učinkovini sta sitagliptin in metformin. Vsaka filmsko obložena tableta (tableta) vsebuje sitagliptin fosfat monohidrat, kar ustreza 50 mg sitagliptina in 850 mg metforminijevega klorida.
- Pomožne snovi so: v jedru tablete: mikrokristalna celuloza (E460), povidon K 29/32 (E1201), natrijev lavril sulfat in natrijev stearil fumarat. Poleg tega obloga tablete vsebuje: polivinil alkohol, makrogol 3350, smukec (E553b), titanov dioksid (E171), rdeči železov oksid (E172) in črni železov oksid (E172).
Izgled zdravila Janumet in vsebina pakiranja
Roza filmsko obložene tablete v obliki kapsule z vtisnjeno oznako "515" na eni strani.
Neprozoren pretisni omot (PVC / PE / PVDC in aluminij).
Pakiranja po 14, 28, 56, 60, 112, 168, 180, 196 filmsko obloženih tablet, več pakiranj, ki vsebujejo 196 (2 pakiranja po 98) in 168 (2 pakiranja po 84) filmsko obloženih tablet.
Pakiranja 50 x 1 filmsko obloženih tablet v perforiranih pretisnih omotih z enim odmerkom.
Na trgu ni vseh navedenih pakiranj.
Navodilo za uporabo vira: AIFA (Italijanska agencija za zdravila). Vsebina, objavljena januarja 2016. Prisotne informacije morda niso posodobljene.
Za dostop do najnovejše različice je priporočljivo dostopati do spletnega mesta AIFA (Italijanska agencija za zdravila). Zavrnitev odgovornosti in koristne informacije.
01.0 IME ZDRAVILA -
JANUMET 50 MG / 850 MG TABLETE, OBLAGANE S FILMOM
02.0 KAKOVOSTNA IN KOLIČINSKA SESTAVA -
Ena tableta vsebuje sitagliptin fosfat monohidrat, kar ustreza 50 mg sitagliptina in 850 mg metforminijevega klorida.
Za celoten seznam pomožnih snovi glejte poglavje 6.1.
03.0 FARMACEVTSKA OBLIKA -
Filmsko obložena tableta (tableta).
Roza filmsko obložena tableta v obliki kapsule z vtisnjenim napisom "515" na eni strani.
04.0 KLINIČNE INFORMACIJE -
04.1 Terapevtske indikacije -
Za odrasle bolnike s sladkorno boleznijo tipa 2:
Janumet je indiciran kot dodatek k prehrani in telesni vadbi za izboljšanje glikemičnega nadzora pri bolnikih, ki nimajo ustreznega glikemičnega nadzora nad največjim dovoljenim odmerkom metformina samih ali pri tistih bolnikih, ki že jemljejo kombinacijo sitagliptina in metformina.
Janumet je indiciran v kombinaciji s sulfonilsečnino (npr. S trojno kombinirano terapijo) kot dodatek k prehrani in telesni vadbi pri bolnikih, ki nimajo ustreznega glikemičnega nadzora nad največjim dovoljenim odmerkom metformina in sulfonilsečnine.
Janumet je indiciran pri trojni kombinirani terapiji z agonistom receptorjev, aktiviranih s proliferatorjem peroksisoma (PPARγ) (npr. Tiazolidindionom), kot dodatek k prehrani in telesni vadbi pri bolnikih, ki nimajo ustreznega glikemičnega nadzora z največjim dovoljenim odmerkom metformina in PPARγ agonist.
Janumet je indiciran tudi kot dodatno zdravljenje z insulinom (npr. S trojno kombinirano terapijo) poleg prehrane in vadbe za izboljšanje glikemičnega nadzora pri bolnikih, kadar stabilen odmerek samo insulina in metformina ne zagotavlja ustrezne glikemične kontrole.
04.2 Odmerjanje in način uporabe -
Odmerjanje
Odmerek antihiperglikemičnega zdravljenja z zdravilom Janumet je treba prilagoditi glede na bolnikov trenutni režim zdravljenja, učinkovitost in prenašanje, tako da ne preseže največjega priporočenega dnevnega odmerka 100 mg sitagliptina.
Odrasli z normalnim delovanjem ledvic (GFR ≥ 90 ml / min)
Bolniki, ki nimajo ustreznega glikemičnega nadzora nad največjim dovoljenim odmerkom monoterapije z metforminom
Za bolnike, ki nimajo ustreznega glikemičnega nadzora samo z metforminom, mora biti običajni začetni odmerek 50 mg sitagliptina dvakrat na dan (skupni dnevni odmerek 100 mg) in nespremenjeni metformin.
Bolniki, ki prehajajo s sočasno uporabljenega režima sitagliptina in metformina
Pri bolnikih, ki prehajajo s sočasno uporabljenega režima sitagliptina in metformina, je treba zdravljenje z zdravilom Janumet začeti z nespremenjenim odmerkom sitagliptina in metformina.
Bolniki, ki nimajo ustreznega glikemičnega nadzora pri kombinirani terapiji z največjim dovoljenim odmerkom metformina in sulfonilsečnine
Odmerek mora biti 50 mg sitagliptina dvakrat na dan (skupni dnevni odmerek 100 mg) in odmerek metformina, podoben že vzetem. Ko se zdravilo Janumet uporablja v kombinaciji s sulfonilsečnino, bo morda potreben manjši odmerek sulfonilsečnine, da se zmanjša tveganje za hipoglikemijo (glejte poglavje 4.4).
Bolniki, ki nimajo ustreznega glikemičnega nadzora z dvojno kombinirano terapijo z največjim dovoljenim odmerkom metformina in agonista PPARγ
Odmerek mora biti 50 mg sitagliptina dvakrat na dan (skupni dnevni odmerek 100 mg) in odmerek metformina, podoben že vzetem.
Bolniki, ki pri dvojni kombinirani terapiji z insulinom in največjem dopustnem odmerku metformina nimajo ustreznega glikemičnega nadzora
Odmerek mora biti 50 mg sitagliptina dvakrat na dan (skupni dnevni odmerek 100 mg) in odmerek metformina, podoben že vzetem. Ko se zdravilo Janumet uporablja v kombinaciji z insulinom, bo morda potreben manjši odmerek insulina, da se zmanjša tveganje za hipoglikemijo (glejte poglavje 4.4).
Za različne odmerke metformina je Janumet na voljo v jakostih 50 mg sitagliptina in 850 mg metforminijevega klorida ali 1.000 mg metforminijevega klorida.
Vsi bolniki naj nadaljujejo s priporočeno prehrano z ustrezno porazdelitvijo vnosa ogljikovih hidratov čez dan.
Posebne populacije
Ledvična okvara
Pri bolnikih z blago okvaro ledvic (hitrost glomerularne filtracije [GFR] ≥ 60 ml / min) prilagoditev odmerka ni potrebna. GFR je treba oceniti pred začetkom zdravljenja z zdravili, ki vsebujejo metformin, in potem vsaj enkrat letno.Pri bolnikih s povečanim tveganjem za nadaljnje napredovanje okvare ledvic in pri starejših je treba ledvično funkcijo ocenjevati pogosteje, npr. Vsakih 3-6 mesecev .
Največji dnevni odmerek metformina je treba prednostno razdeliti na 2-3 dnevna odmerka. Dejavnike, ki lahko povečajo tveganje za laktacidozo (glejte poglavje 4.4), je treba pregledati, preden razmislimo o uvedbi zdravljenja z metforminom pri bolnikih s GFR
Če ustrezne jakosti zdravila Janumet ni na voljo, je treba namesto kombinacije s fiksnimi odmerki uporabiti posamezne monokomponente.
Okvara jeter
Zdravila Janumet se ne sme uporabljati pri bolnikih z okvaro jeter (glejte poglavje 5.2).
Upokojenci
Ker se metformin in sitagliptin izločata skozi ledvice, je treba zdravilo Janumet s starostjo uporabljati previdno. Spremljanje delovanja ledvic je potrebno za preprečevanje laktacidoze, povezane z uporabo metformina, zlasti pri starejših (glejte poglavji 4.3 in 4.4).
Pediatrična populacija
Varnost in učinkovitost zdravila Janumet pri otrocih in mladostnikih od rojstva a
Način dajanja
Janumet je treba jemati dvakrat na dan z obroki, da se zmanjšajo neželeni učinki na prebavila, povezani z uporabo metformina.
04.3 Kontraindikacije -
Janumet je kontraindiciran pri bolnikih z:
- preobčutljivost za učinkovine ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1 (glejte poglavji 4.4 in 4.8);
- vse vrste akutne presnovne acidoze (na primer laktacidoza, diabetična ketoacidoza);
- diabetični prekom;
- huda ledvična insuficienca (GFR)
- akutna stanja, ki lahko potencialno spremenijo delovanje ledvic, kot so:
- dehidracija,
- huda okužba,
- šok,
- intravaskularno dajanje jodiranih kontrastnih sredstev (glejte poglavje 4.4);
- akutna ali kronična bolezen, ki lahko povzroči tkivno hipoksijo, kot so:
- odpoved srca ali dihanja,
- nedavni miokardni infarkt,
- šok;
- okvara jeter;
- akutna zastrupitev z alkoholom, alkoholizem;
- čas hranjenja.
04.4 Posebna opozorila in ustrezni previdnostni ukrepi pri uporabi -
Splošnost
Zdravila Janumet se ne sme uporabljati pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 1 in ga ne smemo uporabljati za zdravljenje diabetične ketoacidoze.
Akutni pankreatitis
Uporaba zaviralcev DPP-4 je bila povezana s tveganjem za razvoj akutnega pankreatitisa. Bolnike je treba obvestiti o značilnih simptomih akutnega pankreatitisa: vztrajna, huda bolečina v trebuhu. Po prekinitvi zdravljenja s sitagliptinom so opazili odpravo pankreatitisa ( s podpornim zdravljenjem ali brez njega), vendar so poročali o zelo redkih primerih nekrotizirajočega ali hemoragičnega pankreatitisa in / ali smrti. Če obstaja sum na pankreatitis, je treba zdravljenje z zdravilom Janumet in drugimi potencialno sumljivimi zdravili prekiniti; če je diagnoza akutnega pankreatitisa potrjena, se zdravljenja z zdravilom Janumet ne sme ponovno začeti. Pri bolnikih s pankreatitisom v anamnezi je potrebna previdnost.
Laktacidoza
Laktacidoza, zelo redek, a resen presnovni zaplet, se pogosteje pojavi zaradi akutnega poslabšanja delovanja ledvic ali bolezni srca in ožilja ali sepse.Kopičenje metformina se pojavi z akutnim poslabšanjem delovanja ledvic in poveča tveganje za nastanek laktacidoze.
V primeru dehidracije (hudo bruhanje, driska, zvišana telesna temperatura ali zmanjšan vnos tekočine) je treba dajanje metformina začasno prekiniti in bolniku svetovati, naj se posvetuje z zdravstvenim delavcem.
Pri uvajanju zdravljenja z zdravili, ki lahko akutno poslabšajo delovanje ledvic (kot so antihipertenzivi, diuretiki in nesteroidna protivnetna zdravila) pri bolnikih, zdravljenih z metforminom, je potrebna previdnost. Drugi dejavniki tveganja za laktacidozo so prekomerno uživanje alkohola, okvara jeter, slabo nadzorovana sladkorna bolezen, ketoza , dolgotrajno tešče in vsa druga stanja, povezana s hipoksijo, pa tudi sočasno uporabo zdravil, ki lahko povzročijo laktacidozo (glejte poglavji 4.3 in 4.5).
Bolnike in / ali negovalce je treba obvestiti o nevarnosti laktacidoze. Za laktacidozo so značilne acidozna dispneja, bolečine v trebuhu, mišični krči, astenija in podhladitev, ki ji sledi koma. Če obstaja sum na simptome, mora bolnik prenehati jemati metformin in nemudoma poiskati zdravniško pomoč. Diagnostični laboratorijski izvidi so znižan pH krvi (plazemski laktat (> 5 mmol / L)) in povečana anionska vrzel ter razmerje laktat / piruvat.
Ledvična funkcija
GFR je treba oceniti pred začetkom zdravljenja in nato v rednih časovnih presledkih (glejte poglavje 4.2). Janumet je kontraindiciran pri bolnikih s GFR
Hipoglikemija
Pri bolnikih, ki se zdravijo z zdravilom Janumet v kombinaciji s sulfonilsečnino ali insulinom, obstaja tveganje za hipoglikemijo. Zato bo morda treba zmanjšati odmerek sulfonilsečnine ali insulina.
Preobčutljivostne reakcije
V obdobju trženja so pri bolnikih, zdravljenih s sitagliptinom, poročali o resnih preobčutljivostnih reakcijah. Te reakcije vključujejo anafilaksijo, angioedem, eksfoliativne kožne motnje, vključno s Stevens-Johnsonovim sindromom. Te reakcije se pojavijo v naslednjih 3 mesecih na začetku zdravljenja s sitagliptinom. , v nekaterih primerih se je to zgodilo po prvi uporabi. Če obstaja sum na preobčutljivostno reakcijo, je treba zdravljenje z zdravilom Janumet prekiniti, razmisliti je treba o drugih možnih vzrokih tega dogodka in uvesti alternativno zdravljenje sladkorne bolezni (glejte poglavje 4.8).
Kirurški posegi
Zdravilo Janumet je treba med operacijo pod splošno, spinalno ali epiduralno anestezijo prekiniti. Terapijo je mogoče nadaljevati najpozneje 48 ur po operaciji ali ponovnem začetku peroralne prehrane, pod pogojem, da je bilo delovanje ledvic ponovno ocenjeno in da je bilo stabilno.
Uporaba jodiranih kontrastnih sredstev
Intravaskularno dajanje jodiranih kontrastnih sredstev lahko vodi do kontrastne nefropatije. To povzroči kopičenje metformina in poveča tveganje za nastanek laktacidoze. Dajanje zdravila Janumet je treba prekiniti pred ali med slikovno preiskavo in ga ne smemo znova zagnati, dokler od pregleda ne preteče vsaj 48 ur. ponovno ovrednotili in ugotovili, da je stabilen (glejte poglavji 4.2 in 4.5).
Sprememba kliničnega stanja bolnikov s predhodno nadzorovano sladkorno boleznijo tipa 2
Bolnika s sladkorno boleznijo tipa 2, ki je bil predhodno nadzorovan z zdravilom Janumet, pri katerem se pojavijo laboratorijske nepravilnosti ali klinična bolezen (zlasti nejasna in slabo opredeljena bolezen), je treba takoj pregledati glede ketoacidoze ali laktacidoze. Oceniti je treba serumske elektrolite in ketone, glukozo v krvi in, če je indicirano, pH krvi, koncentracijo laktata, piruvata in metformina v krvi. Če pride do kakršne koli oblike acidoze, je treba zdravljenje takoj prekiniti in uvesti druge ustrezne korektivne ukrepe.
04.5 Interakcije z drugimi zdravili in druge oblike interakcij -
Pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2 sočasna uporaba večkratnih odmerkov sitagliptina (50 mg dvakrat na dan) in metformina (1.000 mg dvakrat na dan) ni pomembno spremenila farmakokinetike sitagliptina ali metformina.
Študije farmakokinetičnih interakcij z zdravilom Janumet niso bile izvedene; vendar so bile te študije izvedene s posameznimi učinkovinami, sitagliptinom in metforminom.
Sočasna uporaba ni priporočljiva
Alkohol
Akutna zastrupitev z alkoholom je povezana s povečanim tveganjem za laktacidozo, zlasti v primerih posta, podhranjenosti ali okvare jeter.
Jodirana kontrastna sredstva
Dajanje zdravila Janumet je treba prekiniti pred slikanjem ali v času slikanja in ga ne smemo nadaljevati, dokler ne preteče najmanj 48 ur od pregleda, pod pogojem, da je bila ledvična funkcija ponovno ovrednotena in ugotovljena kot stabilna (glejte poglavji 4.2 in 4.4) .
Združenja, ki zahtevajo previdnostne ukrepe pri uporabi
Nekatera zdravila lahko negativno vplivajo na delovanje ledvic in tako povečajo tveganje za laktacidozo, npr. NSAID, vključno s selektivnimi zaviralci ciklooksigenaze (COX) II, zaviralci ACE, antagonisti receptorjev angiotenzina II in diuretiki, zlasti diuretiki z zanko. Kadar se ta zdravila uporabljajo v kombinaciji z metforminom, je potrebno pozorno spremljanje delovanja ledvic.
Kationska zdravila, ki se izločajo z ledvično tubularno sekrecijo (npr. Cimetidin), lahko medsebojno delujejo z metforminom prek konkurenčnega mehanizma s skupnimi ledvičnimi tubularnimi transportnimi sistemi. Študija, opravljena pri sedmih zdravih prostovoljcih, je pokazala, da je cimetidin v odmerku 400 mg dvakrat na dan povečal sistemsko izpostavljenost metforminu (AUC) za 50% in Cmax v plazmi za 81%. Zato je treba pri sočasni uporabi kationskih zdravil, ki se izločajo z ledvično tubularno sekrecijo, razmisliti o natančnem spremljanju glikemičnega nadzora, prilagoditvi odmerka v okviru priporočenega odmerjanja in nekaterih spremembah pri zdravljenju sladkorne bolezni.
Glukokortikoidi (dani sistemsko ali lokalno), agonisti beta-2 in diuretiki imajo lastno hiperglikemično aktivnost. Bolnika je treba obvestiti in pogosteje spremljati glukozo v krvi, zlasti na začetku zdravljenja s temi zdravili.
Zaviralci ACE lahko znižajo raven glukoze v krvi. Po potrebi je treba odmerek antihiperglikemičnih zdravil prilagoditi med zdravljenjem z drugim zdravilom in po njegovi prekinitvi.
Učinki drugih zdravil na sitagliptin
Podatki in vitro in spodaj opisani zdravniki kažejo, da je tveganje za klinično pomembne interakcije z drugimi sočasnimi zdravili majhno.
Izobraževanje in vitro pokazalo, da je primarni encim, odgovoren za omejeno presnovo sitagliptina, CYP3A4 s prispevkom CYP2C8. Pri bolnikih z normalnim delovanjem ledvic ima presnova, vključno s presnovo s CYP3A4, omejeno vlogo pri očistku sitagliptina. izločanje sitagliptina v kontekstu hude okvare ledvic ali končne ledvične bolezni (ESRD). Zaradi tega je možno, da močni zaviralci CYP3A4 (npr. Ketokonazol, itrakonazol, ritonavir, klaritromicin) lahko spremenijo farmakokinetiko sitagliptina pri bolnikih s hudo okvaro ledvic ali ESRD. Učinki močnih zaviralcev CYP3A4 pri ledvični okvari niso bili ugotovljeni v nobeni klinični študiji.
Študije o prometu in vitro je pokazal, da je sitagliptin substrat za p-glikoprotein in transporter organskih anionov 3 (OAT3). Prenos sitagliptina, ki ga posreduje OAT3, je bil zaviran in vitro probenecid, čeprav je tveganje za klinično pomembne interakcije omejeno. Sočasna uporaba zaviralcev OAT3 ni bila ocenjena in vivo.
Ciklosporin: Izvedena je bila študija za oceno učinka ciklosporina, močnega zaviralca p-glikoproteina, na farmakokinetiko sitagliptina. Sočasna uporaba enkratnega peroralnega odmerka 100 mg sitagliptina in enkratnega peroralnega odmerka 600 mg ciklosporina je povečala AUC in Cmax sitagliptina približno 29% oziroma 68%. Te spremembe v farmakokinetiki sitagliptina niso bile klinično pomembne. Ledvični očistek sitagliptina se ni bistveno spremenil, zato ne pričakujemo pomembnih interakcij z drugimi zaviralci p-glikoproteina.
Učinki sitagliptina na druga zdravila
Digoksin: Sitagliptin je imel omejen učinek na plazemske koncentracije digoksina. Po dajanju 0,25 mg digoksina sočasno s 100 mg dnevnega sitagliptina 10 dni se je AUC digoksina v plazmi v povprečju povečala za 11%, Cmax v plazmi pa v povprečju za 18%. Prilagoditev odmerka digoksina ni priporočljiva. Pri sočasni uporabi sitagliptina in digoksina pa je treba pri bolnikih, pri katerih obstaja tveganje za toksičnost digoksina, spremljati toksičnost digoksina.
Podatki in vitro kažejo, da sitagliptin ne zavira ali inducira izoencimov CYP450. V kliničnih preskušanjih sitagliptin ni bistveno spremenil farmakokinetike metformina, gliburida, simvastatina, rosiglitazona, varfarina ali peroralnih kontraceptivov, kar dokazuje in vivo nizka nagnjenost k interakcijam s substrati CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9 in s transporterjem organskih kationov (OCT). Sitagliptin je lahko šibek zaviralec p-glikoproteina in vivo.
04.6 Nosečnost in dojenje -
Nosečnost
Ni ustreznih podatkov o uporabi sitagliptina pri nosečnicah.Študije na živalih so pokazale reproduktivno toksičnost pri velikih odmerkih sitagliptina (glejte poglavje 5.3).
Omejeni razpoložljivi podatki kažejo, da uporaba metformina pri nosečnicah ni povezana s povečanim tveganjem za prirojene malformacije.Študije na živalih z metforminom ne kažejo škodljivih učinkov na nosečnost, razvoj zarodka ali ploda, natalni ali postnatalni razvoj (glejte tudi poglavje 5.3).
Zdravila Janumet se med nosečnostjo ne sme uporabljati. Če želi bolnica zanositi ali če zanosi, je treba zdravljenje prekiniti in čim prej preiti na zdravljenje z insulinom.
Čas hranjenja
Študije pri doječih živalih s povezanimi učinkovinami tega zdravila niso bile izvedene. Študije, opravljene s posameznimi učinkovinami, so pokazale izločanje sitagliptina in metformina v mleko doječih podgan. Metformin se v majhnih količinah izloča v materino mleko. Ni znano, ali se sitagliptin izloča v materino mleko. Zato se zdravila Janumet ne sme izločati. v materinem mleku, ki se uporablja med dojenjem (glejte poglavje 4.3).
Plodnost
Podatki na živalih ne kažejo na učinek zdravljenja sitagliptinom na plodnost samcev ali samic. Manjka človeških podatkov.
04.7 Vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji -
Janumet nima vpliva ali ima zanemarljiv vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji. Pri vožnji ali upravljanju strojev pa je treba upoštevati, da so pri sitagliptinu poročali o omotici in zaspanosti.
Poleg tega je treba pri uporabi zdravila Janumet v kombinaciji s sulfonilsečnino ali z insulinom zavedati tveganja za hipoglikemijo.
04.8 Neželeni učinki -
Povzetek varnostnega profila
S tabletami Janumet niso bile izvedene nobene terapevtske klinične študije, čeprav je bila dokazana bioekvivalentnost zdravila Janumet pri sočasni uporabi sitagliptina in metformina (glejte poglavje 5.2). Poročali so o resnih neželenih učinkih, vključno s pankreatitisom in preobčutljivostnimi reakcijami. & EGRAVE; Poročali so o hipoglikemiji v povezavi s sulfonilsečnino (13,8%) in insulinom (10,9%).
Sitagliptin in metformin
Tabela neželenih učinkov
Neželeni učinki so navedeni spodaj z uporabo organskega sistema MeDRA in absolutne pogostnosti (tabela 1). Pogostnosti so opredeljene kot: zelo pogoste (≥ 1/10); pogosti (≥ 1/100,
Preglednica 1: Pogostnost neželenih učinkov, ugotovljenih v s placebom kontroliranih kliničnih preskušanjih samo sitagliptina in metformina ter v obdobju trženja
* Neželeni učinki, ki so bili ugotovljeni v obdobju trženja zdravila.
† Glejte poglavje 4.4.
‡ Glej spodaj Študija varnosti srca in ožilja TECOS.
Opis izbranih neželenih učinkov
Nekatere neželene učinke so v študijah kombinirane uporabe sitagliptina in metformina z drugimi zdravili proti diabetiku opazili pogosteje kot v študijah samo sitagliptina in metformina. Ti vključujejo hipoglikemijo (pogostnost zelo pogosta pri sulfonilsečnini ali insulinu), zaprtje ( pogosti pri sulfonilsečnini), periferni edem (pogost pri pioglitazonu) in glavobol ter suha usta (občasni pri insulinu).
Sitagliptin
V študijah monoterapije s samo 100 mg sitagliptina enkrat na dan v primerjavi s placebom so poročali o neželenih učinkih: glavobol, hipoglikemija, zaprtje in omotica.
Med temi bolniki so poročali o neželenih dogodkih, ne glede na vzročno zvezo z zdravilom, ki so se pojavili v vsaj 5% primerov, vključno z okužbo zgornjih dihal in nazofaringitisom. Poleg tega so občasno poročali o osteoartritisu in bolečinah v okončinah (> 0,5% več pri tistih, ki so uporabljali sitagliptin kot v kontrolni skupini).
Metformin
V kliničnih preskušanjih in postmarketinški uporabi metformina so zelo pogosto poročali o simptomih prebavil. Neželeni učinki, povezani z metforminom, vključujejo kovinski okus (pogosto); laktacidozo, motnje delovanja jeter, hepatitis, urtikarijo, eritem in pruritus (zelo redki). Dolgotrajno zdravljenje z metforminom je bilo povezano z zmanjšanjem absorpcije vitamina B12, kar je zelo redko lahko povzroči klinično pomembno pomanjkanje vitamina B12 (npr. megaloblastno anemijo). Kategorije pogostnosti temeljijo na podatkih v Povzetku glavnih značilnosti zdravila za metformin, ki je na voljo v Evropski uniji.
Študija varnosti srca in ožilja TECOS
Preskusno vrednotenje srčno -žilnih izidov s študijo sitagliptina (TECOS) je vključevalo 7.332 bolnikov, zdravljenih s sitagliptinom, 100 mg na dan (ali 50 mg na dan, če je bil izhodiščni eGFR ≥ 30 in HbA1c ter dejavnike tveganja za CV. L "Skupna incidenca resnih neželenih učinkov pri bolnikih, zdravljenih s sitagliptinom, je bil podoben kot pri bolnikih, ki so prejemali placebo.
V populaciji, ki je nameravala zdraviti, je bila pri bolnikih, ki so na začetku uporabljali insulin in / ali sulfonilsečnino, incidenca hude hipoglikemije 2,7% pri bolnikih, zdravljenih s sitagliptinom, in 2,5% pri bolnikih, ki so prejemali placebo; med bolniki, ki niso pri uporabi insulina in / ali sulfonilsečnine je bila incidenca hude hipoglikemije 1,0% pri bolnikih, zdravljenih s sitagliptinom, in 0,7% pri bolnikih, zdravljenih s placebom. Incidenca potrjenih diagnoz dogodkov pankreatitisa je bila 0,3% pri bolnikih, zdravljenih s sitagliptinom, in 0,2% pri bolnikih, zdravljenih s placebom.
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih, ki se pojavijo po pridobitvi dovoljenja za promet z zdravilom, je pomembno, saj omogoča stalno spremljanje razmerja med koristjo in tveganjem zdravila. , spletna stran: www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.
04.9 Preveliko odmerjanje -
Med kontroliranimi kliničnimi preskušanji pri zdravih osebah so dajali enkratne odmerke sitagliptina do 800 mg. V eni študiji so pri odmerku 800 mg sitagliptina opazili minimalno zvišanje QTc, ki ni klinično pomembno. V kliničnih študijah ni izkušenj z odmerki nad 800 mg. V študijah prve stopnje I ni bilo nobenih neželenih kliničnih učinkov, ki bi bili povezani z odmerki sitagliptina do 600 mg na dan v obdobjih do 10 dni in 400 mg na dan v obdobjih do 28 dni.
Velik prevelik odmerek metformina (ali sočasnih dejavnikov tveganja za laktacidozo) lahko povzroči laktacidozo, ki je nujna medicinska pomoč in jo je treba zdraviti v bolnišnici. Hemodializa je najučinkovitejša metoda odstranjevanja laktata in metformina.
V kliničnih študijah je bilo v 3-4 urah na hemodializi odstranjenih približno 13,5% odmerka. Če je klinično primerno, se lahko razmisli o podaljšani hemodializi. Dializa sitagliptina s peritonealno dializo ni znana.
V primeru prevelikega odmerjanja je smiselno uporabiti skupne podporne ukrepe, na primer odstranitev ne absorbiranega materiala iz prebavil, uporabo kliničnega spremljanja (vključno z elektrokardiografijo) in po potrebi uvedbo podporne oskrbe.
05.0 FARMAKOLOŠKE LASTNOSTI -
05.1 "Farmakodinamične lastnosti -
Farmakoterapevtska skupina: zdravila za sladkorno bolezen, kombinacije peroralnih hipoglikemičnih zdravil.
Oznaka ATC: A10BD07.
Janumet je "kombinacija dveh antihiperglikemičnih zdravil s komplementarnim mehanizmom delovanja" za izboljšanje glikemičnega nadzora pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2: sitagliptin fosfat, zaviralec dipeptidil peptidaze 4 (DPP-4) in metformin hidroklorid, ki spada v razred bigvanidov .
Sitagliptin
Mehanizem delovanja
Sitagliptin fosfat je peroralno aktiven, močan in zelo selektiven zaviralec encima dipeptidil peptidaze 4 (DPP-4) za zdravljenje sladkorne bolezni tipa 2. Zaviralci DPP-4 so skupina zdravil, ki delujejo z zvišanjem ravni inkretina: zavira encim DPP-4, sitagliptin poveča ravni dveh znanih aktivnih hormonov skupine inkretinov, glukagonu podobnega peptida-1 (GLP-1) in od glukoze odvisnega insulinotropnega polipeptida (GIP). Inkretini so del endogenega sistema, ki sodeluje pri fiziološki uravnavanju homeostaze glukoze. Ko je glukoza v krvi normalna ali povišana, GLP-1 in GIP povečata sintezo in sproščanje insulina v beta celicah trebušne slinavke. GLP-1 pa se zmanjša, poleg tega pa glukagon izločanje v celicah alfa trebušne slinavke z zmanjšano proizvodnjo glukoze v jetrih. Ko je glukoza v krvi nizka, se sproščanje insulina ne poveča in izločanje glukagona ni zatirano. Sitagliptin je močan in zelo selektiven zaviralec encima DPP-4 in ne zavira aktivnosti tesno povezanih encimov DPP-8 ali DPP-9 v terapevtskih koncentracijah. Sitagliptin se po kemijski zgradbi in farmakološkem delovanju razlikuje od analogov GLP-1, insulina, sulfonilsečnin ali meglitinidov, bigvanidov, agonistov gama receptorjev, ki jih aktivira proliferator peroksisoma (PPARγ), alfa zaviralci glukozidaze in analogi amilina.
V 2-dnevni študiji pri zdravih osebah je samo sitagliptin povečal koncentracijo aktivnega GLP-1, medtem ko je sam metformin podobno povečal aktivne in skupne koncentracije GLP-1. Sočasna uporaba sitagliptina in metformina je imela dodaten učinek na koncentracije aktivnega GLP-1. Sitagliptin, vendar ne metformin, je povečal koncentracijo aktivnih GIP.
Klinična učinkovitost in varnost
Na splošno je sitagliptin izboljšal glikemični nadzor, če se uporablja sam ali v kombinirani terapiji.
V kliničnih študijah je samo sitagliptin izboljšal glikemični nadzor z znatnim zmanjšanjem hemoglobina A1c (HbA1c) ter glukozo v plazmi na tešče in po obroku.
Zmanjšanje glukoze v plazmi na tešče (FPG) so opazili po 3 tednih, ko so opravili prvo meritev FPG. Incidenca hipoglikemije pri bolnikih, zdravljenih s sitagliptinom, je bila podobna kot pri placebu.
Izboljšave so opazili pri nadomestnih označevalcih delovanja beta celic, vključno s HOMA-β (ocena modela homeostaze-β), razmerju proinsulina / insulina in meritvah odziva beta celic na testiranje tolerance na obrok s pogostim vzorčenjem.
Študije s sitagliptinom v kombinaciji z metforminom
V 24-tedenski s placebom kontrolirani študiji, ki je ocenjevala učinkovitost in varnost dodajanja 100 mg sitagliptina enkrat na dan tekočemu zdravljenju z metforminom, je sitagliptin v primerjavi s placebom znatno izboljšal parametre glikemije. Pri bolnikih, zdravljenih s sitagliptinom, je bila sprememba telesne mase glede na izhodiščno podobna kot pri bolnikih, ki so prejemali placebo. V tej študiji je bila podobna incidenca hipoglikemije pri bolnikih, zdravljenih s sitagliptinom ali placebom.
V 24-tedenski s placebom nadzorovani faktorski študiji začetnega zdravljenja je sitagliptin 50 mg dvakrat na dan v kombinaciji z metforminom (500 mg ali 1.000 mg dvakrat na dan) znatno izboljšal glikemične parametre v primerjavi z obema monoterapijama. Zmanjšanje telesne mase pri sočasni terapiji sitagliptinom in metforminom je bilo podobno kot pri metforminu samem ali s placebom; Pri bolnikih, ki so jemali samo sitagliptin, ni bilo sprememb glede na izhodiščno vrednost. Incidenca hipoglikemije je bila med skupinami zdravljenja podobna.
Študija s sitagliptinom v kombinaciji z metforminom in sulfonilsečnino
24-tedenska s placebom kontrolirana študija je bila zasnovana za oceno učinkovitosti in varnosti sitagliptina (100 mg enkrat na dan), dodanega glimepiridu (samostojno ali v kombinaciji z metforminom). . Bolniki, zdravljeni s sitagliptinom, so imeli skromno povečanje telesne mase (+1,1 kg) v primerjavi z bolniki, zdravljenimi s placebom.
Študija s sitagliptinom v kombinaciji z metforminom in agonistom PPARγ
26-tedenska s placebom kontrolirana študija je bila zasnovana za oceno učinkovitosti in varnosti sitagliptina (100 mg enkrat na dan), dodanega kombinaciji pioglitazona in metformina. Dodatek sitagliptina v pioglitazon in metformin je povzročil znatno izboljšanje parametrov glikemije. Sprememba telesne mase glede na izhodiščno vrednost je bila podobna pri bolnikih, zdravljenih s sitagliptinom in pri tistih, ki so prejemali placebo. Incidenca hipoglikemije je bila podobna tudi pri bolnikih, zdravljenih s placebom bolniki, zdravljeni s sitagliptinom ali placebom.
Študija s sitagliptinom v kombinaciji z metforminom in insulinom
24-tedenska s placebom kontrolirana študija je bila zasnovana za oceno učinkovitosti in varnosti sitagliptina (100 mg enkrat na dan), dodanega insulinu (v stabilnem odmerku vsaj 10 tednov) z metforminom ali brez njega (najmanj 1500 mg.). Pri bolnikih, ki so jemali predhodno mešani insulin, je bil povprečni dnevni odmerek 70,9 U / dan, pri bolnikih, ki so jemali nepredmešan (z vmesnim ali dolgotrajnim delovanjem) insulin, pa je bil povprečni dnevni odmerek 44,3 U / dan. Tabela 2 prikazuje podatke za 73% bolnikov, ki so jemali metformin. Dodatek sitagliptina insulinu je povzročil znatno izboljšanje glikemičnih parametrov. V obeh skupinah ni bilo bistvene spremembe telesne mase glede na izhodiščno vrednost.
Preglednica 2: Rezultati za HbA1c v študijah kombinirane terapije sitagliptina e
s placebom kontroliran metformin *
* Vsi zdravljeni bolniki (analiza namena zdravljenja).
† Najmanjši kvadrat pomeni sredstva, prilagojena prejšnjemu statusu antihiperglikemične terapije in izhodiščni vrednosti.
‡ str
|| HbA1c (%) pri 24 tednih.
¶ HbA1c (%) pri 26 tednih.
§ Najmanjši kvadrati pomenijo prilagoditev za uporabo insulina pri obisku 1 [predhodno mešano v primerjavi z nepredmešanim (vmesno ali dolgotrajno)] in izhodišče.
V 52-tedenski študiji, v kateri so primerjali učinkovitost in varnost dodajanja 100 mg sitagliptina enkrat na dan ali glipizida (sulfonilsečnine) pri bolnikih z neustreznim glikemičnim nadzorom pri monoterapiji z metforminom, je bil sitagliptin podoben glipizidu pri zmanjševanju HbA1c. (-0,7% povprečna sprememba od od izhodišča do 52. tedna, pri čemer je bil izhodiščni HbA1c približno 7,5% v obeh skupinah.) Povprečni odmerek glipizida, uporabljenega v primerjalni skupini, je bil 10 mg / dan, pri čemer je približno 40% bolnikov v celotni študiji potrebovalo odmerek glipizida ≤ 5 mg / dan Bolniki v skupini, ki je prejemala sitagliptin, so zaradi pomanjkanja učinkovitosti imeli več prekinitev kot pri skupini z glipizidom. +1,1 kg). Študija je pokazala, da se je razmerje proinzulin / insulin, označevalec sinteze in učinkovitosti sproščanja insulina, izboljšalo s sitagliptinom in poslabšalo pri zdravljenju z glipizidom. Incidenca hipoglikemije v skupini sitagliptinom (4,9%) je bila bistveno nižja kot v skupini z glipizidom (32,0%).
24-tedenska s placebom kontrolirana študija, v katero je bilo vključenih 660 bolnikov, je bila zasnovana za oceno učinkovitosti in varnosti inzulina varčevanja sitagliptina (100 mg enkrat na dan), dodanega insulinu glargin z ali brez metformina (najmanj 1500 mg) med intenziviranjem zdravljenja z insulinom. Med bolniki, ki so jemali metformin, je bil izhodiščni HbA1c 8,70%, izhodiščni odmerek insulina pa 37 ie / dan. Bolnikom je bilo naročeno, naj titrirajo odmerek insulina glargin glede na vrednosti glukoze na tešče, izmerjene s prstom. Med bolniki, ki so jemali metformin, je bil pri 24. tednu zvišanje dnevnega odmerka insulina pri bolnikih, zdravljenih s sitagliptinom, 19 ie / dan in pri bolnikih, ki so prejemali placebo, 24 ie / dan. Znižanje HbA1c pri bolnikih, zdravljenih s sitagliptinom, metforminom in insulinom je bilo -1,35% v primerjavi z -0,90% pri bolnikih, zdravljenih s placebom, metforminom in insulinom, razlika -0,45% [95% IZ: -0,62, -0,29]. Incidenca hipoglikemije je bila 24,9% pri bolnikih, zdravljenih s sitagliptinom, metforminom in inzulina in 37,8% pri bolnikih, zdravljenih s placebom, metforminom in insulinom. Razlika je bila predvsem posledica večjega odstotka bolnikov v skupini s placebom, ki so doživeli 3 ali več epizod hipoglikemije (9,1 proti 19,8%). V incidenci hude hipoglikemije ni bilo razlik.
Metformin
Mehanizem delovanja
Metformin je bigvanid z antihiperglikemičnimi učinki, ki znižuje tako bazalno kot postprandialno raven glukoze v plazmi. Ne spodbuja izločanja insulina in zato ne povzroča hipoglikemije.
Metformin lahko deluje na tri načine:
- zmanjšanje proizvodnje glukoze v jetrih z zaviranjem glukoneogeneze in glikogenolize
- v mišicah z rahlim povečanjem občutljivosti na insulin, izboljšanjem perifernega privzema glukoze in njene uporabe
- upočasnitev črevesne absorpcije glukoze.
Metformin spodbuja znotrajcelično sintezo glikogena z delovanjem na glikogen sintazo. Metformin poveča transportno zmogljivost posebnih vrst membranskih transporterjev glukoze (GLUT-1 in GLUT-4).
Klinična učinkovitost in varnost
Pri ljudeh ima metformin, ne glede na učinek na glukozo v krvi, ugoden učinek na presnovo lipidov. Ta učinek je bil dokazan pri terapevtskih odmerkih v srednje in dolgoročno nadzorovanih kliničnih preskušanjih: metformin znižuje ravni skupnega holesterola, holesterola LDL in trigliceridov. .
Prospektivno randomizirano preskušanje UKPDS je pokazalo dolgoročno korist intenzivnega nadzora glikemije pri sladkorni bolezni tipa 2. Analiza rezultatov pri bolnikih s prekomerno telesno težo, zdravljenih z metforminom samo po odpovedi prehrane, je pokazala:
-znatno zmanjšanje absolutnega tveganja za kakršne koli zaplete, povezane s sladkorno boleznijo, v skupini, ki je prejemala metformin (29,8 dogodkov / 1000 bolnikov-let) proti samo prehrana (43,3 dogodka / 1.000 bolnikov-let), p = 0,0023, npr proti kombinirane skupine za zdravljenje monoterapije s sulfonilsečnino in insulinom (40,1 dogodka / 1000 bolnikov-let), p = 0,0034-znatno zmanjšanje absolutnega tveganja za katero koli vrsto smrti zaradi sladkorne bolezni: metformin 7,5 dogodkov / 1000 bolnikov-let, samo prehrana 12,7 dogodkov / 1.000 bolnikovih let, p = 0,017
- znatno zmanjšanje absolutnega tveganja za skupno smrtnost: 13,5 dogodkov metformina / 1000 bolnikov-let proti samo prehrana 20,6 dogodkov / 1000 bolnikov-let (p = 0,011) in v primerjavi s skupino skupin, ki se zdravijo s monoterapijo s sulfonilsečnino in insulinom 18,9 dogodkov / 1000 bolnikov-let (p = 0,021)
-znatno zmanjšanje absolutnega tveganja za miokardni infarkt: metformin 11 dogodkov / 1000 bolnikov-let, samo prehrana 18 dogodkov / 1000 bolnikov-let (p = 0,01).
TECOS je bila randomizirana študija pri 14.671 bolnikih v populaciji, ki je nameravala zdraviti, z vrednostmi HbA1c od ≥ 6,5 do 8,0% in z ugotovljeno boleznijo srca, zdravljenih s sitagliptinom (7.332) 100 mg na dan (ali 50 mg na dan, če je bilo izhodišče) eGFR je bil ≥ 30 e
Med študijo je bila celotna ocenjena povprečna (SD) razlika v HbA1c med skupinami sitagliptina in placebom 0,29%, 95% IZ (-0,32, -0,27); str
Primarni kardiovaskularni cilj je bil sestavljen iz zgodnjega začetka srčno-žilne smrti, miokardnega infarkta brez smrtnega izida, možganske kapi brez smrtnega izida ali hospitalizacije zaradi nestabilne angine. smrtna kap; začetek posameznih komponent sestavljene primarne končne točke; smrt iz kakršnega koli vzroka; in sprejem v bolnišnico zaradi kongestivnega srčnega popuščanja.
Po treh letih povprečnega spremljanja sitagliptin, če je bil dodan običajno uporabljeni terapiji, ni povečal tveganja večjih neželenih srčno-žilnih dogodkov ali tveganja hospitalizacije zaradi srčnega popuščanja v primerjavi s terapijo, ki se običajno uporablja brez sitagliptina pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa. 2 (tabela 3).
Tabela 3: Stopnje sestavljenih kardiovaskularnih izidov in glavnih sekundarnih izidov
* Stopnja incidence na 100 bolniških let je izračunana kot 100 × (skupno število bolnikov z ≥ 1 dogodkom v primernem obdobju izpostavljenosti za skupno število bolnikov-let spremljanja).
† Temelji na regionalno stratificiranem Coxovem modelu. Za sestavljene končne točke vrednost p ustreza preskusu manjvrednosti, ki dokazuje, da je razmerje nevarnosti manjše od 1,3. Za vse druge končne točke vrednost p ustreza preskusu razlik v razmerjih tveganja.
‡ Analiza hospitalizacije zaradi srčnega popuščanja je bila prilagojena anamnestični anamnezi srčnega popuščanja na začetku.
Pediatrična populacija
Evropska agencija za zdravila se je odpovedala obveznosti predložitve rezultatov študij z zdravilom Janumet za vse podskupine pediatrične populacije pri sladkorni bolezni tipa 2 (za informacije o uporabi pri otrocih glejte poglavje 4.2).
05.2 "Farmakokinetične lastnosti -
Janumet
Študija biološke enakovrednosti, opravljena pri zdravih ljudeh, je pokazala, da so kombinacije tablet Janumet (sitagliptin / metforminijev klorid) bioekvivalentne sočasni uporabi posameznih tablet sitagliptin fosfata in metformina hidroklorida.
Farmakokinetične lastnosti posameznih učinkovin zdravila Janumet so predstavljene spodaj.
Sitagliptin
Absorpcija
Po peroralnem dajanju 100 mg odmerka pri zdravih osebah se je sitagliptin hitro absorbiral z najvišjo plazemsko koncentracijo (mediana Tmax) 1 do 4 ure po odmerku, povprečna plazemska AUC sitagliptina je bila 8,52 mcM • zdaj je bila Cmax 950 nM. Absolutna biološka uporabnost sitagliptina je približno 87%. Ker sočasna uporaba obroka z visoko vsebnostjo maščob in sitagliptina ni vplivala na farmakokinetiko, se lahko sitagliptin jemlje s hrano ali brez nje.
AUC sitagliptina v plazmi se je povečeval sorazmerno z odmerkom. Sorazmernost odmerka ni bila ugotovljena za Cmax in C24h (Cmax se je povečal bolj kot sorazmernost odmerka in C24h se je povečal v manjši meri glede na sorazmernost odmerka).
Distribucija
Povprečni volumen porazdelitve v stanju dinamičnega ravnovesja po enkratnem 100 mg intravenskem odmerku sitagliptina pri zdravih osebah je približno 198 litrov. Delež sitagliptina, ki je reverzibilno vezan na beljakovine v plazmi, je nizek (38%).
Biotransformacija
Sitagliptin se nespremenjen izloča predvsem z urinom, presnova pa je manjša presnovna pot. Približno 79% sitagliptina se izloči nespremenjenega z urinom.
Po peroralnem odmerku [14C] sitagliptina se je približno 16% radioaktivnosti izločilo v obliki presnovkov sitagliptina. Ugotovljene so bile sledi 6 presnovkov sitagliptina, za katere se ne pričakuje, da bodo prispevali k zaviralni aktivnosti sitagliptina v plazmi. in vitro pokazalo, da je encim, odgovoren predvsem za omejeno presnovo sitagliptina, CYP3A4, s prispevkom CYP2C8.
Podatki in vitro je pokazal, da sitagliptin ni zaviralec izoencimov CYP: CYP3A4, 2C8, 2C9, 2D6, 1A2, 2C19 ali 2B6 in ni induktor CYP3A4 in CYP1A2.
Odprava
Po dajanju enega odmerka [14C] sitagliptina per ospri zdravih osebah se je približno 100%dane radioaktivnosti izločilo z blatom (13%) ali urinom (87%) v enem tednu po dajanju. Navidezni končni t1 / 2 po 100 mg odmerku sitagliptina per os bilo je približno 12,4 ure. Sitagliptin se pri večkratnih odmerkih kopiči le minimalno. Ledvični očistek je bil približno 350 ml / min.
Izločanje sitagliptina poteka predvsem preko ledvične izločanja in vključuje aktivno tubularno sekrecijo.Sitagliptin je substrat za človeški transporter organskih anionov 3 (hOAT-3), ki je lahko vključen v ledvično izločanje sitagliptina. Klinični pomen hOAT-3 pri transportu sitagliptina ni bil ugotovljen. Sitagliptin je tudi substrat za p-glikoprotein, ki lahko sodeluje tudi pri pospeševanju ledvične izločanja sitagliptina, vendar ciklosporin, zaviralec p-glikoproteina, ni zmanjšal ledvičnega očistka sitagliptina. Sitagliptin ni substrat za sitagliptin. Transporterji OCT2 ali OAT1 ali PEPT1 / 2. In vitro, sitagliptin ni zaviral transporta, posredovanega z OAT3 (IC50 = 160 mcM) ali p-glikoproteinom (do 250 mcM), pri terapevtsko pomembnih plazemskih koncentracijah. V klinični študiji je imel sitagliptin omejen učinek na plazemske koncentracije digoksina, kar kaže, da je sitagliptin šibek zaviralec p-glikoproteina.
Značilnosti bolnikov
Farmakokinetika sitagliptina je bila na splošno podobna pri zdravih osebah in pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2.
Ledvična okvara
Za oceno farmakokinetike zmanjšanega odmerka sitagliptina (50 mg) pri bolnikih z različno stopnjo kronične okvare ledvic v primerjavi z zdravimi kontrolnimi osebami je bila izvedena odprta študija z enim odmerkom. Študija je vključevala bolnike z okvaro ledvic, ki so po očistku kreatinina razvrščeni kot blagi (od 50 do
Bolniki z blago ledvično okvaro niso imeli klinično pomembnega povečanja plazemske koncentracije sitagliptina v primerjavi z zdravimi kontrolami. Pri bolnikih z zmerno okvaro ledvic so opazili približno 2-kratno povečanje AUC sitagliptina v plazmi, pri bolnikih s hudo ledvično okvaro in ESRD na hemodializi pa pri zdravih kontrolnih osebah približno 4-kratno povečanje AUC sitagliptina. Sitagliptin smo v omejenem obsegu odstranili s hemodializo (13,5% v 3 do 4 urni hemodializi, ki se je začela 4 ure po odmerku).
Okvara jeter
Pri bolnikih z blago ali zmerno okvaro jeter prilagajanje odmerka sitagliptina (ocena Child-Pugh ≤ 9) ni potrebno. Kliničnih izkušenj pri bolnikih s hudo okvaro jeter (ocena Child-Pugh> 9) ni, vendar ker se sitagliptin izloča predvsem skozi ledvice, ni pričakovati, da bi huda okvara jeter vplivala na farmakokinetiko sitagliptina.
Upokojenci
Prilagoditev odmerka glede na starost ni potrebna. Starost ni imela klinično pomembnega vpliva na farmakokinetiko sitagliptina na podlagi podatkov populacijske farmakokinetične analize prve in druge faze. Pri starejših (od 65 do 80 let) so bile koncentracije v plazmi približno 19% višje. Sitagliptina so opazili kot pri mladih.
Pediatrična populacija
Študije s sitagliptinom pri pediatričnih bolnikih niso bile izvedene.
Druge značilnosti bolnikov
Prilagoditev odmerka glede na spol, narodnost ali indeks telesne mase (ITM) ni potrebna. Te lastnosti niso imele klinično pomembnega učinka na farmakokinetiko sitagliptina na podlagi podatkov sestavljene farmakokinetične analize prve faze in podatkov populacijske farmakokinetične analize prve in druge faze.
Metformin
Absorpcija
Po peroralnem odmerku metformina je T dosežen v 2,5 urah. Pri zdravih osebah je absolutna biološka uporabnost 500 mg tablet metformina približno 50-60%. Po peroralnem odmerku je bila neabsorbirana frakcija v blatu 20-30%.
Po peroralni uporabi je absorpcija metformina nasičena in nepopolna.Farmakokinetika absorpcije metformina naj bi bila nelinearna. Plazemske koncentracije v stanju dinamičnega ravnovesja so dosežene v 24-48 urah in so običajno manjše od 1 mcg / ml pri običajnih odmerkih in shemah odmerjanja metformina. V kontroliranih kliničnih preskušanjih najvišje plazemske koncentracije metformina (Cmax) tudi pri največjih odmerkih niso presegle 5 mcg / ml.
Hrana zmanjša obseg absorpcije metformina in ga nekoliko upočasni. Po dajanju 850 mg odmerka je prišlo do 40% zmanjšanja najvišjih plazemskih koncentracij, 25% zmanjšanja AUC in 35 minutnega podaljšanja časa do najvišje plazemske koncentracije. Klinični pomen tega zmanjšanja ni znan.
Distribucija
Vezava na beljakovine je zanemarljiva. Metformin se razgradi v rdečih krvnih celicah. Krvni vrh je nižji od plazemskega vrha in je dosežen približno ob istem času. Rdeče krvne celice najverjetneje predstavljajo sekundarni razdelilni razdelek. Povprečni volumen porazdelitve se je gibal med 63 - 276 L.
Biotransformacija
Metformin se izloči nespremenjen z urinom. Pri ljudeh niso ugotovili presnovkov.
Odprava
Ledvični očistek metformina je> 400 ml / min, kar kaže, da se metformin izloča z glomerulno filtracijo in tubularno sekrecijo. Po peroralnem odmerku je navidezni končni razpolovni čas izločanja približno 6,5 ur.Če pride do okvare ledvic, se ledvični očistek zmanjša sorazmerno s kreatininom, zato se podaljša "razpolovni čas, kar ima za posledico povečano koncentracijo v plazmi" metformina.
05.3 Predklinični podatki o varnosti -
Študije na živalih z zdravilom Janumet niso bile izvedene.
V 16-tedenskih študijah, v katerih so pse zdravili samo z metforminom ali s kombinacijo metformina in sitagliptina, pri kombinirani terapiji niso opazili dodatne toksičnosti. Raven opaženih učinkov (NOEL) v teh študijah niso opazili pri izpostavljenosti sitagliptinu približno 6 -krat večji od izpostavljenosti ljudi in izpostavljenosti metforminu približno 2,5 -kratni izpostavljenosti pri ljudeh.
Naslednji podatki izhajajo iz študij, izvedenih ločeno s sitagliptinom ali metforminom.
Sitagliptin
Toksičnost za ledvice in jetra so pri glodalcih opazili pri vrednostih sistemske izpostavljenosti, ki je 58 -krat večja od izpostavljenosti ljudi, medtem ko je bilo ugotovljeno, da stopnja učinka ni večja od izpostavljenosti ljudi 19 -krat. Pri podganah so opazili nepravilnosti sekalcev pri izpostavljenosti, ki je bila 67 -kratna klinična izpostavljenost pri ljudeh; na podlagi 14-tedenske študije na podganah je bila stopnja brez učinka za ta dogodek 58-krat. Pomembnost teh podatkov za ljudi ni znana. Pri psih so opazili prehodne telesne znake, povezane z zdravljenjem, pri stopnjah izpostavljenosti približno 23-kratnik klinične ravni izpostavljenosti, od katerih nekateri kažejo na nevronsko toksičnost, kot je dihanje na odprta usta., Slinjenje, belo penasta bruhanje, ataksija, tremor, zmanjšana aktivnost in / ali upognjena drža. Pri odmerkih, ki so približno 23 -kratnik sistemske izpostavljenosti pri ljudeh, so histološko opazili tudi zelo blago do blago degeneracijo skeletnih mišic. Pri izpostavljenosti, ki je bila 6 -kratna klinična izpostavljenost, pri teh dogodkih ni bila ugotovljena nobena raven učinka.
Sitagliptin v predkliničnih študijah ni pokazal genotoksičnosti. Sitagliptin pri miših ni bil rakotvoren. Pri podganah je prišlo do povečanja incidence jetrnih adenomov in karcinomov pri sistemski izpostavljenosti, ki je 58 -krat večja od izpostavljenosti pri ljudeh. je verjetno posledica kronične toksičnosti za jetra, ki se pojavi pri teh velikih odmerkih.
Zaradi velike meje varnosti (19 -krat na tej ravni brez učinka) se te neoplastične lezije ne štejejo za pomembne za okoliščine izpostavljenosti pri ljudeh.
Pri podganah samcih in samicah, zdravljenih s sitagliptinom pred in med parjenjem, niso opazili nobenih škodljivih učinkov, povezanih z zdravljenjem, na plodnost.
V študijah pred / postnatalnega razvoja pri podganah sitagliptin ni pokazal škodljivih učinkov.
Študije strupenosti za razmnoževanje so pokazale majhno povečanje pojavnosti malformacij rebra ploda (odsotnih, hipoplastičnih in valovitih reber) pri potomcih podgan pri sistemski izpostavljenosti 29-krat višji od ravni izpostavljenosti ljudi. Toksičnost za mater so opazili pri kuncih pri stopnjah izpostavljenosti, ki je 29 -krat večja od izpostavljenosti ljudi.Zaradi širokih varnostnih mej te ugotovitve ne kažejo na prisotnost ustreznih tveganj za razmnoževanje pri ljudeh. Sitagliptin se v znatnih količinah izloča v mleku doječih podgan (razmerje mleko / plazma: 4: 1).
Metformin
Neklinični podatki o metforminu ne kažejo posebnega tveganja za ljudi na podlagi običajnih farmakoloških študij o varnosti, toksičnosti pri ponavljajočih se odmerkih, genotoksičnosti, kancerogenega potenciala, toksičnosti za razmnoževanje.
06.0 FARMACEVTSKE INFORMACIJE -
06.1 Pomožne snovi -
Jedro tabličnega računalnika
mikrokristalna celuloza (E460),
povidon K29 / 32 (E1201),
natrijev lavril sulfat,
natrijev stearil fumarat.
Obloga tablet
polivinil alkohol,
makrogol 3350,
smukec (E553b),
titanov dioksid (E171),
rdeči železov oksid (E172),
črni železov oksid (E172).
06.2 Nezdružljivost "-
Ni pomembno.
06.3 Obdobje veljavnosti "-
2 leti.
06.4 Posebna navodila za shranjevanje -
Shranjujte pri temperaturi do 30 ° C.
06.5 Vrsta neposredne embalaže in vsebina pakiranja -
Neprozorni pretisni omoti (PVC / PE / PVDC in aluminij).
Pakiranja po 14, 28, 56, 60, 112, 168, 180, 196 filmsko obloženih tablet, več pakiranj, ki vsebujejo 196 (2 pakiranja po 98) in 168 (2 pakiranja po 84) filmsko obloženih tablet. Velikost pakiranja 50 x 1 filmsko obloženih tablet v perforiranih pretisnih omotih z enim odmerkom.
Na trgu ni vseh navedenih pakiranj.
06.6 Navodila za uporabo in ravnanje -
Neuporabljeno zdravilo in odpadke, pridobljene iz tega zdravila, je treba odstraniti v skladu z lokalnimi predpisi.
07.0 IMETNIK "DOVOLJENJA ZA PROMET" -
Merck Sharp & Dohme Ltd.
Hertford Road, Hoddesdon
Hertfordshire EN11 9BU
UK
08.0 ŠTEVILKA DOVOLJENJA ZA PROMET -
EU/1/08/455/001
038672010
EU/1/08/455/002
038672022
EU/1/08/455/003
038672034
EU/1/08/455/004
038672046
EU/1/08/455/005
038672059
EU/1/08/455/006
038672061
EU/1/08/455/007
038672073
EU/1/08/455/015
EU/1/08/455/017
038672174
EU/1/08/455/019
038672198
EU/1/08/455/020
038672200
09.0 DATUM PRVEGA DOVOLJENJA ALI PODALJŠANJA DOVOLJENJA -
Datum prve odobritve: 16. julij 2008
Datum zadnje obnove: 13. marec 2013
10.0 DATUM REVIZIJE BESEDILA -
12. december 2016
