Zdravilne učinkovine: Sorafenib
Nexavar 200 mg filmsko obložene tablete
Zakaj se zdravilo Nexavar uporablja? Za kaj je to?
Nexavar se uporablja za zdravljenje hepatokarcinoma.
Zdravilo Nexavar se uporablja tudi za zdravljenje raka ledvic (napredoval karcinom ledvičnih celic), ko je v napredni fazi in kadar standardna terapija ni pomagala ustaviti ali se šteje za neprimerno.
Nexavar se uporablja za zdravljenje raka ščitnice (diferenciran rak ščitnice).
Nexavar je tako imenovani zaviralec več kinaz. Deluje tako, da upočasni rast rakavih celic in blokira oskrbo s krvjo, ki omogoča rast rakavih celic.
Kontraindikacije Kadar zdravila Nexavar ne smete uporabljati
Ne jemljite zdravila Nexavar
- če ste alergični na sorafenib ali katero koli sestavino tega zdravila (navedeno v poglavju 6).
Previdnostni ukrepi pri uporabi Kaj morate vedeti, preden boste vzeli zdravilo Nexavar
Preden vzamete zdravilo Nexavar, se posvetujte s svojim zdravnikom ali farmacevtom.
Bodite posebno pozorni pri uporabi zdravila Nexavar
- Če se pojavijo težave s kožo. Nexavar lahko povzroči izpuščaje in kožne reakcije, zlasti na rokah in nogah. Te učinke običajno lahko zdravi zdravnik. V nasprotnem primeru lahko zdravnik prekine zdravljenje ali ga popolnoma ustavi.
- Če imate visok krvni tlak. Nexavar lahko povzroči zvišanje krvnega tlaka; zdravnik bo redno preverjal vaš krvni tlak in vam lahko predpisal zdravila za zdravljenje visokega krvnega tlaka.
- Če imate težave s krvavitvami ali če jemljete varfarin ali fenprokomon. Zdravljenje z zdravilom Nexavar lahko poveča tveganje za krvavitev. Če jemljete varfarin ali fenprokomon, zdravila, ki redčijo kri, da preprečijo nastanek krvnih strdkov, se lahko poveča tveganje za krvavitev.
- Če imate bolečine v prsih ali težave s srcem. Zdravnik se lahko odloči, da bo zdravljenje prekinil ali ga popolnoma ustavil.
- Če imate srčno motnjo, na primer "motnjo električnega signala, imenovano" podaljšanje QT ".
- Če imate operacijo ali ste jo pravkar imeli. Nexavar lahko vpliva na celjenje ran. Če boste na operaciji, bo zdravljenje z zdravilom Nexavar verjetno prekinjeno. Zdravnik se bo nato odločil, kdaj ga bo vzel nazaj.
- Če se zdravite z irinotekanom ali docetakselom, ki sta tudi zdravila za raka, lahko zdravilo Nexavar poveča učinke in zlasti stranske učinke teh zdravil.
- Če jemljete neomicin ali druge antibiotike. Učinkovitost zdravila Nexavar se lahko zmanjša - če imate hudo odpoved jeter, se vam lahko pri jemanju tega zdravila poslabšajo neželeni učinki.
- Če imate zmanjšano delovanje ledvic. Zdravnik bo spremljal ravnovesje vode in elektrolitov.
- Plodnost. Nexavar lahko zmanjša plodnost pri moških in ženskah. Če to velja za vas, se posvetujte z zdravnikom.
- Med zdravljenjem se lahko pojavi perforacija prebavil (glejte poglavje 4: Možni neželeni učinki). V tem primeru bo zdravnik prekinil zdravljenje.
- Če imate raka ščitnice, vam bo zdravnik preveril ravni kalcija in ščitničnega hormona v krvi.
Povejte svojemu zdravniku, če kaj od naštetega velja za vas. Pri teh težavah boste morda potrebovali zdravljenje ali pa bo zdravnik morda spremenil odmerek zdravila Nexavar ali popolnoma prekinil zdravljenje (glejte tudi poglavje 4: Možni neželeni učinki).
Otroci in mladostniki
Zdravila Nexavar še niso preučevali pri otrocih in mladostnikih.
Interakcije Katera zdravila ali živila lahko spremenijo učinek zdravila Nexavar
Nekatera zdravila lahko vplivajo na zdravilo Nexavar ali nanj vplivajo. Povejte svojemu zdravniku ali farmacevtu, če jemljete, ste pred kratkim jemali ali pa boste morda začeli jemati katero koli zdravilo na tem seznamu ali katero koli drugo zdravilo, tudi če ste ga dobili brez recepta:
- Rifampicin, neomicin ali druga zdravila za zdravljenje okužb (antibiotiki)
- Hypericum perforatum, znan tudi kot šentjanževka, zeliščno zdravilo za depresijo
- Fenitoin, karbamazepin ali fenobarbital, zdravljenje epilepsije in drugih bolezni
- Deksametazon, kortikosteroid, ki se uporablja za različne bolezni
- Varfarin ali fenprokomon, antikoagulanti, ki se uporabljajo za preprečevanje krvnih strdkov
- Doksorubicin, kapecitabin, docetaksel, paklitaksel in irinotekan, ki se uporabljajo pri zdravljenju raka.
- Digoksin, ki se uporablja pri zdravljenju blagega ali zmernega srčnega popuščanja
Opozorila Pomembno je vedeti, da:
Nosečnost in dojenje
Med zdravljenjem z zdravilom Nexavar se izogibajte zanositvi. Če ste v rodni dobi, morate med zdravljenjem z zdravilom Nexavar uporabljati učinkovito kontracepcijo. Če med zdravljenjem z zdravilom Nexavar zanosite, takoj obvestite svojega zdravnika, ki se bo odločil, ali je treba zdravljenje nadaljevati ali prekiniti.
Med zdravljenjem z zdravilom Nexavar ne smete dojiti svojega otroka, saj lahko to zdravilo ovira rast in razvoj vašega otroka.
Vpliv na sposobnost upravljanja vozil in strojev
Ni razloga za domnevo, da bo zdravilo Nexavar vplivalo na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji.
Odmerjanje, način in čas dajanja Kako uporabljati zdravilo Nexavar: odmerjanje
Priporočeni odmerek zdravila Nexavar za odrasle sta dve 200 mg tableti dvakrat na dan.
Ti ustrezajo dnevnemu odmerku 800 mg ali štirim tabletam na dan. Tablete zdravila Nexavar vzemite s kozarcem vode, med obroki ali z živili z nizko do srednjo vsebnostjo maščob.Tega zdravila ne jemljite z zelo mastno hrano, saj lahko to zmanjša njihovo učinkovitost. Če nameravate jesti zelo mastno hrano, vzemite tablete vsaj 1 uro pred ali 2 uri po kosilu. Pri jemanju tega zdravila natančno upoštevajte zdravnikova navodila. Če ste v dvomih, se posvetujte z zdravnikom ali farmacevtom.
Pomembno je, da to zdravilo jemljete vsak dan ob približno istem času, da bo koncentracija v krvi konstantna.
To zdravilo se običajno jemlje, dokler so opažene klinične koristi in ni nesprejemljivih stranskih učinkov.
Preveliko odmerjanje Kaj storiti, če ste vzeli preveč zdravila Nexavar
Če ste vzeli večji odmerek zdravila Nexavar, kot bi smeli
Takoj obvestite svojega zdravnika, če ste vi ali kdo drug vzeli večji odmerek, kot je predpisan. Če vzamete preveč zdravila Nexavar, so neželeni učinki verjetnejši ali resnejši, zlasti driska in kožne reakcije. Zdravnik vam bo morda naročil, da prenehate jemati to zdravilo.
Če ste pozabili vzeti zdravilo Nexavar
Če ste pozabili vzeti odmerek, ga vzemite takoj, ko se spomnite. Če vam je naslednji odmerek kratek, pozabite na izpuščeni odmerek in nadaljujte s pogostnostjo
Neželeni učinki Kakšni so neželeni učinki zdravila Nexavar
Kot vsa zdravila ima lahko tudi to zdravilo neželene učinke, ki pa se ne pojavijo pri vseh bolnikih. To zdravilo lahko spremeni tudi rezultate nekaterih krvnih preiskav.
Zelo pogosto:
lahko se pojavi pri več kot 1 od 10 ljudi
- driska
- slabo počutje (slabost)
- občutek šibkosti ali utrujenosti (utrujenost)
- bolečine (vključno z bolečinami v ustih, trebuhu, glavobolom, bolečinami v kosteh, rakom)
- izpadanje las (alopecija)
- pordelost ali bolečina v dlaneh ali podplatih (reakcija kože rok in stopal)
- srbenje ali izpuščaj
- Umaknil se je
- krvavitve (vključno s krvavitvami v možganih, črevesni steni in dihalnem traktu)
- visok krvni tlak ali zvišan krvni tlak (hipertenzija)
- okužbe
- izguba apetita (anoreksija)
- zaprtje
- bolečine v sklepih (artralgija)
- vročina
- izguba teže
- suhost kože
Običajni:
pojavijo se lahko pri največ 1 od 10 oseb
- gripi podobna bolezen
- prebavne motnje (dispepsija)
- težave pri požiranju (disfagija)
- vnetje ali suhost ust, bolečine v jeziku (stomatitis in vnetje sluznice)
- nizke ravni kalcija v krvi (hipokalciemija)
- nizke ravni kalija v krvi (hipokaliemija)
- mišične bolečine (mialgija)
- motnje občutljivosti prstov na rokah in nogah, vključno z mravljinčenjem in odrevenelostjo (periferna senzorična nevropatija)
- depresija
- težave z erekcijo (impotenca)
- glasovne spremembe (disfonija)
- akne
- vneta, suha ali luskasta koža (dermatitis, luščenje kože)
- odpoved srca
- srčni infarkt (miokardni infarkt) ali bolečine v prsih
- tinitus (zvonjenje v ušesih)
- odpoved ledvic
- visoke ravni beljakovin v urinu (proteinurija)
- splošna šibkost ali izguba moči (astenija)
- zmanjšano število belih krvnih celic (levkopenija in nevtropenija)
- zmanjšano število rdečih krvnih celic (anemija)
- majhno število trombocitov v krvi (trombocitopenija)
- vnetje lasnih mešičkov (folikulitis)
- zmanjšana aktivnost ščitnice (hipotiroidizem)
- nizke ravni natrija v krvi (hiponatriemija)
- spremembe okusa (disgevzija)
- pordelost obraza in pogosto drugih področij kože (zardevanje)
- izcedek iz nosu (izcedek iz nosu)
- zgaga (gastroezofagealna refluksna bolezen)
- kožni rak (keratoakantom / ploščatocelični kožni rak)
- odebelitev zunanje plasti kože (hiperkeratoza)
- nenadno nehoteno krčenje mišice (mišični krči)
Občasni:
pojavijo se lahko pri največ 1 od 100 ljudi
- vnetje želodca (gastritis)
- bolečine v trebuhu (trebuhu) zaradi pankreatitisa, vnetja žolčnika in / ali žolčnih vodov
- porumenelost kože ali oči (zlatenica) zaradi visokih ravni žolčnih pigmentov (hiperbilirubinemija)
- alergijske reakcije (vključno s kožnimi reakcijami in koprivnico)
- dehidracija
- povečanje prsi (ginekomastija)
- težave z dihanjem (pljučna bolezen)
- ekcem
- prekomerna aktivnost ščitnice (hipertiroidizem)
- več kožnih izpuščajev (multiformni eritem)
- visok krvni pritisk
- perforacija prebavil
- reverzibilni edem v zadnjem delu možganov, ki je lahko povezan z glavobolom, spremenjeno zavestjo, napadi in vidnimi simptomi, vključno z izgubo vida (posteriorna reverzibilna levkoencefalopatija)
- nenadna, huda alergijska reakcija (anafilaktična reakcija)
Redko:
pojavijo se lahko pri največ 1 od 1.000 ljudi
- alergijska reakcija z otekanjem kože (npr. obraza, jezika), ki lahko povzroči težave pri dihanju in požiranju (angioedem)
- nenormalen srčni ritem (podaljšanje intervala QT)
- Vnetje jeter, ki lahko povzroči slabost, bruhanje, bolečine v trebuhu in zlatenico (hepatitis, ki ga povzročajo zdravila)
- "izpuščaj, podoben sončnim opeklinam na koži, ki je bila predhodno izpostavljena radioterapiji in je lahko huda (aktinični dermatitis)
- hude reakcije kože in / ali sluznice, ki lahko vključujejo boleče mehurje in zvišano telesno temperaturo, z odmikom velikih površin kože (Stevens-Johnsonov sindrom in toksična epidermalna nekroliza)
- nenormalne poškodbe mišic, ki lahko povzročijo težave z ledvicami (rabdomioliza)
- poškodbe ledvic, ki povzročajo izgubo velike količine beljakovin v urinu (nefrotski sindrom)
- vnetje krvnih žil na koži, ki se lahko kaže kot izpuščaj (levkocitoklastični vaskulitis)
Ne poznano:
pogostosti ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov
- okvarjeno delovanje možganov, ki je lahko povezano z npr. zaspanostjo, vedenjskimi spremembami ali zmedenostjo (encefalopatija)
Poročanje o stranskih učinkih
Če opazite kateri koli neželeni učinek, se posvetujte z zdravnikom ali farmacevtom, kar vključuje morebitne neželene učinke, ki niso navedeni v tem navodilu. O neželenih učinkih lahko poročate tudi neposredno prek nacionalnega sistema poročanja, navedenega v Dodatku V. S poročanjem o neželenih učinkih lahko pomagate zagotoviti več informacij o varnosti tega zdravila.
Potek in hramba
Zdravilo shranjujte nedosegljivo otrokom!
Tega zdravila ne smete uporabljati po datumu izteka roka uporabnosti, ki je naveden na škatli poleg oznake "EXP" in na vsakem pretisnem omotu za "EXP". Rok uporabnosti se nanaša na zadnji dan navedenega meseca.
Tega zdravila ne shranjujte pri temperaturi do 25 ° C.
Ne mečite nobenih zdravil v odpadne vode ali med gospodinjske odpadke. Vprašajte svojega farmacevta, kako zavreči zdravila, ki jih ne uporabljate več. Tako boste zaščitili okolje.
Kaj vsebuje zdravilo Nexavar
- Zdravilna učinkovina je sorafenib. Ena filmsko obložena tableta vsebuje 200 mg sorafeniba (v obliki tozilata).
- Pomožne snovi so: Jedro tablete: natrijeva kroskarmeloza, mikrokristalna celuloza, hipromeloza, natrijev lavril sulfat in magnezijev stearat. Obloga tablete: hipromeloza, makrogol, titanov dioksid (E 171) in rdeči železov oksid (E 172)
Izgled zdravila Nexavar in vsebina pakiranja
Nexavar 200 mg filmsko obložene tablete so rdeče in okrogle, z Bayerovim križem na eni strani in "200" na drugi strani. Na voljo so v škatlah po 112 tablet, ki vsebujejo štiri prozorne koledarske pretisne omote po 28 tablet.
Navodilo za uporabo vira: AIFA (Italijanska agencija za zdravila). Vsebina, objavljena januarja 2016. Prisotne informacije morda niso posodobljene.
Za dostop do najnovejše različice je priporočljivo dostopati do spletnega mesta AIFA (Italijanska agencija za zdravila). Zavrnitev odgovornosti in koristne informacije.
01.0 IME ZDRAVILA
NEXAVAR 200 mg
02.0 KAKOVOSTNA IN KOLIČINSKA SESTAVA
Ena filmsko obložena tableta vsebuje 200 mg sorafeniba (v obliki tozilata).
Za celoten seznam pomožnih snovi glejte poglavje 6.1.
03.0 FARMACEVTSKA OBLIKA
Filmsko obložena tableta (tableta).
Rdeče, okrogle, bikonveksne, filmsko obložene tablete z oznako Bayer na eni strani in "200" na drugi.
04.0 KLINIČNE INFORMACIJE
04.1 Terapevtske indikacije
Hepatokarcinom
Nexavar je indiciran za zdravljenje hepatocelularnega karcinoma (glejte poglavje 5.1).
Karcinom ledvičnih celic
Zdravilo Nexavar je indicirano za zdravljenje bolnikov z napredovalim karcinomom ledvičnih celic, pri katerih predhodna terapija z interferonom alfa ali interlevkinom-2 ni bila uspešna, ali za katere menijo, da niso primerni za takšno zdravljenje.
Diferenciran rak ščitnice
Zdravilo Nexavar je indicirano za zdravljenje bolnikov z lokalno napredovalim ali metastatskim, progresivnim, radioaktivno neodzivnim rakom ščitnice, ki je neodziven na radioaktivni jod (papilarna / folikularna / Hürthlejeva celica).
04.2 Odmerjanje in način uporabe
Zdravljenje z zdravilom Nexavar mora biti pod nadzorom zdravnika z izkušnjami pri uporabi zdravil proti raku.
Odmerjanje
Priporočeni odmerek zdravila Nexavar za odrasle je 400 mg sorafeniba (dve 200 mg tableti) dvakrat na dan (kar ustreza skupnemu dnevnemu odmerku 800 mg).
Zdravljenje je treba nadaljevati, dokler je opaziti klinično korist ali dokler se ne pojavijo nesprejemljive toksičnosti.
Prilagoditev odmerka
Obvladovanje domnevnih neželenih učinkov zdravila lahko zahteva začasno prekinitev ali zmanjšanje odmerka sorafeniba.
Kadar je med zdravljenjem hepatocelularnega karcinoma potrebno zmanjšanje odmerka (hepatocelularni karcinom, HCC) in karcinom ledvičnih celic (karcinom ledvičnih celic(RCC)), je treba odmerek zdravila Nexavar zmanjšati na dve 200 mg tableti sorafeniba enkrat na dan (glejte poglavje 4.4).
Kadar je med zdravljenjem diferenciranega raka ščitnice potrebno zmanjšanje odmerka (diferenciran karcinom ščitnice(DTC), je treba odmerek zdravila Nexavar zmanjšati na 600 mg sorafeniba na dan v razdeljenih odmerkih (dve 200 mg tableti in ena 200 mg tableta na dvanajst ur narazen).
Če je potrebno nadaljnje zmanjšanje odmerka, lahko zdravilo Nexavar zmanjšamo na 400 mg sorafeniba na dan v razdeljenih odmerkih (dve 200 mg tableti v dvanajstih urah narazen) in po potrebi dodatno zmanjšamo na eno 200 mg tableto enkrat na dan Po izboljšanju nehematoloških neželene učinke, se lahko odmerek zdravila Nexavar poveča.
Pediatrična populacija
Varnost in učinkovitost zdravila Nexavar pri starejših otrocih in mladostnikih
Starejša populacija
Za starejšo populacijo (bolnike, starejše od 65 let) prilagajanje odmerka ni potrebno.
Ledvična okvara
Pri bolnikih z blago, zmerno ali hudo okvaro ledvic odmerka ni treba prilagajati. Za bolnike na dializi ni podatkov (glejte poglavje 5.2).
Pri bolnikih s tveganjem za ledvično insuficienco je priporočljivo spremljati ravnovesje vode in elektrolitov.
Okvara jeter
Pri bolnikih z okvaro jeter po Child Pughu A ali B (blaga do zmerna) ni potrebno prilagajanje odmerka. Podatkov o bolnikih s hudo okvaro jeter po Child Pughu C ni (glejte poglavji 4.4 in 5.2).
Način dajanja
Za peroralno uporabo
Sorafenib je treba dajati med obroki ali z obrokom z nizko ali zmerno vsebnostjo maščob. Če ima bolnik obrok z visoko vsebnostjo maščob, je treba tablete sorafeniba vzeti vsaj eno uro pred obrokom ali dve uri po njem, tablete pa pogoltniti s kozarcem vode.
04.3 Kontraindikacije
Preobčutljivost za zdravilno učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.
04.4 Posebna opozorila in ustrezni previdnostni ukrepi za uporabo
Dermatološka toksičnost
Reakcija kože na rokah in nogah (palmarno-plantarna eritrodisestezija) e izpuščaj predstavljajo najpogostejše neželene učinke na sorafenib. Izpuščaj in reakcija kože rok in stopal sta običajno stopnje 1 in 2, glede na i Skupna merila strupenosti (CTC) in se običajno pojavijo v prvih šestih tednih zdravljenja s sorafenibom. Obvladovanje dermatološke toksičnosti lahko vključuje lokalno zdravljenje za lajšanje simptomov, začasno prekinitev zdravljenja in / ali spremembo odmerjanja sorafeniba ali v hudih ali trajnih primerih dokončno prekinitev njegovega dajanja (glejte poglavje 4.8).
Hipertenzija
Pri bolnikih, zdravljenih s sorafenibom, so opazili večjo pojavnost arterijske hipertenzije, pri teh bolnikih je bila hipertenzija običajno blaga do zmerna, pojavila se je v zgodnjih fazah zdravljenja in se odzvala na standardno antihipertenzivno terapijo. Krvni tlak je treba redno spremljati in po potrebi zdraviti v skladu s trenutno medicinsko prakso. V primeru hude ali vztrajne hipertenzije ali hipertenzivne krize je kljub uvedbi antihipertenzivnega zdravljenja priporočljivo razmisliti o trajni prekinitvi dajanja sorafeniba (glejte poglavje 4.8).
Krvavitev
Tveganje za krvavitev se lahko po uporabi sorafeniba poveča. Če krvavitev zahteva zdravniški poseg, je priporočljivo razmisliti o trajni prekinitvi dajanja sorafeniba (glejte poglavje 4.8).
Srčna ishemija in / ali srčni infarkt
V dvojno slepi, randomizirani, s placebom kontrolirani študiji (študija 1, glejte poglavje 5.1) je bila incidenca srčnega infarkta ali ishemije na začetku zdravljenja večja v skupini s sorafenibom (4,9%) kot v skupini, ki je prejemala placebo (0,4 V študiji 3 (glejte poglavje 5.1) je bila incidenca srčnega infarkta ali ishemije na začetku zdravljenja 2,7% pri bolnikih, zdravljenih s sorafenibom, in 1,3% pri bolnikih, zdravljenih s placebom. Bolniki z nestabilno boleznijo koronarnih arterij ali z nedavnim miokardnim infarktom so bili izključeni iz teh študij. Pri bolnikih, pri katerih se razvije srčna ishemija in / ali infarkt, je treba pretehtati potrebo po začasni ali trajni prekinitvi zdravljenja s sorafenibom (glejte poglavje 4.8).
Podaljšanje intervala QT
Pokazalo se je, da sorafenib podaljšuje interval QT / QTc (glejte poglavje 5.1), kar lahko vodi do povečanega tveganja za ventrikularno aritmijo. Sorafenib uporabljajte previdno pri bolnikih s podaljšanim intervalom QTc, na primer pri bolnikih s prirojenim dolgim QT Sindrom, pri tistih, ki se zdravijo z visokim kumulativnim odmerkom antraciklinov, pri bolnikih, ki jemljejo nekatera antiaritmična zdravila ali druga zdravila, ki lahko povzročijo podaljšanje intervala QT, in pri tistih z motnjami elektrolitov, na primer pri hipokaliemiji, hipokalciemiji ali hipomagneziemiji Pri teh bolnikih se periodično izvaja elektrokardiografija. med zdravljenjem je treba opraviti meritve elektrolitov (magnezija, kalija in kalcija).
Perforacija prebavil
Perforacija prebavil je redek dogodek, o katerem so poročali pri manj kot 1% bolnikov, ki so jemali sorafenib. V nekaterih primerih ni bilo povezave z očitnim intraabdominalnim tumorjem. V primeru perforacije prebavil je treba uporabo sorafeniba prekiniti (glejte poglavje 4.8).
Okvara jeter
Podatkov o bolnikih s hudo okvaro jeter (Child Pugh C) ni. Pri takšnih bolnikih se lahko izpostavljenost poveča, saj se sorafenib izloča predvsem skozi jetra (glejte poglavji 4.2 in 5.2).
Sočasna uporaba varfarina
Redke epizode krvavitve ali povečanje INR (Mednarodno normalizirano
Razmerje) so poročali pri nekaterih bolnikih, ki so jemali varfarin med zdravljenjem s sorafenibom. Bolnike na zdravljenju z varfarinom ali fenprokumonom je treba redno spremljati glede sprememb protrombinskega časa, INR ali klinično pomembnih epizod krvavitve (glejte poglavji 4.5 in 4.8).
Zapleti pri celjenju ran
Uradnih študij o vplivu sorafeniba na celjenje ran niso izvedli.Začasno prekinitev zdravljenja s sorafenibom se priporoča iz previdnostnih razlogov pri bolnikih na večjih operacijah. Zato mora odločitev o nadaljevanju zdravljenja s sorafenibom po večji operaciji temeljiti na klinični oceni ustreznega celjenja ran.
Starejša populacija
Poročali so o primerih odpovedi ledvic. Zato je treba razmisliti o spremljanju delovanja ledvic.
Interakcija med zdravili
Pri dajanju sorafeniba s snovmi, ki se presnavljajo in / ali izločajo pretežno po poteh UGT1A1 (npr. Irinotekan) ali UGT1A9 (glejte poglavje 4.5), je potrebna previdnost.
Pri sočasni uporabi sorafeniba in docetaksela je potrebna previdnost (glejte poglavje 4.5).
Kombinacija z neomicinom ali drugimi antibiotiki, ki lahko povzročijo resne ekološke motnje v prebavni mikroflori, lahko povzroči zmanjšanje biološke uporabnosti sorafeniba (glejte poglavje 4.5) .Tveganje za zmanjšanje plazemske koncentracije sorafeniba je treba oceniti pred začetkom zdravljenja. potek zdravljenja z antibiotiki.
Večjo smrtnost so opazili pri bolnikih s ploščatoceličnim pljučnim rakom, zdravljenih s sorafenibom v kombinaciji s kemoterapijo na osnovi platine.
V dveh randomiziranih kliničnih preskušanjih, ki so preučevali bolnike z nedrobnoceličnim pljučnim rakom (Nedrobnocelični pljučni rak, NSCLC), je bilo razmerje tveganja (HR) za celotno preživetje v podskupini bolnikov s ploščatoceličnim pljučnim rakom 1,81 (95% IZ 1,19, 2,74) pri bolnikih, zdravljenih s sorafenibom poleg zdravljenja s paklitakselom / karboplatinom in 1,22 (95% CI 0,82; 1,80) pri bolnikih, zdravljenih s sorafenibom poleg zdravljenja z gemcitabinom / cisplatinom. Prevladujočega vzroka smrti niso opazili, vendar so pri bolnikih, ki so se zdravili s sorafenibom poleg terapije na osnovi platine, opazili povečano pojavnost odpovedi dihanja, krvavitev in okužb.
Opozorila za patologijo
Diferenciran karcinom ščitnice (DTC)
Pred začetkom zdravljenja zdravnikom priporočamo, da natančno ocenijo prognozo posameznega bolnika glede na največjo velikost lezije (glejte poglavje 5.1), simptome, povezane z boleznijo (glejte poglavje 5.1) in stopnjo napredovanja.
Obvladovanje domnevnih neželenih učinkov zdravila lahko zahteva "začasno prekinitev ali zmanjšanje odmerka sorafeniba. V študiji 5 (glejte poglavje 5.1) je 37% preiskovancev začasno prekinilo zdravljenje, 35% pa jih je zmanjšalo že v prvem ciklu zdravljenja s sorafenibom.
Zmanjšanje odmerka je bilo le delno učinkovito pri blaženju neželenih učinkov, zato se priporočajo ponavljajoče se ocene koristi in tveganja ob upoštevanju protitumorske aktivnosti in prenašanja.
Krvavitev v DTC
Zaradi možnega tveganja za krvavitev je treba pred dajanjem sorafeniba bolnikom z DTC zdraviti sapnik, bronhialno in požiralno infiltracijo.
Hipokalcemija v DTC
Pri uporabi sorafeniba pri bolnikih z DTC je priporočljivo natančno spremljanje ravni kalcija v krvi. V kliničnih preskušanjih je bila hipokalciemija pogostejša in hujša pri bolnikih z DTC, zlasti pri tistih z anamnezo hipoparatiroidizma, v primerjavi z bolniki z karcinomom ledvičnih celic ali hepatokarcinomom. Hipokalciemija stopnje 3 in 4 se je pokazala v 6,8% in 3,4% bolniki z DTC, zdravljeni s sorafenibom (glejte poglavje 4.8). Hudo hipokalciemijo je treba odpraviti, da se preprečijo zapleti, kot so podaljšanje intervala QT ali torsades de pointes (glejte poglavje Podaljšanje intervala QT).
Zatiranje TSH v DTC
V študiji 5 (glejte poglavje 5.1) so pri bolnikih, zdravljenih s sorafenibom, opazili zvišanje ravni TSH za več kot 0,5 mU / L. Pri uporabi sorafeniba pri bolnikih z DTC je priporočljivo natančno spremljanje ravni TSH.
Karcinom ledvičnih celic
Bolniki z visokim tveganjem, kot jih opredeljuje prognostična skupina MSKCC (Memorial Sloan Kettering Cancer Center), niso bili vključeni v klinično študijo faze III pri karcinomu ledvičnih celic (glejte študijo 1 v poglavju 5.1), razmerje med koristjo in tveganjem pri teh bolnikih pa ni bilo ugotovljeno.
04.5 Interakcije z drugimi zdravili in druge oblike interakcij
Induktorji presnovnih encimov
Dajanje rifampicina 5 dni pred dajanjem enkratnega odmerka sorafeniba je povzročilo povprečno zmanjšanje AUC sorafeniba za 37%, drugi induktorji CYP3A4 in / ali glukuronidacijo (npr. hypericum perforatum znani tudi kot šentjanževka, fenitoin, karbamazepin, fenobarbital in deksametazon) lahko povečajo presnovo sorafeniba in s tem zmanjšajo njegovo koncentracijo.
Zaviralci CYP3A4
Ketokonazol, močan zaviralec CYP3A4, ki se daje enkrat na dan 7 dni zdravim moškim prostovoljcem, ni spremenil povprečne AUC enkratnega 50 mg odmerka sorafeniba. Ti podatki kažejo, da so klinične farmakokinetične interakcije sorafeniba z zaviralci CYP3A4 malo verjetne.
Substrati CYP2B6, CYP2C8 in CYP2C9
In vitro sorafenib zavira CYP2B6, CYP2C8 in CYP2C9 s skoraj enako močjo. Vendar pa v kliničnih farmakokinetičnih študijah sočasna uporaba 400 mg sorafeniba dvakrat na dan s ciklofosfamidom, substratom CYP2B6, ali paklitakselom, substratom CYP2C8, ni povzročila klinično pomembne inhibicije. Ti podatki kažejo, da sorafenib v priporočenem odmerku 400 mg dvakrat na dan, morda ni zaviralec in vivo CYP2B6 ali CYP2C8.
Poleg tega sočasno zdravljenje s sorafenibom in varfarinom, substratom CYP2C9, ni povzročilo sprememb povprečnega PT-INR v primerjavi s placebom. Zato obstaja tudi tveganje "zaviranja" in vivo klinično pomemben CYP2C9 sorafeniba se lahko šteje za nizek. Pri bolnikih, ki jemljejo varfarin ali fenprokumon, pa je treba redno spremljati INR (glejte poglavje 4.4).
Substrati CYP3A4, CYP2D6 in CYP2C19
Sočasna uporaba sorafeniba in midazolama, dekstrometorfana ali omeprazola, ki so substrati za citokrome CYP3A4, CYP2D6 oziroma CYP2C19, ni spremenila izpostavljenosti tem zdravilom. To kaže, da sorafenib ni zaviralec niti induktor teh izoencimov. citokroma P450, zato so klinične farmakokinetične interakcije sorafeniba s substrati teh encimov malo verjetne.
Substrati UGT1A1 in UGT1A9
In vitro, sorafenib zavira glukuronidacijo z UGT1A1 in UGT1A9. Klinični pomen te ugotovitve ni znan (glejte spodaj in poglavje 4.4).
Izobraževanje in vitro o indukciji encimov sistema CYP
Aktivnosti CYP1A2 in CYP3A4 se po izpostavitvi sorafeniba iz človeških hepatocitnih kultur niso spremenile, kar kaže, da sorafenib verjetno ne bo induktor CYP1A2 in CYP3A4.
Podloge za P-gp
In vitro, dokazano je, da sorafenib zavira transportni protein p-glikoprotein (P-gp). V primeru sočasnega zdravljenja s sorafenibom ni mogoče izključiti povečanja plazemske koncentracije substratov za P-gp, kot je digoksin.
Povezava z drugimi antineoplastičnimi zdravili
V kliničnih študijah so sorafenib dajali s številnimi drugimi antineoplastičnimi zdravili v njihovem pogosto uporabljenem odmerjanju, vključno z gemcitabinom, cisplatinom, oksaliplatinom, paklitakselom, karboplatinom, kapecitabinom, doksorubicinom, irinotekanom, docetakselom in ciklofosfamidom. Sorafenib ni imel klinično pomembnega učinka na farmakokinetiko gemcitabina, cisplatina, karboplatina, oksaliplatina ali ciklofosfamida.
Paklitaksel / karboplatin
• Uporaba paklitaksela (225 mg / m2) in karboplatina (AUC = 6) s sorafenibom (≤ 400 mg dvakrat na dan) s 3-dnevno prekinitvijo dajanja sorafeniba (prejšnja dva dni in dan dajanja paklitaksela / karboplatina) ), niso pomembno vplivale na farmakokinetiko paklitaksela.
• Sočasna uporaba paklitaksela (225 mg / m2, enkrat na 3 tedne) in karboplatina (AUC = 6) s sorafenibom (400 mg dvakrat na dan, brez prekinitve odmerjanja sorafeniba) je povzročila 47 -odstotno povečanje izpostavljenosti sorafenibu, 29% povečanje izpostavljenosti paklitakselu in 50% povečanje izpostavljenosti paklitakselu 6-OH.Ni vplivala na farmakokinetiko karboplatina.
Ti podatki kažejo, da pri sočasni uporabi paklitaksela in karboplatina in sorafeniba s 3-dnevno prekinitvijo dajanja sorafeniba (dva dni pred in na dan dajanja paklitaksela / karboplatina) ni potrebna prilagoditev odmerka. Upoštevajte klinični pomen zdravila povečana izpostavljenost sorafenibu in paklitakselu kmalu po sočasni uporabi sorafeniba brez prekinitve odmerjanja.
Kapecitabin
Sočasna uporaba kapecitabina (750-1050 mg / m2 dvakrat na dan, 1. do 14. dan vsakih 21 dni) in sorafeniba (200 ali 400 mg dvakrat na dan brez prekinitve odmerjanja) ni povzročila pomembnih sprememb v izpostavljenosti sorafenibu, ampak 15 -50% povečanje izpostavljenosti kapecitabinu in 0-52% povečanje izpostavljenosti 5-FU.Klinični pomen teh majhnih, zmernih povečanj izpostavljenosti 5-FU ni znan.kapecitabin in 5-FU pri sočasni uporabi s sorafenibom.
Doksorubicin / irinotekan
Sočasno zdravljenje s sorafenibom je povzročilo 21-odstotno povečanje AUC doksorubicina. Pri uporabi z irinotekanom, katerega presnovek SN-38 se nato presnovi po poti UGT1A1, se je AUC SN-38 povečal za 67-120%. 26 - 42% AUC irinotekana. " Klinični pomen teh podatkov ni znan (glejte poglavje 4.4).
Docetaksel
Docetaksel (odmerek 75 ali 100 mg / m2 vsakih 21 dni), ki se daje sočasno s sorafenibom (200 mg ali 400 mg dvakrat na dan od 2. do 19. dneva 21-dnevnega zdravljenja, s prekinitvijo 3 dni, ki ustreza docetakselu je povzročila povečanje AUC in Cmax docetaksela za 36 - 80% oziroma 16 - 32%. Pri sočasni uporabi s sorafenibom in docetakselom je potrebna previdnost (glejte poglavje 4.4).
Povezava z drugimi zastopniki
Neomicin
Kombinacija z neomicinom, nesistemskim protimikrobnim sredstvom, ki se uporablja za izkoreninjenje prebavne flore, moti enterohepatično recirkulacijo sorafeniba (glejte poglavje 5.2, Biotransformacija in presnova), zaradi česar se zmanjša izpostavljenost sorafenibu. Pri zdravih prostovoljcih, zdravljenih z neomicinom za 5 dni se je povprečna izpostavljenost sorafenibu zmanjšala za 54%. Učinki drugih antibiotikov niso bili raziskani, vendar bodo najverjetneje odvisni od njihove sposobnosti, da vplivajo na mikroorganizme z aktivnostjo glukuronidaze.
04.6 Nosečnost in dojenje
Nosečnost
Podatkov o uporabi sorafeniba pri nosečnicah ni. Študije na živalih so pokazale reproduktivno toksičnost, vključno z malformacijami (glejte poglavje 5.3). Pokazalo se je, da sorafenib in njegovi presnovki pri podganah prehajajo skozi posteljico. Sorafenib pa naj bi povzročil škodljive učinke Sorafeniba ne smete uporabljati med nosečnostjo, razen če je nujno potrebno, in šele po skrbnem upoštevanju materinih potreb in tveganja za plod.
Ženske v rodni dobi morajo med zdravljenjem uporabljati učinkovito kontracepcijo.
Čas hranjenja
Ni znano, ali se sorafenib izloča v materino mleko. Pri živalih se sorafenib in / ali njegovi presnovki izločajo v mleko, ker lahko sorafenib poslabša rast in razvoj novorojenčka (glejte poglavje 5.3), morajo ženske med zdravljenjem s sorafenibom prekiniti dojenje.
Plodnost
Študije na živalih kažejo, da lahko sorafenib zmanjša moško in žensko plodnost (glejte poglavje 5.3).
04.7 Vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji
Študije o sposobnosti vožnje in upravljanja s stroji niso bile izvedene. Ni razloga za domnevo, da sorafenib vpliva na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji.
04.8 Neželeni učinki
Najpomembnejši resni neželeni učinki so bili miokardna ishemija in infarkt, perforacija prebavil, hepatitis z zdravili, krvavitev in hipertenzija ali hipertenzivna kriza.
Najpogostejši neželeni učinki so bili driska, astenija, alopecija, okužba, kožna reakcija rok in stopal (v MedDRA ustreza "sindromu palmarno-plantarne eritrodisestezije") in izpuščaj.
Neželeni učinki, o katerih so poročali v različnih kliničnih preskušanjih ali v obdobju trženja, so navedeni v preglednici 1, razvrščeni po MedDRA in pogostnosti. Pogostnosti so opredeljene na naslednji način: zelo pogosti (≥1 / 10), pogosti (≥1 / 100,
V vsakem frekvenčnem razredu so neželeni učinki predstavljeni po padajočem vrstnem redu resnosti.
Preglednica 1: Splošni neželeni učinki, o katerih so poročali pri bolnikih v različnih kliničnih študijah ali v obdobju trženja.
* Neželeni učinki so lahko smrtno nevarni ali smrtno nevarni. Ti dogodki so občasni ali manj pogosti kot občasni.
** Reakcija kože rok in stopal ustreza sindromu palmarno-plantarne eritrodisestezije v MedDRA
Več o nekaterih neželenih učinkih
Postopno srčno popuščanje
v klinični študiji, ki jo je sponzoriralo podjetje, so o kongestivnem srčnem popuščanju poročali kot o neželenem dogodku pri 1,9% bolnikov, zdravljenih s sorafenibom (N = 2276). V študiji 11213 (RCC) so neželene učinke, povezane s kongestivnim srčnim popuščanjem, poročali pri 1,7% bolnikov, zdravljenih s sorafenibom, in 0,7% bolnikov, ki so prejemali placebo. V študiji 100554 (HCC) so o takih dogodkih poročali pri 0,99% bolnikov, zdravljenih s sorafenibom, in 1,1% bolnikov, ki so prejemali placebo.
Dodatne informacije za posebne populacije
V kliničnih študijah so se nekateri neželeni učinki zdravil, kot so kožna reakcija na rokah in nogah, driska, alopecija, izguba teže, hipertenzija, hipokalciemija in keratoakantom / ploščatocelični karcinom kože, pri bolnikih z diferenciranim rakom ščitnice pojavljali znatno pogosteje kot pri bolnikih vključene v študije karcinoma ledvic ali hepatocelularnih celic.
Spremembe laboratorijskih testov pri bolnikih s HCC (študija 3) in RCC (študija 1)
Zelo pogosto so poročali o zvišanju lipaze in amilaze. Povečanje lipaze stopnje 3 ali 4 Skupna merila strupenostiNeželeni učinki (CTCAE) so se pojavili pri 11% oziroma 9% bolnikov v skupini s sorafenibom v študiji 1 (RCC) in študiji 3 (HCC) v primerjavi s 7% oziroma 9% bolnikov v skupini, ki je prejemala sorafenib. Zvišanje amilaze 3 ali 4 stopnje CTCAE se je v študiji 1 oziroma študiji 3 pojavilo pri 1% oziroma 2% bolnikov v skupini s sorafenibom v primerjavi s 3% bolnikov v obeh skupinah s placebom. Klinični pankreatitis so poročali pri 2 od 451 bolnikov zdravljenih s sorafenibom (stopnja 4 CTCAE) v študiji 1, pri 1 od 297 bolnikov, zdravljenih s sorafenibom (stopnja 2 CTCAE) v študiji 3, in pri 1 od 451 bolnikov (stopnja 2 CTCAE), ki so se v študiji 1 zdravili s placebom.
Hipofosfatemija je zelo pogosta laboratorijska ugotovitev, ki so jo opazili pri 45% oziroma 35% bolnikov, zdravljenih s sorafenibom v študiji 1 oziroma 3, v primerjavi z 12% oziroma 11% bolnikov, ki so prejemali placebo. Hipofosfatemija 3. stopnje CTCAE (1-2 mg / dl) se je v študiji 1 pojavila pri 13% bolnikov, zdravljenih s sorafenibom, in pri 3% bolnikov, ki so prejemali placebo, medtem ko se je v študiji 3 pojavila pri 11% bolnikov, zdravljenih s sorafenibom in pri 2% bolnikov, ki so prejemali placebo
Laboratorijske nepravilnosti stopnje 3 ali 4 CTCAE, vključno z limfopenijo in nevtropenijo, so opazili pri ≥ 5% bolnikov, zdravljenih s sorafenibom.
Hipokalciemijo so opazili pri 12% oziroma 26,5% bolnikov, zdravljenih s sorafenibom, v primerjavi s 7,5% oziroma 14,8% bolnikov v skupini, ki je prejemala placebo, v študiji 1 oziroma 3. Hipokalciemija stopnje 3 CTCAE (6,0 - 7,0 mg / dl) se je pojavila pri 1,1% in 1,8% bolnikov, zdravljenih s sorafenibom, in pri 0,2% in 1,1% bolnikov v skupini, ki je prejemala placebo, in hipokalciemijo stopnje 4 CTCAE (
V študijah 1 in 3 so opazili zmanjšanje kalija pri 5,4% oziroma 9,5% bolnikov, zdravljenih s sorafenibom, v primerjavi z 0,7% oziroma 5,9% bolnikov, ki so prejemali placebo. Večina primerov hipokaliemije je bila blagih (stopnja CTCAE 1). V teh študijah se je hipokaliemija stopnje 3 CTCAE pojavila pri 1,1% in 0,4% bolnikov, zdravljenih s sorafenibom, ter 0,2% in 0,7% bolnikov v skupini, ki je prejemala placebo.
Spremembe laboratorijskih testov pri bolnikih z DTC (študija 5)
Hipokalciemijo so opazili pri 35,7% bolnikov, zdravljenih s sorafenibom, v primerjavi s 11,0% bolnikov v skupini, ki je prejemala placebo. Večina primerov hipokalcemije je bila blage oblike. Hipokalciemija stopnje 3 CTCAE se je pojavila pri 6,8% bolnikov, zdravljenih s sorafenibom, in 1,9% bolnikov v skupini, ki je prejemala placebo, medtem ko se je hipokalciemija stopnje 4 CTCAE pojavila pri 3,4% bolnikov, zdravljenih s sorafenibom, in pri 1,0% bolnikov v skupini, ki je prejemala placebo.
Druge klinično pomembne laboratorijske spremembe, opažene v študiji 5, so prikazane v tabeli 2.
Preglednica 2: Laboratorijske nepravilnosti, ki so se pojavile pri zdravljenju, o katerih so poročali pri bolnikih z DTC (študija 5) v dvojno slepi fazi
* Skupna terminološka merila za neželene dogodke (CTCAE), različica 3.0
** Etiologija hipofosfatemije, povezane s sorafenibom, ni znana.
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih, ki se pojavijo po odobritvi zdravila, je pomembno, saj omogoča stalno spremljanje razmerja med koristjo in tveganjem zdravila. Zdravstvene delavce prosimo, da o vseh domnevnih neželenih učinkih poročajo prek spletne strani Italijanske agencije za zdravila : www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.
04.9 Preveliko odmerjanje
V primeru prevelikega odmerjanja sorafeniba ni posebnih zdravil. Najvišji klinično raziskani odmerek sorafeniba je 800 mg dvakrat na dan. Neželeni učinki, opaženi po tem odmerku, so bili predvsem driska in dermatološke reakcije. Če obstaja sum na preveliko odmerjanje, je treba sorafenib prekiniti in po potrebi uvesti podporno zdravljenje.
05.0 FARMAKOLOŠKE LASTNOSTI
05.1 Farmakodinamične lastnosti
Farmakoterapevtska skupina: zdravila proti raku, zaviralci proteinske kinaze.
Oznaka ATC: L01XE05.
Sorafenib je zaviralec kinaze, ki je pokazal tako proliferativne kot antiangiogene lastnosti in vitro in in vivo.
Mehanizem delovanja in farmakodinamični učinki
Sorafenib je zaviralec kinaze, ki zavira širjenje rakavih celic in vitro. Sorafenib zavira rast širokega spektra človeških tumorjev, presajenih v atimične miši, kar ima za posledico tudi zmanjšanje tumorske angiogeneze.Sorafenib zavira aktivnost tarč, prisotnih v tumorski celici (CRAF, BRAF, V600E BRAF, c-KIT in FLT- 3) in v krvnih žilah tumorja (CRAF, VEGFR-2, VEGFR-3 in PDGFR-ß). RAF kinaze so serin / treonin kinaze, medtem ko so c-KIT, FLT-3, VEGFR-2, VEGFR-3 in PDGFR-à receptorske tirozin kinaze.
Klinična učinkovitost
Varnost in klinično učinkovitost sorafeniba so proučevali pri bolnikih s hepatocelularnim karcinomom (hepatocelularni karcinom(HCC), pri bolnikih z napredovalim karcinomom ledvičnih celic (karcinom ledvičnih celic, RCC) in pri bolnikih z diferenciranim rakom ščitnice (diferenciran karcinom ščitnice, DTC).
Hepatokarcinom
Študija 3 (študija 100554) je bila multicentrična, randomizirana, dvojno slepa, s placebom nadzorovana, mednarodna klinična študija faze III pri 602 bolnikih s hepatocelularnim rakom. Izhodiščne demografske značilnosti in značilnosti bolezni so bile primerljive med skupinami sorafeniba in placebom glede na klasifikacijo skupine Estern Cooperative Oncology Group (ECOG) (stopnja 0: 54% v primerjavi s 54%; stopnja 1: 38% v primerjavi z 39%; stopnja 2: 8% v primerjavi s 7%), v klasifikacijo TNM (stopnja I:
Študija je bila zaključena, potem ko je načrtovana vmesna analiza splošnega preživetja (OS) presegla vnaprej določeno mejo učinkovitosti. Ta analiza OS je pokazala statistično značilno povečanje OS pri bolnikih, zdravljenih s sorafenibom, v primerjavi s bolniki, ki so prejemali placebo (HR: 0,69, p = 0,00058, glej tabelo 3).
V tej študiji so podatki o bolnikih z okvaro jeter po Child Pughu B omejeni, vključen pa je bil le en bolnik Child Pugh C.
Tabela 3: Rezultati učinkovitosti študije 3 (študija 100554) pri hepatokarcinomu
CI = interval zaupanja, HR = razmerje nevarnosti (sorafenib v primerjavi s placebom)
* statistično pomembno, saj je bila vrednost p pod privzeto mejo meje O ", nastavljeno na 0,0077
** neodvisen radiološki pregled
Druga mednarodna, multicentrična, randomizirana, dvojno slepa, s placebom nadzorovana študija III. Faze III. Študija je ocenila klinično korist sorafeniba pri 226 bolnikih z napredovalim rakom jeter. Ta študija, izvedena na Kitajskem, v Koreji in na Tajvanu, je potrdila rezultate študije 3 v zvezi z ugodnim profilom koristi in tveganja sorafeniba (HR (OS): 0,68, p = 0,01414).
V vnaprej določenih faktorjih stratifikacije (klasifikacija ECOG, prisotnost ali odsotnost makroskopske vaskularne invazije in / ali ekstrahepatičnega širjenja tumorja) v študijah 3 in 4 je bila HR dosledno naklonjena sorafenibu v primerjavi s placebom. Raziskovalne analize podskupin so pokazale manj izrazit učinek zdravljenja pri bolnikih z oddaljenimi metastazami že na začetku.
Karcinom ledvičnih celic
Prenosljivost in učinkovitost sorafeniba pri zdravljenju napredovalega karcinoma ledvičnih celic (RCC) so proučevali v dveh kliničnih študijah:
Študija 1 (študija 11213) je bila multicentrična, randomizirana, dvojno slepa, s placebom nadzorovana klinična študija faze III pri 903 bolnikih. Vključeni so bili samo bolniki z bistroceličnimi ledvičnimi tumorji ter z nizkim in srednjim faktorjem tveganja po MSKCC. The končna točkaprimarno je bilo splošno preživetje (OS, na splošno preživetje) in preživetje brez napredovanja bolezni (PFS, Napredovanje prost Preživetje).
Približno polovici bolnikov je bilo splošno stanje enako 0 na lestvici ECOG, polovica bolnikov pa je spadala v prognostično skupino z nizko oceno po klasifikaciji MSKCC.
PFS so ocenjevali po merilih RECIST s slepim neodvisnim radiološkim pregledom. Analiza PFS je bila izvedena na 342 dogodkih pri 769 bolnikih. Mediana vrednosti PFS je bila pri bolnikih, zdravljenih s sorafenibom, 167 dni v primerjavi s 84 dnevi pri bolnikih, ki so prejemali placebo (HR = 0,44; 95% IZ: 0,35 - 0,55; p
"Analiza" vmesni (druga analiza vmesni) za splošno preživetje (na splošno preživetje) je bil opravljen na 367 smrtnih primerih pri 903 bolnikih. Nominalna vrednost alfa za to analizo je bila 0,0094. Pri bolnikih, zdravljenih s sorafenibom, je bilo povprečno preživetje 19,3 meseca v primerjavi s 15,9 meseca pri bolnikih, randomiziranih na placebo (HR = 0,77; 95% IZ: 0,63-0,95; p = 0,015). V času analize je približno 200 bolnikov prešlo iz skupine, ki je prejemala placebo, v skupino sorafeniba.
Študija 2 je bila študija druge faze z randomizirano prekinitvijo zdravljenja pri bolnikih z metastatskim rakom, vključno z RCC. Bolniki s stabilno boleznijo in na zdravljenju s sorafenibom so bili randomizirani na placebo ali na nadaljevanje zdravljenja s sorafenibom. PFS pri bolnikih z RCC je bil bistveno večji (163 dni) pri bolnikih, zdravljenih s sorafenibom, kot pri bolnikih, ki so prejemali placebo (41 dni) (p = 0,0001, HR = 0,29).
Diferenciran karcinom ščitnice (DTC)
Študija 5 (študija 14295) je bila mednarodna, multicentrična, randomizirana, dvojno slepa, s placebom nadzorovana študija faze III, izvedena pri 417 bolnikih z lokalno napredovalim ali metastatskim radioaktivnim jodom neodpornim DTC. Primarni cilj študije je bilo preživetje brez napredovanja bolezni (PFS), kot je bilo ugotovljeno s slepo neodvisno radiološko oceno na podlagi meril RECIST. Sekundarni cilji so vključevali celotno preživetje (OS), stopnjo odziva tumorja in trajanje odziva. prejemajo odprti sorafenib.
Bolniki so bili vključeni v študijo, če so napredovali v 14 mesecih pred vpisom in če so imeli DTC neodziven na radioaktivni jod (radioaktivni jod, RAI). DTC, neodziven na RAI, je bil opredeljen kot prisotnost lezije, ki ne povečuje joda, pri scintigrafiji RAI ali kumulativno dajanje RAI ≥ 22,2 GBq ali napredovanje po zdravljenju RAI v zadnjih 16 mesecih. Vpis ali po dveh zdravljenjih z RAI, opravljenimi največ 16 mesecev drug od drugega.
Izhodiščna demografija in značilnosti bolnikov sta bili v obeh skupinah zdravljenja dobro uravnoteženi. Metastaze so bile prisotne v pljučih pri 86%, v bezgavkah pri 51% in v kosteh pri 27% bolnikov. Mediana kumulativne aktivnosti radioaktivnega joda, ki je bila dana pred vpisom, je bila približno 14,8 GBq. Večina bolnikov je imela papilarni karcinom (56,8%), sledil je folikularni karcinom (25,4%) in slabo diferenciran karcinom (9,6%).
Mediana časa do PFS je bila 10,8 meseca v skupini s sorafenibom v primerjavi s 5,8 meseca v skupini s placebom. (HR = 0,587; 95% interval zaupanja (IZ): 0,454, 0,758; p enostransko
Učinek sorafeniba na PFS je bil stalen ne glede na geografsko območje, starost nad 60 let ali manj, spol, histologijo in prisotnost ali odsotnost kostnih metastaz.
V analizi splošnega preživetja, ki je bila izvedena 9 mesecev po presečnem datumu za končno analizo PFS, ni bilo statistično pomembne razlike v skupnem preživetju med zdravljenima skupinama (HR 0,884; IZ 95 %: 0,633; 1,236, enostranski p- vrednost 0,236). Mediana OS ni bila dosežena v skupini s sorafenibom, medtem ko je bila v skupini, ki je prejemala placebo, 36,5 meseca. Sedeminpetdeset bolnikov (75%), randomiziranih na placebo, 61 bolnikov (30%), randomiziranih na sorafenib, pa je prejelo sorafenib odprte oznake.
Mediano trajanje zdravljenja v dvojno slepi fazi je bilo 46 tednov (razpon 0,3-135) pri bolnikih, ki so prejemali sorafenib, in 28 tednov (razpon 1,7-132) pri bolnikih, ki so prejemali placebo.
Popolnega odziva niso opazili (popoln odgovor, CR) po merilih RECIST. Skupna stopnja odziva (CR + delni odziv, delni odziv (PR)), določeno z neodvisno radiološko oceno, je bilo v skupini s sorafenibom (24 bolnikov, 12,2%) višje kot v skupini s placebom (1 bolnik, 0,5%), p enostransko
Analiza podskupin, ki temelji na največji velikosti tumorja, je pokazala učinek zdravljenja na PFS v korist sorafeniba v primerjavi s placebom pri bolnikih z največjo velikostjo tumorske lezije 1,5 cm ali več (HR 0,54 (95% IZ: 0,41-0,71)) , medtem ko so številčno manjši učinek zabeležili pri bolnikih z največjo velikostjo tumorske lezije manj kot 1,5 cm (HR 0,87 (95% IZ: 0,40 -1,89)).
Post-hoc analiza, ki temelji na simptomih, povezanih z rakom ščitnice, ki so prisotni v izhodiščih, je pokazala učinek zdravljenja na PFS v korist sorafeniba v primerjavi s placebom pri simptomatskih in asimptomatskih bolnikih. Vrednost HR za napredovanje prostega preživetja je bila 0,39 (95% IZ: 0,21- 0,72) za bolnike s simptomi na začetku in 0,60 (95% IZ: 0,45 - 0,81) za bolnike brez simptomov v bazalnih pogojih.
Podaljšanje intervala QT
V klinični farmakološki študiji so QT / QTc izmerili pri 31 bolnikih na začetku (pred zdravljenjem) in po zdravljenju. Po 28-dnevnem ciklu zdravljenja se je v času največje koncentracije sorafeniba QTcB podaljšal za 4 ± 19 msec, QTcF pa za 9 ± 18 msec v primerjavi z izhodiščno vrednostjo za skupino, ki je prejemala placebo. Noben bolnik med spremljanjem EKG po zdravljenju ni pokazal vrednosti QTcB ali QTcF> 500 msec (glejte poglavje 4.4).
Pediatrična populacija
Evropska agencija za zdravila se je odpovedala obveznosti predložitve rezultatov študij v vseh podskupinah pediatrične populacije o raku ledvic in ledvične medenice (razen nefroblastoma, nefroblastomatoze, sarkoma brez celic, mezoblastnega nefroma, medularnega karcinoma ledvic in rabdoidnega tumorja ledvic) in karcinom jeter in intrahepatičnega žolčnega kanala (razen hepatoblastoma) ter diferenciran karcinom ščitnice (za informacije o uporabi pri otrocih glejte poglavje 4.2).
05.2 "Farmakokinetične lastnosti
Absorpcija in distribucija
Po dajanju tablet sorafeniba je povprečna relativna biološka uporabnost 38 - 49% v primerjavi s peroralno raztopino. Absolutna biološka uporabnost ni znana. Po peroralni uporabi sorafenib doseže najvišjo koncentracijo v plazmi v približno 3 urah. Ko se jemlje z obrokom z visoko vsebnostjo maščob, se absorpcija sorafeniba zmanjša za približno 30% v primerjavi z dajanjem na tešče.
Povprečni Cmax in AUC se z odmerki nad 400 mg dvakrat na dan povečata manj kot sorazmerno. Vezava sorafeniba na plazemske beljakovine in vitro je 99,5%.
Večkratno odmerjanje sorafeniba 7 dni je povzročilo 2,5 do 7 -kratno kopičenje v primerjavi z enkratnim dajanjem. Stanje dinamičnega ravnovesja sorafeniba je doseženo v 7 dneh z razmerjem med povprečno najvišjo in najnižjo plazemsko koncentracijo manj kot 2.
Ravnotežne koncentracije sorafeniba, dane pri 400 mg dvakrat na dan, so bile določene pri bolnikih z DTC, RCC in HCC. Najvišja povprečna koncentracija je bila opažena pri bolnikih z DTC (približno dvakrat večja kot pri bolnikih z RCC in HCC), vendar je bila variabilnost pri vse vrste tumorjev Vzrok za to višjo koncentracijo pri bolnikih z DTC ni znan.
Biotransformacija in izločanje
Razpolovni čas izločanja sorafeniba je približno 25 do 48 ur. Sorafenib se presnavlja predvsem v jetrih prek oksidativne presnove, posredovane s CYP3A4, in glukurono-konjugacije, posredovane z UGT1A9. Konjugirani sorafenib se lahko v gastrointestinalnem traktu sprosti z glukuronidazno aktivnostjo nekaterih bakterij in tako omogoči ponovno absorpcijo nekonjugirane učinkovine. Ugotovljeno je bilo, da kombinacija z neomicinom moti ta proces, kar zmanjšuje povprečno biološko uporabnost sorafeniba za 54%.
Sorafenib predstavlja približno 70 - 85% analitov, ki krožijo v plazmi v stanju dinamičnega ravnovesja. Ugotovljenih je bilo osem presnovkov sorafeniba, od tega pet v plazmi. Glavni presnovek sorafeniba, ki kroži v plazmi, piridin N-oksid, ima močin vitro podobno kot pri sorafenibu. Ta presnovek predstavlja približno 9 - 16% analiz, ki krožijo v stanju dinamičnega ravnovesja.
Po peroralnem dajanju 100 mg odmerka raztopine sorafeniba se je v 14 dneh izločilo 96% odmerka: 77% v blatu in 19% v urinu v obliki presnovkov glukuronata. Nespremenjeni sorafenib, ki predstavlja 51% odmerka, je bil izločen v blatu, ne pa v urinu, kar kaže, da lahko izločanje nemetabolizirane učinkovine z žolčem prispeva k izločanju sorafeniba.
Farmakokinetika pri posameznih kategorijah bolnikov
Analiza demografskih podatkov je pokazala, da ni povezave med farmakokinetiko in starostjo (do 65 let), spolom ali telesno težo.
Pediatrična populacija
Študije za preverjanje farmakokinetike sorafeniba pri pediatričnih bolnikih niso bile izvedene.
Dirka
Med kavkaškimi in azijskimi osebami ni klinično pomembnih razlik v farmakokinetiki.
Ledvična okvara
V štirih kliničnih študijah I. faze je bila izpostavljenost sorafenibu v stanju dinamičnega ravnovesja pri bolnikih z blago ali zmerno okvaro ledvic podobna kot pri bolnikih z normalnim delovanjem ledvic. izpostavljenost sorafenibu in delovanje ledvic pri osebah z normalnim delovanjem ledvic ali blago, zmerno ali hudo ledvično okvaro. Podatkov o bolnikih, ki potrebujejo dializo, ni.
Okvara jeter
Pri bolnikih s hepatocelularnim karcinomom (HCC) in z okvaro jeter, ocenjeno kot Child-Pugh A ali B (blaga do zmerna), so bile vrednosti izpostavljenosti primerljive in v razponu, ki so ga opazili pri bolnikih brez okvare jeter. Farmakokinetika sorafeniba pri bolnikih Child-Pugh A in B brez HCC je bila podobna tisti pri zdravih prostovoljcih. Podatkov za bolnike s hudo jetrno okvaro (Child-Pugh C) ni. Sorafenib se izloča predvsem skozi jetra, izpostavljenost pa se pri tej skupini bolnikov lahko poveča.
05.3 Predklinični podatki o varnosti
Predklinični varnostni profil sorafeniba so ovrednotili pri miših, podganah, psih in kuncih.
Študije toksičnosti pri ponavljajočih se odmerkih so pokazale spremembe v različnih organih (degeneracija in regeneracija) pri izpostavljenosti pod izpostavljenostjo odmerkov, uporabljenih v kliničnih študijah (na podlagi primerjave AUC).
Po večkratnem odmerjanju pri mladih in rastočih psih so učinke na kosti in zobe opazili pri izpostavljenosti pod izpostavljenostjo odmerkov, uporabljenih v kliničnih študijah. Ti učinki so obsegali neenakomerno odebelitev rastne plošče stegnenice, medularno hipoplazijo v bližini spremenjenih rastnih plošč in spremembe v sestavi dentina. Pri odraslih psih podobni učinki niso bili inducirani.
Izveden je bil standardni program študij genotoksičnosti in pozitivni rezultati so bili doseženi, saj so v enem testu opazili povečanje kromosomskih strukturnih aberacij. in vitro v celicah sesalcev (jajčniki kitajskega hrčka) za merjenje klastogenosti ob prisotnosti presnove. Sorafenib ni bil genotoksičen v Amesovem testu ali mikronukleusnem testu in vivo v miški. Vmesni produkt proizvodnega procesa, ki je prisoten tudi v končni učinkovini (in vitro na bakterijskih celicah (Amesov test).Poleg tega je serija sorafeniba, testirana v standardni genotoksični bateriji, vsebovala 0,34% PAPE.
Študij rakotvornosti s sorafenibom niso izvedli.
Posebnih študij na živalih s sorafenibom za oceno učinka na plodnost niso izvedli. Vendar pa je pričakovati škodljiv učinek na plodnost samcev in samic, saj so študije na živalih s ponavljajočimi se odmerki pokazale spremembe pri reproduktivnih organih samcev in samic pri izpostavljenosti pod izpostavljenostjo odmerkov, uporabljenih v kliničnih preskušanjih (na podlagi AUC). znaki degeneracije in zapozneli razvoj testisov, epididimisa, prostate in semenskih mehurčkov pri podganah. Samice so pokazale osrednjo nekrozo lutei corpora in blokado folikularnega razvoja v jajčnikih. Psi so pokazali tubularno degeneracijo v jajčnikih. testise in oligospermijo.
Pokazalo se je, da je sorafenib embriotoksičen in teratogen pri dajanju pri podganah in kuncih pri izpostavljenosti, nižji od odmerkov, uporabljenih v kliničnih študijah. Opaženi učinki so vključevali zmanjšanje telesne mase matere in ploda, povečanje števila resorpcij ploda in povečano število zunanjih in visceralnih malformacij.
Študije ocene okoljskega tveganja so pokazale, da je sorafenib tozilat potencialno obstojen, bioakumulativen in za okolje strupen.Podatki o oceni okoljskega tveganja so na voljo v evropskem poročilu o javni oceni zdravila (EPAR) za to zdravilo (glejte poglavje 6.6).
06.0 FARMACEVTSKE INFORMACIJE
06.1 Pomožne snovi
Jedro tabličnega računalnika:
Natrijeva kroskarmeloza
Mikrokristalna celuloza
Hipromeloza
Natrijev lavril sulfat
Magnezijev stearat
Obloga tablet:
Hipromeloza
Makrogol
Titanov dioksid (E 171)
Rdeči železov oksid (E 172)
06.2 Nezdružljivost
Ni pomembno.
06.3 Obdobje veljavnosti
3 leta.
06.4 Posebna navodila za shranjevanje
Shranjujte pri temperaturi do 25 ° C.
06.5 Vrsta ovojnine in vsebina pakiranja
Škatla, ki vsebuje 112 filmsko obloženih tablet (4 x 28) v prozornem pretisnem omotu (PP / aluminij).
06.6 Navodila za uporabo in rokovanje
To zdravilo lahko predstavlja potencialno tveganje za okolje. Neuporabljeno zdravilo in odpadke, pridobljene iz tega zdravila, je treba odstraniti v skladu z lokalnimi predpisi.
07.0 IMETNIK DOVOLJENJA ZA PROMET
Bayer Pharma AG
13342 Berlin
Nemčija
08.0 ŠTEVILKA DOVOLJENJA ZA PROMET
EU/1/06/342/001
037154010
09.0 DATUM PRVEGA DOVOLJENJA ALI PODALJŠANJA DOVOLJENJA
Datum prve odobritve: 19. julij 2006
Datum zadnje obnove: 21. julij 2011
10.0 DATUM REVIZIJE BESEDILA
05/2014