Aktivne sestavine: Atorvastatin
ARKAS 10 mg filmsko obložene tablete
ARKAS 20 mg filmsko obložene tablete
ARKAS 40 mg filmsko obložene tablete
Zakaj se uporablja zdravilo Arkas? Za kaj je to?
ARKAS spada v skupino zdravil, znanih kot statini, ki uravnavajo raven lipidov (maščob).
ARKAS se uporablja za znižanje ravni lipidov v krvi, znanih kot holesterol in trigliceridi, kadar prehrana z nizko vsebnostjo maščob in sprememba življenjskega sloga nista bila uspešna. Če imate visoko tveganje za bolezni srca in ožilja, lahko zdravilo ARKAS uporabite tudi za zmanjšanje tega tveganja, tudi če je raven holesterola normalna. Med zdravljenjem je treba nadaljevati s standardno prehrano za zniževanje holesterola.
Kontraindikacije Kadar zdravila Arkas ne smete uporabljati
Ne jemljite zdravila ARKAS
- če ste alergični na atorvastatin ali podobna zdravila za zniževanje ravni lipidov v krvi ali na katero koli sestavino tega zdravila
- iz odstavka 6.
- Če imate ali ste kdaj imeli bolezen jeter.
- Če so rezultati testov delovanja jeter pokazali nerazložljivo spremenjene vrednosti.
- Če ste ženska v rodni dobi in ne uporabljate zanesljive metode kontracepcije.
- Če ste noseči ali nameravate zanositi.
- Če dojite.
Previdnostni ukrepi pri uporabi Kaj morate vedeti, preden boste vzeli zdravilo Arkas
Preden vzamete zdravilo ARKAS, se posvetujte s svojim zdravnikom ali farmacevtom.
Spodaj so navedeni razlogi, zakaj ARKAS morda ni primeren za vas:
- če ste v preteklosti imeli možgansko kap z možgansko krvavitvijo ali imate v možganih majhne žepke tekočine iz prejšnje kapi.
- Če imate težave z ledvicami.
- Če imate slabo delujočo ščitnico (hipotiroidizem).
- Če ste imeli ponavljajoče se ali nepojasnjene bolečine v mišicah, imate osebno ali družinsko anamnezo mišičnih težav. Povejte svojemu zdravniku ali farmacevtu, če imate stalno mišično oslabelost. Za diagnosticiranje in zdravljenje tega stanja bodo morda potrebni dodatni testi in zdravila.
- Če ste imeli med zdravljenjem z drugimi zdravili za zniževanje lipidov (npr. Drugimi zdravili iz razreda statinov ali fibratov) težave z mišicami.
- Če redno pijete velike količine alkohola.
- Če ste v anamnezi imeli jetrno bolezen.
- Če ste starejši od 70 let.
Med jemanjem tega zdravila bo zdravnik skrbno preveril, ali imate sladkorno bolezen ali če obstaja tveganje za nastanek sladkorne bolezni. Če imate visok krvni sladkor in maščobe, imate prekomerno telesno težo in imate visok krvni tlak, obstaja nevarnost razvoja sladkorne bolezni.
Pred jemanjem zdravila ARKAS se posvetujte s svojim zdravnikom ali farmacevtom
- Če imate hudo odpoved dihanja.
Če kar koli od naštetega velja za vas, bo moral zdravnik pred in morda med zdravljenjem z zdravilom ARKAS opraviti krvni test, da napove tveganje za neželene učinke, povezane z mišicami. Znano je, da se tveganje za mišične neželene učinke (npr. Rabdiomiolizo) poveča, če se hkrati jemljejo nekatera zdravila (glejte poglavje 2 "Druga zdravila in zdravilo ARKAS").
Interakcije Katera zdravila ali živila lahko spremenijo učinek zdravila Arkas
Druga zdravila in ARKAS
Povejte svojemu zdravniku ali farmacevtu, če jemljete, ste pred kratkim jemali ali pa boste morda začeli jemati katero koli drugo zdravilo.
Nekatera zdravila lahko spremenijo učinek zdravila ARKAS ali pa lahko učinek teh zdravil spremeni ARKAS. Ta vrsta interakcije lahko zmanjša učinek enega ali obeh zdravil. Lahko pa poveča tveganje ali resnost neželenih učinkov, vključno z razpadanjem mišic, znanim kot rabdiomioliza, opisano v oddelku 4.
- Zdravila, ki se uporabljajo za spreminjanje delovanja imunskega sistema, npr. ciklosporin.
- Nekateri antibiotiki ali protiglivična zdravila, npr. eritromicin, klaritromicin, telitromicin, ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, flukonazol, posakonazol, rifampicin, fusidna kislina.
- Druga zdravila za uravnavanje ravni lipidov, npr. gemfibrozil, drugi fibrati, holestipol.
- Nekateri zaviralci kalcijevih kanalčkov, ki se uporabljajo za angino pektoris ali visok krvni tlak, npr. Amlodipin, diltiazem; zdravila za uravnavanje srčnega ritma, npr. Digoksin, verapamil, amiodaron.
- Zdravila za zdravljenje HIV, npr. Ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir itd.
- Druga zdravila, za katera je znano, da medsebojno delujejo z zdravilom ARKAS, vključujejo ezetimib (znižuje holesterol), varfarin (zmanjšuje nastanek krvnih strdkov), peroralne kontraceptive, stiripentol (antikonvulzivno zdravilo za zdravljenje epilepsije), cimetidin (za želodčno kislino in peptične razjede), fenazon (zdravilo za lajšanje bolečin) in antacidi (izdelki za prebavo, ki vsebujejo aluminij ali magnezij).
- To velja tudi za zdravila, ki jih lahko kupite brez recepta: šentjanževka.
ARKAS s hrano in pijačo
Za navodila o jemanju zdravila ARKAS glejte poglavje 3. Ne pozabite na naslednje:
Grenivkin sok
Ne smete popiti več kot enega ali dveh majhnih kozarcev grenivkinega soka na dan, saj lahko velike količine grenivkinega soka spremenijo učinke zdravila ARKAS.
Alkohol
Med jemanjem tega zdravila se izogibajte pitju preveč alkohola. Za več podrobnosti glejte poglavje 2. "Opozorila in previdnostni ukrepi".
Opozorila Pomembno je vedeti, da:
Nosečnost in dojenje
Zdravila ARKAS ne smete uporabljati, če ste noseči ali nameravate zanositi. Zdravila ARKAS ne smete uporabljati, če mislite, da bi lahko zanosili, razen če uporabljate učinkovito metodo kontracepcije.
Ne jemljite zdravila ARKAS, če dojite.
Varnost zdravila ARKAS med nosečnostjo in dojenjem še ni dokazana. Preden vzamete katerokoli zdravilo, se posvetujte z zdravnikom ali farmacevtom.
Vpliv na sposobnost upravljanja vozil in strojev
Zdravilo običajno ne vpliva na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji. Vendar ne vozite avtomobila, če to zdravilo vpliva na vašo sposobnost vožnje. Ne uporabljajte orodij ali strojev, če to zdravilo poslabša vašo sposobnost uporabe.
Odmerjanje, način in čas dajanja Kako uporabljati Arkas: Odmerjanje
Pri jemanju tega zdravila natančno upoštevajte zdravnikova navodila. Če ste v dvomih, se posvetujte z zdravnikom ali farmacevtom.
Pred začetkom zdravljenja vas bo zdravnik postavil na dieto z nizkim holesterolom, ki jo je treba nadaljevati med zdravljenjem z zdravilom ARKAS.
Običajni odmerek zdravila ARKAS je 10 mg enkrat na dan pri odraslih in otrocih, starih od 10 let. Če je potrebno, lahko vaš zdravnik poveča odmerek, dokler ne dosežete potrebnega odmerka. Zdravnik bo odmerek prilagajal v presledkih 4 ali več tednov. Največji odmerek zdravila ARKAS je 80 mg enkrat na dan pri odraslih in 20 mg enkrat na dan pri otrocih.
Tablete ARKAS je treba pogoltniti cele s pijačo vode in jih lahko vzamete kadar koli v dnevu, s hrano ali brez nje, vendar poskusite jemati tablete vsak dan ob istem času.
Trajanje zdravljenja z zdravilom ARKAS določi zdravnik.
Posvetujte se z zdravnikom, če menite, da je učinek zdravila ARKAS premočan ali prešibak.
Preveliko odmerjanje Kaj storiti, če ste vzeli preveč zdravila Arkas
Če ste vzeli večji odmerek zdravila ARKAS, kot bi smeli
Če ste pomotoma vzeli preveč tablet ARKAS (večji od običajnega odmerka), se za nasvet obrnite na svojega zdravnika ali v najbližjo bolnišnico.
Če ste pozabili vzeti zdravilo ARKAS
Če ste pozabili vzeti odmerek, vzemite naslednji odmerek ob pravem času.Ne vzemite dvojnega odmerka, če ste pozabili vzeti prejšnji odmerek.
Če ste prenehali jemati zdravilo ARKAS
Če imate dodatna vprašanja o uporabi tega zdravila ali če želite prekiniti zdravljenje, se posvetujte z zdravnikom ali farmacevtom.
Neželeni učinki Kakšni so neželeni učinki zdravila Arkas
Kot vsa zdravila ima lahko tudi to zdravilo neželene učinke, ki pa se ne pojavijo pri vseh bolnikih.
Če se pojavi kateri od naslednjih resnih neželenih učinkov, prenehajte jemati tablete in se nemudoma posvetujte z zdravnikom ali pojdite na najbližjo urgenco.
Redki: pojavijo se pri 1 do 10 uporabnikih na 10.000:
- Huda alergijska reakcija, ki povzroči otekanje obraza, jezika in sapnika z možnimi resnimi posledicami dihal.
- Hudo stanje, za katerega je značilno hudo luščenje in otekanje kože, mehurji s prizadetostjo kože, ust, oči in genitalij ter zvišana telesna temperatura. Hud izpuščaj, za katerega so značilne rožnato-rdeče lise, predvsem na dlaneh ali podplatih, z možnimi mehurji.
- Mišična šibkost, občutljivost ali bolečina, še posebej, če se počutite slabo ali imate vročino hkrati, verjetno zaradi nenormalnega, življenjsko nevarnega razpada mišic, ki lahko povzroči težave z ledvicami.
Zelo redki: pojavijo se pri manj kot 1 od 10.000 uporabnikov:
- Nepričakovana ali nenavadna krvavitev ali podplutbe lahko kažejo na težave z jetri. Čim prej se posvetujte z zdravnikom.
Drugi neželeni učinki, o katerih so poročali pri uporabi zdravila ARKAS, so
Pogosti neželeni učinki (pojavijo se pri 1 do 10 na 100 bolnikov) so:
- Vnetje nosnih poti, vneto grlo, krvavitve iz nosu
- Alergijske reakcije
- Zvišanje ravni sladkorja v krvi (če imate sladkorno bolezen, skrbno spremljajte raven sladkorja v krvi), zvišanje ravni kreatin kinaze v krvi
- Glavobol
- Slabost, zaprtje, veter, prebavne motnje, driska
- Bolečine v sklepih, mišicah in hrbtu
- Rezultati krvnih preiskav kažejo možno okvaro jeter
Občasni neželeni učinki (pojavijo se pri 1 do 10 na 1.000 uporabnikov) so:
- Anoreksija (izguba apetita), povečanje telesne mase, nizka raven sladkorja v krvi (če imate sladkorno bolezen, skrbno spremljajte raven sladkorja v krvi).
- Nočne more, nespečnost
- Vrtoglavica, odrevenelost ali mravljinčenje v prstih in rokah, zmanjšana občutljivost na bolečino ali dotik, spremenjen občutek okusa, izguba spomina
- Zamegljen vid
- Zvoni v ušesih ali glavi
- Bruhanje, riganje, bolečine v zgornjem in spodnjem delu trebuha, pankreatitis (vnetje trebušne slinavke, ki lahko povzroči bolečine v želodcu)
- Hepatitis (vnetje jeter)
- Izpuščaj, izpuščaj in srbenje, koprivnica, izpadanje las
- Bolečine v vratu, utrujenost mišic
- Utrujenost, slabo počutje, šibkost, bolečine v prsih, otekanje zlasti v gležnjih (edem), povišana temperatura
- Pozitivni testi urina za bele krvne celice
Redki neželeni učinki (pojavijo se pri 1 do 10 na 10.000 bolnikov) so:
- Spremembe vida
- Nepričakovana krvavitev ali podplutbe
- Holestaza (porumenelost kože in beločnic)
- Poškodbe kite
Zelo redki neželeni učinki (pojavijo se pri manj kot 1 uporabniku na 10.000) so:
- Alergijska reakcija - simptomi lahko vključujejo nenadno piskanje in bolečine v prsih ali stiskanje v prsih, otekanje vek, obraza, ustnic, ust, jezika ali grla, težave z dihanjem, kolaps
- Izguba sluha
- Ginekomastija (povečanje prsi pri moških in ženskah)
Neželeni učinki neznane pogostosti (pogostnosti iz razpoložljivih podatkov ni mogoče oceniti):
- stalna mišična oslabelost
Možni neželeni učinki, o katerih so poročali pri nekaterih statinih (zdravili iz iste skupine):
- Težave na spolnem področju
- Depresija
- Težave z dihanjem, vključno s stalnim kašljem in / ali zasoplostjo ali zvišano telesno temperaturo.
- Sladkorna bolezen.To je bolj verjetno, če imate visok krvni sladkor in maščobe, imate prekomerno telesno težo in imate visok krvni tlak. Zdravnik vas bo spremljal med jemanjem tega zdravila.
Poročanje o stranskih učinkih
Če opazite kateri koli neželeni učinek, se posvetujte z zdravnikom ali farmacevtom, kar vključuje morebitne neželene učinke, ki niso navedeni v tem navodilu. O neželenih učinkih lahko poročate tudi neposredno prek nacionalnega sistema poročanja na naslovu https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse. S poročanjem o neželenih učinkih lahko pomagate zagotoviti več informacij o varnosti tega zdravila.
Potek in hramba
Zdravilo shranjujte nedosegljivo otrokom!
Plastična steklenica: Shranjujte pri temperaturi do 25 ° C.
Al / Al pretisni omoti: Shranjujte pri temperaturi do 30 ° C.
Tega zdravila ne smete uporabljati po datumu izteka roka uporabnosti, ki je naveden na pretisnem omotu ali zunanji ovojnini po {exp.}. Datum poteka veljavnosti na zadnji dan navedenega meseca.
Ne mečite nobenih zdravil v odpadne vode ali med gospodinjske odpadke. Vprašajte farmacevta, kako zavreči zdravila, ki jih ne uporabljate več. Tako boste zaščitili okolje.
Sestava in farmacevtska oblika
Kakšen ARKAS
Zdravilna učinkovina je atorvastatin.
ARKAS 10 mg filmsko obložene tablete
Ena tableta vsebuje 10 mg atorvastatina (v obliki kalcija atorvastatina).
ARKAS 20 mg filmsko obložene tablete
Ena tableta vsebuje 20 mg atorvastatina (v obliki kalcija atorvastatina).
ARKAS 40 mg filmsko obložene tablete
Ena tableta vsebuje 40 mg atorvastatina (v obliki kalcija atorvastatina).
Pomožne snovi so: manitol, mikrokristalna celuloza, krospovidon, natrijev karbonat, povidon K30, metionin in magnezijev stearat. Obloga filmsko obloženih tablet ARKAS vsebuje hipromelozo 6cP, titanov dioksid (E171) in makrogol 6000.
Opis videza zdravila ARKAS in vsebine pakiranja
ARKAS 10 mg filmsko obložene tablete
Bele, bikonveksne, ovalne, filmsko obložene tablete z vtisnjenim 10 na eni strani in A na drugi.
ARKAS 20 mg filmsko obložene tablete
Bele, bikonveksne, ovalne, filmsko obložene tablete z vtisnjenim 20 na eni strani in A na drugi.
ARKAS 40 mg filmsko obložene tablete
Bele, bikonveksne, ovalne, filmsko obložene tablete s 40 vtisnjenimi na eni strani in A na drugi strani.
Navodilo za uporabo vira: AIFA (Italijanska agencija za zdravila). Vsebina, objavljena januarja 2016. Prisotne informacije morda niso posodobljene.
Za dostop do najnovejše različice je priporočljivo dostopati do spletnega mesta AIFA (Italijanska agencija za zdravila). Zavrnitev odgovornosti in koristne informacije.
01.0 IME ZDRAVILA
ARKASOVE TABLETE, PLAŠČENE S FILMOM
02.0 KAKOVOSTNA IN KOLIČINSKA SESTAVA
ARKAS 10 mg filmsko obložene tablete
Ena filmsko obložena tableta vsebuje 10 mg atorvastatina (v obliki kalcija atorvastatina).
ARKAS 20 mg filmsko obložene tablete
Ena filmsko obložena tableta vsebuje 20 mg atorvastatina (v obliki kalcija atorvastatina).
ARKAS 40 mg filmsko obložene tablete
Ena filmsko obložena tableta vsebuje 40 mg atorvastatina (v obliki kalcija atorvastatina). Za celoten seznam pomožnih snovi glejte poglavje 6.1.
03.0 FARMACEVTSKA OBLIKA
Filmsko obložena tableta.
ARKAS 10 mg filmsko obložene tablete
Bele, bikonveksne, ovalne, filmsko obložene tablete z vtisnjenim 10 na eni strani in A na drugi.
ARKAS 20 mg filmsko obložene tablete
Bele, bikonveksne, ovalne, filmsko obložene tablete z vtisnjenim 20 na eni strani in A na drugi.
ARKAS 40 mg filmsko obložene tablete
Bele, bikonveksne, ovalne, filmsko obložene tablete s 40 vtisnjenimi na eni strani in A na drugi strani.
04.0 KLINIČNE INFORMACIJE
04.1 Terapevtske indikacije
Hiperholesterolemija
ARKAS je poleg prehrane indiciran tudi za zmanjšanje visokih ravni skupnega holesterola (C-skupni),
lipoproteini nizke gostote (LDL-C), apolipoprotein B in trigliceridni holesterol pri odraslih, mladostnikih in otrocih, starih od 10 let s primarno hiperholesterolemijo, vključno z družinsko hiperholesterolemijo (heterozigotna varianta) ali kombinirano (mešano) hiperlipidemijo (ustreza tipom IIa in IIb Fredricksonove klasifikacije), kadar je odziv na prehrano in druge nefarmakološke ukrepe neustrezen.
Zdravilo ARKAS je indicirano tudi za zmanjšanje skupnega holesterola in holesterola LDL pri odraslih bolnikih s homozigotno družinsko hiperholesterolemijo kot dodatek k drugim zdravilom za zniževanje lipidov (npr. Aferezi LDL) ali če takšno zdravljenje ni na voljo.
Preprečevanje bolezni srca in ožilja
Preprečevanje srčno -žilnih dogodkov pri odraslih bolnikih, za katere se domneva, da imajo visoko tveganje za prvi srčno -žilni dogodek (glejte poglavje 5.1), kot dodatek k korekciji drugih dejavnikov tveganja.
04.2 Odmerjanje in način uporabe
Odmerjanje
Pred prejemom zdravila ARKAS je treba bolnika postaviti na običajno dieto za zniževanje holesterola
to dieto morate nadaljevati med zdravljenjem z zdravilom ARKAS.
Odmerjanje je treba prilagoditi individualno, pri čemer se upoštevajo izhodiščne ravni holesterola LDL, cilj terapije in odziv bolnika.
Običajni začetni odmerek je 10 mg enkrat na dan. Odmerjanje je treba prilagoditi v presledkih 4 tedne ali več. Največji odmerek je 80 mg enkrat na dan.
Primarna hiperholesterolemija in kombinirana (mešana) hiperlipidemija
Večino bolnikov spremlja ARKAS v odmerku 10 mg enkrat na dan. Terapevtski odziv je očiten v dveh tednih, največji terapevtski odziv pa je običajno dosežen v 4 tednih. Terapevtski učinek se ohranja med kroničnim zdravljenjem.
Heterozigotna družinska hiperholesterolemija
Bolniki morajo začeti zdravljenje z zdravilom ARKAS v odmerku 10 mg / dan. Odmerjanje je treba individualno prilagoditi in prilagoditi vsake 4 tedne do največ 40 mg na dan. Nato se lahko odmerek poveča na največ 80 mg na dan ali pa se lahko skupaj s 40 mg atorvastatina enkrat na dan daje sekvestrator žolčnih kislin.
Homozigotna družinska hiperholesterolemija
Na voljo so le omejeni podatki (glejte poglavje 5.1).
Odmerek atorvastatina pri bolnikih s homozigotno družinsko hiperholesterolemijo se giblje od 10 do 80 mg / dan (glejte poglavje 5.1). Atorvastatin je treba pri teh bolnikih uporabiti kot dodatek k drugim zdravilom za zniževanje lipidov (npr. Aferezi LDL) ali če takšno zdravljenje ni na voljo.
Preprečevanje bolezni srca in ožilja
Odmerek 10 mg / dan je bil uporabljen v študijah primarne preventive. Za doseganje ravni holesterola (LDL), ki jih zahtevajo veljavne smernice, bodo morda potrebni višji odmerki.
Ledvična okvara
Prilagajanje odmerka ni potrebno (glejte poglavje 4.4).
Okvara jeter
Pri bolnikih z okvarjenim delovanjem jeter je treba zdravilo ARKAS uporabljati previdno (glejte poglavji 4.4 in 5.2). ARKAS je kontraindiciran pri bolnikih z aktivno boleznijo jeter (glejte poglavje 4.3).
Uporaba pri starejših
Učinkovitost in prenašanje pri bolnikih, starejših od 70 let, zdravljenih s priporočenimi odmerki, sta podobna kot pri splošni populaciji.
Pediatrična uporaba
Hiperholesterolemija: Pediatrična uporaba mora biti rezervirana za zdravnike, ki so specializirani za zdravljenje pediatrične hiperlipidemije, bolnike pa je treba redno ocenjevati, da ocenijo napredek oskrbe.
Priporočeni začetni odmerek pri bolnikih, starih od 10 let, je 10 mg atorvastatina na dan s povečanjem do 20 mg / dan. Pri pediatričnih bolnikih je treba odmerek povečati glede na individualni odziv in prenašanje. Podatki o varnosti za pediatrične bolnike, ki se zdravijo z odmerki nad 20 mg, kar je približno 0,5 mg / kg, so omejeni.
Izkušnje pri otrocih, starih od 6 do 10 let, so omejene (glejte poglavje 5.1). Atorvastatin ni indiciran za zdravljenje bolnikov, mlajših od 10 let.
Za to populacijo bolnikov so morda bolj primerne druge farmacevtske formulacije.
Način dajanja
ARKAS je zdravilo za peroralno dajanje. Vsak dnevni odmerek atorvastatina se daje kot enkratni odmerek in ga lahko dajemo kadar koli v dnevu, ne glede na obroke.
04.3 Kontraindikacije
Zdravilo ARKAS je kontraindicirano pri bolnikih:
- s preobčutljivostjo na zdravilno učinkovino ali katero koli drugo sestavino zdravila,
- z aktivno boleznijo jeter ali nepojasnjenim in vztrajnim povišanjem serumskih transaminaz, več kot 3 -kratno od zgornje meje normale,
- med nosečnostjo, med dojenjem in pri ženskah v rodni dobi, ki ne uporabljajo ustreznih kontracepcijskih ukrepov (glejte poglavje 4.6).
04.4 Posebna opozorila in ustrezni previdnostni ukrepi za uporabo
Jetrni učinki
Pred začetkom zdravljenja in občasno po njem je treba opraviti teste delovanja jeter.Pri bolnikih, ki imajo znake ali simptome, ki kažejo na poškodbo jeter, je treba spremljati delovanje jeter. Bolnike s povišanimi transaminazami je treba spremljati, da se vrednosti normalizirajo.
Če trajanje povečanja transaminaz za več kot 3 -krat presega zgornjo mejo zgornjih meja, je priporočljivo zmanjšanje odmerka ali prekinitev zdravljenja z zdravilom ARKAS (glejte poglavje 4.8).
Zdravilo ARKAS je treba uporabljati previdno pri bolnikih, ki uživajo velike količine alkohola in / ali imajo v preteklosti bolezen jeter.
Preprečevanje kapi z agresivnim zniževanjem ravni holesterola (študija SPARCL)
"Post-hoc analiza podtipov možganske kapi pri bolnikih brez ishemične kardiomiopatije (CHD), ki so imeli možgansko kap ali nedavni prehodni ishemični napad (TIA), je pokazala" večjo pojavnost hemoragične kapi pri bolnikih, ki so začeli zdravljenje z 80 mg atorvastatina s placebo skupino. Povečano tveganje so opazili zlasti pri bolnikih s predhodno hemoragično kapjo ali lacunarnim infarktom pri vključitvi v študijo.
Pri bolnikih s predhodno hemoragično kapjo ali lacunarnim infarktom je razmerje med koristmi in tveganji pri uporabi 80 mg atorvastatina nejasno, zato je treba pred začetkom zdravljenja skrbno pretehtati potencialno tveganje za hemoragično kap (glejte poglavje 5.1).
Učinki na skeletne mišice
Atorvastatin, tako kot drugi zaviralci reduktaze HMG-CoA, lahko v redkih primerih vpliva na skeletne mišice in lahko povzroči mialgijo, miozitis in miopatijo, ki lahko napreduje v rabdomiolizo, potencialno usodno stanje, za katero je značilno izrazito povečanje kreatin fosfokinaze (CPK). (> 10-krat zgornja meja normale), mioglobinemija in mioglobinurija, ki lahko privedejo do odpovedi ledvic.
Pred zdravljenjem
Pri bolnikih s predisponirajočimi dejavniki za rabdomiolizo je treba atorvastatin predpisati previdno.Pred začetkom zdravljenja je treba izmeriti raven kreatin fosfokinaze (CPK) v prisotnosti naslednjih kliničnih stanj:
- Moteno delovanje ledvic
- hipotiroidizem
- Osebna ali družinska anamneza dednih mišičnih bolezni
- anamneza mišične toksičnosti s statini ali fibrati
- zgodovina bolezni jeter in / ali ko se zaužijejo velike količine alkoholnih pijač
- V starosti (starejših od 70 let) je treba potrebo po takih meritvah upoštevati v skladu s prisotnostjo drugih predisponirajočih dejavnikov za rabdomiolizo
- situacije, v katerih se lahko pojavijo zvišane ravni zdravil v plazmi, na primer v primeru interakcij (glejte poglavje 4.5) in posebne populacije, vključno z genetskimi podpopulacijami (glejte poglavje 5.2).
V takih primerih je treba tveganje zdravljenja pretehtati glede na možne koristi in priporočiti klinično spremljanje bolnika.
Če so izhodiščne vrednosti CK znatno povišane (> 5 -kratna zgornja meja normale), se zdravljenja ne sme uvesti.
Merjenje kreatin kinaze
Raven kreatin kinaze (CK) se ne sme meriti po naporni vadbi ali ob prisotnosti kakršnih koli drugih možnih vzrokov za povečanje CK, ker je to oteženo razlagati dobljeno vrednost. Če se ravni CK v primerjavi z na izhodišču (> 5-kratnik ZMN) je treba v naslednjih 5-7 dneh ponovno izmeriti raven CK, da se potrdijo rezultati.
Med zdravljenjem
- Bolnikom je treba svetovati, naj nemudoma poročajo o epizodah mišične bolečine, krčev ali šibkosti, zlasti če so povezane z slabo počutjem ali zvišano telesno temperaturo.
- Če se ti simptomi pojavijo med zdravljenjem z atorvastatinom, je treba izmeriti raven CK. Če se te ravni znatno povečajo (> 5 -kratnik zgornje meje zgornje meje), je treba zdravljenje prekiniti.
- Če so mišični simptomi hudi in povzročajo vsakodnevno nelagodje, čeprav je raven CK ≤ 5 -kratna ZMN, je treba razmisliti o prekinitvi zdravljenja.
- Če simptomi izzvenijo in se raven CK normalizira, lahko razmislimo o ponovnem začetku zdravljenja z atorvastatinom ali drugim statinom pri nižjem odmerku in skrbnem spremljanju.
- Zdravljenje z atorvastatinom je treba prekiniti, če pride do klinično pomembnega povečanja CK (> 10 x ZMN) ali če je ugotovljena sum na rabdomiolizo ali sum nanjo.
Sočasno zdravljenje z drugimi zdravili
Tveganje za rabdomiolizo se poveča pri sočasni uporabi atorvastatina z nekaterimi zdravili, ki lahko povečajo koncentracijo atorvastatina v plazmi, na primer v primeru močnih zaviralcev CYP3A4 ali transportnih beljakovin (npr. itrakonazol, posakonazol in zaviralci proteaz HIV, vključno z ritonavirjem, lopinavirjem, atazanavirjem, indinavirjem, darunavirjem itd.). Tveganje za miopatijo se lahko poveča tudi pri sočasni uporabi gemfibrozila in drugih derivatov vlaknaste kisline, eritromicina, niacina in ezetimiba. Če je mogoče, je treba alternativo (medsebojno delovanje) obravnavati kot alternativo tem zdravilom. V primerih, ko je potrebna sočasna uporaba teh zdravil in atorvastatina, je treba skrbno pretehtati tveganja in koristi zdravljenja. Če bolniki jemljejo zdravila, ki povečujejo plazemsko koncentracijo atorvastatina, je priporočljiv nižji največji odmerek atorvastatina.V primeru sočasnega zdravljenja z močnimi zaviralci CYP3A4 je treba razmisliti o nižjem začetnem odmerku atorvastatina in ustrezno klinično spremljanje teh bolnikov. priporoča (glejte poglavje 4.5).
Sočasna uporaba atorvastatina in fusidne kisline ni priporočljiva, zato je treba razmisliti o začasni prekinitvi atorvastatina med zdravljenjem s fusidno kislino (glejte poglavje 4.5).
Sladkorna bolezen
Nekateri dokazi kažejo, da razred statinov povečuje glukozo v krvi in pri nekaterih bolnikih, pri katerih obstaja veliko tveganje za razvoj sladkorne bolezni, lahko povzroči raven hiperglikemije, ki zahteva formalno nego sladkorne bolezni. To tveganje pa izravnava zmanjšanje žilnega tveganja s statini in zato ne bi smelo biti razlog za prekinitev zdravljenja s statini. Bolnike v nevarnosti (glukoza na tešče 5,6-6,9 mmol / L, ITM> 30 kg / m2, zvišani trigliceridi, hipertenzija) je treba klinično in biokemično spremljati v skladu z nacionalnimi smernicami.
Intersticijska pljučna bolezen
Po uporabi nekaterih statinov so poročali o izjemnih primerih intersticijske pljučne bolezni, zlasti v okviru dolgotrajnega zdravljenja (glejte poglavje 4.8). Začetni simptomi lahko vključujejo dispnejo, neproduktiven kašelj in poslabšanje splošnega zdravstvenega stanja (utrujenost, izguba telesne mase in zvišana telesna temperatura) Če obstaja sum, da ima bolnik intersticijsko pljučno bolezen, je treba zdravljenje s statini prekiniti.
Pediatrična uporaba
Varnost pri razvoju pri pediatrični populaciji ni bila ugotovljena (glejte poglavje 4.8).
04.5 Interakcije z drugimi zdravili in druge oblike interakcij
Učinek zdravil na sočasno dajanje atorvastatina
Atorvastatin se presnavlja s citokromom P450 3A4 (CYP3A4) in je substrat transportnih beljakovin, kot je transporter OATP1B1, ki sodeluje pri privzemu v jetrih. Plazemske koncentracije atorvastatina in povečajo tveganje za miopatijo. To tveganje se lahko poveča tudi po sočasni uporabi atorvastatina z drugimi zdravili, ki lahko povzročijo miopatijo, kot so derivati vlaknaste kisline in ezetimib (glejte poglavje 4.4).
Zaviralci CYP3A4
Pokazalo se je, da močni zaviralci CYP3A4 povzročajo izrazito povečane koncentracije atorvastatina (glejte tabelo 1 in posebne informacije spodaj). Izogibati se je treba sočasni uporabi močnih zaviralcev CYP3A4 (npr. Ciklosporina, telitromicina, klaritromicina, delavirdina, stiripentola, ketokonazola, vorikonazola, itrakonazola, posakonazola in zaviralcev proteaze HIV, vključno z ritonavirjem, lopinavirjem, indazanavirjem itd.).
Če se sočasnemu zdravljenju teh zdravil in atorvastatina ni mogoče izogniti, je treba razmisliti o nižjih začetnih in največjih odmerkih atorvastatina in priporočiti ustrezno klinično spremljanje teh bolnikov (glejte tabelo 1).
Zmerni zaviralci CYP3A4 (npr. Eritromicin, diltiazem, verapamil in flukonazol) lahko povečajo plazemske koncentracije atorvastatina (glejte tabelo 1). Pri sočasni uporabi eritromicina in statinov so opazili povečano tveganje za miopatijo. Tako amiodaron kot verapamil sta znana zaviralca aktivnosti CYP3A4 in sočasna uporaba z atorvastatinom lahko povzroči povečano izpostavljenost atorvastatinu. Zato se upošteva nižji največji odmerek atorvastatina in pri sočasnem zdravljenju z zmernimi zaviralci CYP3A4 je priporočljivo ustrezno klinično spremljanje teh bolnikov. Po začetku zdravljenja z zaviralci ali po prilagoditvi odmerka zaviralca je priporočljivo ustrezno klinično spremljanje.
Induktorji CYP3A4
Sočasna uporaba atorvastatina in induktorjev citokroma P450 3A4 (npr. Efavirenza, rifampicina, šentjanževke) lahko povzroči različno znižanje plazemske koncentracije atorvastatina. Zaradi dvojnega mehanizma medsebojnega delovanja rifampicina (indukcija citokroma P450 3A in zaviranje transporterja OATP1B1 na ravni hepatocitov) je priporočljiva sočasna uporaba atorvastatina in rifampicina, saj je odloženo dajanje atorvastatina po uporabi rifampicina povezano z znatno zmanjšanje plazemske koncentracije atorvastatina, vendar učinek rifampicina na koncentracije atorvastatina v hepatocitih ni znan; če se sočasnemu dajanju ni mogoče izogniti, je treba bolnike skrbno spremljati, da se preveri učinkovitost zdravljenja.
Zaviralci transporta
Zaviralci transporta (npr. Ciklosporin) lahko povečajo sistemsko izpostavljenost atorvastatinu (glejte tabelo 1.) Zaviralni učinek prenašalcev, vključenih v privzem v jetrih, na koncentracije atorvastatina v hepatocitih ni znan. Če se sočasnemu zdravljenju ni mogoče izogniti, se za oceno učinkovitosti priporoča zmanjšanje odmerka in klinično spremljanje.
Gemfibrozil / derivati fibrinske kisline
Uporaba samo fibratov je občasno povezana z mišičnimi dogodki, vključno z rabdomiolizo. To tveganje se lahko poveča pri sočasni uporabi derivatov fibrinske kisline in atorvastatina. Če se sočasnemu dajanju ni mogoče izogniti, je treba uporabiti najnižji odmerek atorvastatina, ki je potreben za dosego terapevtskega cilja; bolnika je treba ustrezno spremljati (glejte poglavje 4.4).
Ezetimib
Uporaba samo ezetimiba je bila povezana z mišičnimi dogodki, vključno z rabdomiolizo.
To tveganje se zato lahko poveča ob sočasni uporabi ezetimiba in atorvastatina. Priporoča se ustrezno klinično spremljanje teh bolnikov.
Colestipol
Koncentracije atorvastatina in njegovih aktivnih presnovkov v plazmi so se ob sočasni uporabi kolestipola z zdravilom ARKAS zmanjšale (približno 25%). Vendar so bili učinki na lipide večji pri sočasni uporabi ARKAS in holestipola kot pri samostojni uporabi.
Fusidna kislina
Študij medsebojnega delovanja z atorvastatinom in fusidno kislino niso izvedli. Tako kot pri drugih statinih so v obdobju trženja po sočasni uporabi atorvastatina in fusidne kisline poročali o dogodkih, povezanih z mišicami, vključno z rabdomiolizo. Mehanizem tega medsebojnega delovanja ni znan .
Bolnike je treba zelo pozorno spremljati in morda bo primerna začasna prekinitev zdravljenja z atorvastatinom.
Učinek atorvastatina na sočasno uporabljena zdravila
Digoksin
Sočasna uporaba večkratnih odmerkov digoksina in 10 mg atorvastatina je povzročila rahlo povečanje plazemske koncentracije digoksina v stanju dinamičnega ravnovesja. Bolnike, ki jemljejo digoksin, je treba ustrezno spremljati.
Peroralni kontraceptivi
Sočasna uporaba zdravila ARKAS in peroralnih kontraceptivov je povzročila zvišane plazemske koncentracije noretindrona in etinilestradiola.
Varfarin
V klinični študiji pri bolnikih na kroničnem zdravljenju z varfarinom je sočasna uporaba atorvastatina 80 mg / dan in varfarina povzročila majhno zmanjšanje protrombinskega časa za približno 1,7 sekunde v prvih 4 dneh zdravljenja, kar se je normaliziralo v 15 dneh po zdravljenju z atorvastatinom Čeprav so se klinično pomembne interakcije z antikoagulanti pojavile le zelo redko, je treba pred začetkom zdravljenja z atorvastatinom pri bolnikih, ki jemljejo kumarinske antikoagulante, določiti protrombinski čas in dovolj pogosto v zgodnjem obdobju zdravljenja, da se prepreči bistvena sprememba protrombinskega časa.
Ko je dokumentiran stabilen protrombinski čas, je mogoče spremljati protrombinski čas v intervalih, ki jih običajno priporočajo bolniki na kumarinskih antikoagulantih. Če se odmerek atorvastatina spremeni ali prekine, je treba isti postopek ponoviti. Pri bolnikih, ki niso na antikoagulantni terapiji, zdravljenje z atorvastatinom ni bilo povezano s krvavitvami ali spremembami protrombinskega časa.
Pediatrična populacija
Študije interakcij so bile izvedene samo pri odraslih. Obseg interakcij pri pediatrični populaciji ni znan. Zgoraj omenjene interakcije, ki so jih opazili pri odraslih, in opozorila v poglavju
Pri pediatrični populaciji je treba upoštevati 4.4.
Preglednica 1: Vpliv sočasno uporabljenih zdravil na farmakokinetiko atorvastatina
& podatki, prikazani kot x-kratna sprememba, predstavljajo preprosto razmerje med kombiniranim dajanjem in dajanjem samo atorvastatina (npr. enkratni = brez sprememb). Podatki, prikazani kot odstotna sprememba, predstavljajo odstotno razliko glede na atorvastatin, če se dajejo sami (na primer: 0% = brez sprememb).
# Za klinični pomen glejte poglavji 4.4 in 4.5.
* Vsebuje eno ali več sestavin, ki zavirajo CYP3A4 in lahko povečajo plazemske koncentracije zdravil, ki se presnavljajo s CYP3A4. Vnos količine soka grenivke enak
240 ml je povzročilo tudi 20,4% zmanjšanje AUC aktivnega ortohidroksiliranega presnovka. Velike količine grenivkinega soka (več kot 1,2 l / dan 5 dni) so povzročile 2,5-kratno povečanje AUC atorvastatina in povečanje AUC aktivne sestavine (atorvastatin in presnovki).
^ Skupna ekvivalentna aktivnost atorvastatina
"Povečanje je označeno s simbolom" ↑ ", zmanjšanje s simbolom" ↓ "
OD = enkrat na dan; SD = enkratni odmerek; BID = dvakrat na dan; QID = štirikrat na dan.
Preglednica 2: Vpliv atorvastatina na farmakokinetiko sočasno uporabljenih zdravil
& podatki, prikazani kot odstotek spremembe, predstavljajo odstotno razliko glede na atorvastatin
če se daje sam (na primer: 0% = brez sprememb).
* Sočasna uporaba več odmerkov atorvastatina in fenazona je povzročila majhne ali neopazne učinke na očistek fenazona.
"Povečanje je označeno s simbolom" ↑ ", zmanjšanje s simbolom" ↓ "OD = enkrat na dan; SD = enkratni odmerek
04.6 Nosečnost in dojenje
Ženske v rodni dobi
Ženske v rodni dobi morajo med zdravljenjem uporabljati učinkovite kontracepcijske metode (glejte poglavje 4.3).
Nosečnost
Zdravilo ARKAS je med nosečnostjo kontraindicirano (glejte poglavje 4.3). Varnost uporabe zdravila pri nosečnicah ni bila ugotovljena. Pri nosečnicah niso izvajali nadzorovanih kliničnih študij z atorvastatinom. Po intrauterini izpostavljenosti zaviralcem reduktaze HMG-CoA so redko poročali o prirojenih nepravilnostih.
Študije na živalih so pokazale reproduktivno toksičnost (glejte poglavje 5.3).
Matično zdravljenje z atorvastatinom lahko zmanjša fetalne ravni mevalonata, predhodnika biosinteze holesterola. Ateroskleroza je kroničen proces in običajna ukinitev zdravil za zniževanje holesterola med nosečnostjo bi morala imeti majhen vpliv na dolgoročno tveganje, povezano s primarno hiperholesterolemijo.
Iz teh razlogov se zdravila ARKAS ne sme uporabljati pri nosečnicah, ki poskušajo ali sumijo na nosečnost. Zdravljenje z zdravilom ARKAS je treba prekiniti za čas nosečnosti ali dokler se ne ugotovi, da ženska ni noseča (glejte poglavje 4.3).
Čas hranjenja
Ni znano, ali se atorvastatin ali njegovi presnovki izločajo v materino mleko. Pri podganah so plazemske koncentracije atorvastatina in njegovih aktivnih presnovkov podobne tistim v materinem mleku (glejte poglavje 5.3).
Zaradi možnega pojava resnih neželenih učinkov pri dojenčkih ženske, ki prejemajo zdravilo ARKAS, ne smejo dojiti svojega otroka (glejte poglavje 4.3) .Atorvastatin je med dojenjem kontraindiciran (glejte poglavje 4.3).
Plodnost
Študije na živalih so pokazale, da atorvastatin ne vpliva na plodnost samcev ali samic (glejte poglavje 5.3).
04.7 Vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji
Če obstaja, zdravilo ARKAS nima vpliva na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji.
04.8 Neželeni učinki
Iz analize podatkov v zvezi s s placebom nadzorovano klinično študijo atorvastatina, ki je vključevala 16.066 bolnikov (8.755 zdravljenih z zdravilom Lipitor v primerjavi s 7.311 zdravljenih s placebom), ki so bili v povprečju 53 tednov opaženi, je bilo treba 5,2% bolnikov, zdravljenih z atorvastatinom, prekiniti zdravljenje zaradi neželenih učinkov v primerjavi s 4,0% bolnikov, zdravljenih s placebom.
Podatke o profilu neželenih učinkov za zdravilo ARKAS, predstavljene v spodnji tabeli, je mogoče pripisati opravljenim kliničnim študijam in obsežnim izkušnjam po prihodu zdravila na trg.
Skupine pogostnosti so opredeljene v skladu z naslednjo konvencijo: pogoste (≥1 / 100,
Okužbe in okužbe:
Pogosti: nazofaringitis
Motnje krvnega in limfnega sistema
Redki: trombocitopenija
Motnje imunskega sistema
Pogosti: alergijske reakcije
Zelo redki: anafilaksija
Presnovne in prehranske motnje
Pogosti: hiperglikemija
Občasni: hipoglikemija, povečanje telesne mase, anoreksija
Psihiatrične motnje
Občasni: nočne more, nespečnost
Živčne patologije
Pogosti: glavobol
Občasni: omotica, parestezija, hipoestezija, disgevzija, amnezija
Redki: periferna nevropatija.
Očesne motnje
Občasni: vid zamegljen
Redki: spremembe vida
Motnje ušes in labirinta
Občasni: tinitus
Zelo redki: izguba sluha
Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnega prostora
Pogosti: faringolaringealna bolečina, epistaksa
Bolezni prebavil
Pogosti: zaprtje, napenjanje, dispepsija, slabost, driska
Občasni: bruhanje, bolečine v spodnjem in zgornjem delu trebuha, riganje, pankreatitis
Bolezni jeter in žolčnika
Občasni: hepatitis
Redki: holestaza
Zelo redki: odpoved jeter
Bolezni kože in podkožja
Občasni: urtikarija, izpuščaj, pruritus, alopecija
Redki: angionevrotični edem, bulozni dermatitis, vključno z multiformnim eritemom, Stevens-Johnsonov sindrom in toksična epidermalna nekroliza
Bolezni mišično -skeletnega sistema in vezivnega tkiva
Pogosti: mialgija, artralgija, bolečine v okončinah, mišični krči, otekanje sklepov, bolečine v hrbtu
Občasni: bolečine v vratu, utrujenost mišic
Redki: miopatija, miozitis, rabdomioliza, tendinopatija, včasih zapletena zaradi rupture
Bolezni reproduktivnega sistema in dojk
Zelo redki: ginekomastija
Splošne motnje in stanja na mestu aplikacije
Občasni: slabo počutje, astenija, bolečine v prsih, periferni edem, utrujenost, pireksija
Diagnostični testi
Pogosti: nenormalni testi delovanja jeter, zvišane ravni kreatin kinaze v krvi
Občasni: urin, pozitiven na bele krvničke.
Tako kot pri drugih zaviralcih reduktaze HMG-CoA so pri bolnikih, zdravljenih z ARKAS, poročali o zvišanju serumskih transaminaz. Ta zvišanja so bila običajno blaga in prehodna in niso zahtevala prekinitve zdravljenja. Klinično pomembno (> 3-kratno ZMN) povečanje serumskih transaminaz so opazili pri 0,8% bolnikov, zdravljenih z ARKAS. Ta povečanja so bila pri vseh bolnikih odvisna od odmerka in so bila reverzibilna.
V 2,5% bolnikov, zdravljenih z ARKAS, so v kliničnih preskušanjih opazili povišane ravni kreatin kinaze (CK), ki so bile trikrat višje od zgornje meje normale, podobno kot pri drugih zaviralcih reduktaze HMG-CoA. Ravni, ki so bile nad 10-kratno zgornjo mejo normale, so opazili pri 0,4% bolnikov, zdravljenih z ARKAS (glejte poglavje 4.4).
Pri nekaterih statinih so poročali o naslednjih neželenih dogodkih:
- spolna disfunkcija
- depresija
Poročali so o izjemnih primerih intersticijske pljučne bolezni, zlasti v okviru dolgotrajnega zdravljenja (glejte poglavje 4.4).
Diabetes mellitus: Pogostost je odvisna od prisotnosti ali odsotnosti dejavnikov tveganja (glukoza v krvi na tešče ≥ 5,6 mmol / L, ITM> 30 kg / m2, zvišani trigliceridi, zgodovina hipertenzije).
Pediatrična populacija
Podatkovna zbirka klinične varnosti vključuje podatke o varnosti 249 pediatričnih bolnikov, ki so prejemali atorvastatin, od tega 7 "mlajših od 6 let, 14" od 6 do 9 let in 228 med 10 in 17 leti.
Živčne patologije
Pogosti: glavobol
Bolezni prebavil
Pogosti: bolečine v trebuhu
Diagnostični testi
Pogosti: zvišane ravni alanin transferaze, zvišane ravni kreatin fosfokinaze v krvi.
Na podlagi razpoložljivih podatkov se šteje, da so pogostnost, vrsta in resnost neželenih učinkov pri otrocih primerljivi s tistimi pri odraslih. Trenutno so dolgoročne varnostne izkušnje pri pediatrični populaciji omejene.
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih, ki se pojavijo po odobritvi zdravila, je pomembno, saj omogoča stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Zdravstvene delavce prosimo, da o vsakem sumu na neželene učinke poročajo prek nacionalnega sistema za poročanje. "Naslov https: //www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.
04.9 Preveliko odmerjanje
Za preveliko odmerjanje zdravila ARKAS ni na voljo posebnega zdravljenja. V tem primeru je treba bolnika zdraviti simptomatsko in z ustreznimi podpornimi ukrepi. Treba je opraviti teste delovanja jeter in spremljati koncentracijo CK v serumu. Zaradi visoke vezave atorvastatina na plazemske beljakovine ni pričakovati, da bi hemodializa bistveno povečala očistek atorvastatina.
05.0 FARMAKOLOŠKE LASTNOSTI
05.1 Farmakodinamične lastnosti
Farmakoterapevtska skupina: snovi, ki spreminjajo lipide, zaviralci reduktaze HMG-CoA.
Oznaka ATC: C10AA05.
Atorvastatin je selektiven in konkurenčen zaviralec reduktaze HMG-CoA, encima, ki omejuje hitrost pretvorbe 3-hidroksi-3-metil-glutaril koencima A v mevalonsko kislino, predhodnico sterolov, vključno s holesterolom. Trigliceridi in holesterol, sintetizirani v jetrih, so vključeni v lipoproteine zelo nizke gostote (VLDL) in se sproščajo v plazmo za distribucijo v periferna tkiva. Lipoproteini nizke gostote (LDL) nastajajo iz VLDL in jih v glavnem katabolizira receptor LDL z visoko afiniteto (receptor LDL).
Atorvastatin znižuje plazemski holesterol in serumske koncentracije lipoproteinov, zavira HMG-CoA reduktazo in posledično biosintezo jetrnega holesterola ter povečuje število jetrnih receptorjev LDL, prisotnih na celični površini, s posledičnim povečanim privzemom in katabolizmom LDL.
Atorvastatin zmanjša proizvodnjo LDL in število delcev LDL. Atorvastatin povzroči opazno in dolgotrajno povečanje aktivnosti receptorjev LDL skupaj s "koristno spremembo kakovosti delcev LDL v obtoku." Atorvastatin je učinkovit pri zniževanju holesterola LDL pri bolnikih. s homozigotno družinsko hiperholesterolemijo, populacijo, ki se običajno ne odziva na zdravila za zniževanje lipidov.
V študiji odziva na odmerek je bilo dokazano, da atorvastatin zmanjšuje koncentracije celotnega holesterola (30% - 46%), holesterola LDL (41% - 61%), apolipoproteina B (34% - 50%) in trigliceridov (14% - 33) %), ki hkrati povzročajo variabilno zvišanje holesterola HDL in apolipoproteina A1. Ti rezultati so bili prikazani pri bolnikih s heterozigotno družinsko hiperholesterolemijo, nedružinskimi oblikami hiperholesterolemije in mešano hiperlipemijo, vključno z bolniki z diabetesom mellitusom, ki ni odvisen od insulina.
Pokazalo se je, da zmanjšanje skupnega holesterola, holesterola LDL in apolipoproteina B zmanjšuje tveganje za srčno -žilne dogodke in srčno -žilno smrtnost.
Homozigotna družinska hiperholesterolemija
V 8-tedenski odprti multicentrični študiji sočutne uporabe z neobvezno podaljšano fazo spremenljive dolžine je bilo vključenih 335 bolnikov, od katerih je bilo 89 identificiranih kot bolnikov s homozigotno družinsko hiperholesterolemijo. Povprečni odstotek znižanja holesterola LDL je bil pri teh 89 bolnikih približno 20%. Atorvastatin so dajali v odmerkih do 80 mg / dan.
Arterioskleroza
V študiji reverzibilne ateroskleroze z agresivnim zniževanjem lipidov (REVERSAL) so med intravaskularnim ultrazvokom (IVUS) ovrednotili učinek agresivnega zdravljenja z zniževanjem lipidov z 80 mg atorvastatina in standardnega zdravljenja s 40 mg pravastatina na koronarno aterosklerozo angiografijo pri bolnikih s koronarno arterijsko boleznijo. V tem randomiziranem, dvojno slepem, multicentričnem, kontroliranem kliničnem preskušanju je bil IVUS izveden pri 502 bolnikih na začetku in pri 18 mesecih. V skupini z atorvastatinom niso opazili napredovanja ateroskleroze (n = 253).
Mediani odstotek sprememb celotnega volumna ateroma (glavni cilj študije) glede na izhodiščno vrednost je bil -0,4% (p = 0,98) za skupino atorvastatina in + 2,7% (p = 0,001) za skupino pravastatina (n = 249). Primerjava učinkov atorvastatina in pravastatina je bilo statistično značilno (p = 0,02). Učinek agresivnega zdravljenja z zniževanjem lipidov na kardiovaskularne cilje (npr. Potreba po revaskularizaciji, miokardni infarkt brez smrtnega izida, koronarna smrt) v tej študiji ni bil ocenjen.
V skupini z atorvastatinom se je holesterol LDL znižal na povprečno 2,04 mmol ± 0,8 (78,9 mg / dL ± 30) od izhodiščne vrednosti 3,89 mmol / L ± 0,7 (150 mg / dL ± 28), v skupini s pravastatinom pa se je znižal holesterol LDL do povprečne vrednosti 2,85 mmol / L ± 0,7 (110 mg / dL ± 26) od izhodišča 3,89 mmol / L ± 0,7 (150 mg / dL ± 26) (pPCR enak 36,4% v skupini z atorvastatinom v primerjavi s 5,2 -odstotno zmanjšanje v skupini s pravastatinom (str
Rezultati študije so bili pridobljeni z odmerkom 80 mg in jih zato ni mogoče ekstrapolirati na nižje odmerke.
Profila varnosti in prenašanja sta bila primerljiva med obema zdravljenima skupinama.
Učinek agresivnega zdravljenja z zniževanjem lipidov na glavne kardiovaskularne cilje v tej študiji ni bil ovrednoten, zato klinični pomen teh slikovnih odkritij za primarno in sekundarno preprečevanje srčno-žilnih dogodkov zato ni znan.
Akutni koronarni sindrom
V študiji MIRACL so 80 mg atorvastatina ovrednotili pri 3.086 bolnikih (atorvastatin n = 1.538; placebo n = 1.548) z akutnim koronarnim sindromom (miokardni infarkt brez Q ali nestabilna angina pektoris). za obdobje 16 tednov.Zdravljenje z 80 mg atorvastatina na dan je podaljšalo čas do začetka kombinirane primarne končne točke, opredeljene kot smrt zaradi katerega koli vzroka, miokardni infarkt brez smrtnega izida, srčni zastoj z oživljanjem ali angina pektoris z znaki miokardne ishemije zahteva hospitalizacijo, kar kaže na 16 -odstotno zmanjšanje tveganja (p = 0,048). To je bilo predvsem posledica 26-odstotnega zmanjšanja tveganja ponovne hospitalizacije zaradi angine pektoris z znaki miokardne ishemije (p = 0,018). Druge sekundarne končne točke niso posamično dosegle statistične pomembnosti (na splošno: placebo: 22,2%; atorvastatin: 22,4%).
Varnostni profil atorvastatina v študiji MIRACL je bil v skladu s tistim, opisanim v poglavju 4.8.
Preprečevanje bolezni srca in ožilja
Učinek atorvastatina na koronarno arterijsko bolezen s smrtnim izidom in brez nje je bil ocenjen v skupini za zniževanje lipidov v anglo-skandinavskem preskusu zniževanja lipidov v srčnih izidih (ASCOT-LLA), randomizirani, dvojno slepi, s placebom kontrolirani študiji. Bolniki so bili hipertenzivni, stari od 40 do 79 let, brez predhodnega miokardnega infarkta ali zdravljenja angine pektoris in z vrednostmi skupnega holesterola (CT) ≤ 6,5 mmol / l (251 mg / dl).Vsi bolniki so imeli vsaj 3 od vnaprej določenih dejavnikov srčno -žilnega tveganja: moški, starost = 55 let, kajenje, sladkorna bolezen, anamneza koronarne arterijske bolezni v prvi stopnji, CT: HDL> 6, periferna žilna bolezen, hipertrofija levega prekata, prejšnji cerebrovaskularni dogodki , specifične spremembe EKG -ja, proteinurija / albuminurija.
Bolnike so zdravili z antihipertenzivnim zdravljenjem (na osnovi amlodipina ali atenolola) in 10 mg atorvastatina na dan (n = 5.168) ali s placebom (n = 5.137).
Učinek atorvastatina na absolutno in relativno zmanjšanje tveganja je naslednji:
1 Na podlagi razlike v pogostosti dogodkov, ki so se pojavili v srednjem obdobju spremljanja 3,3 leta.
CHD = koronarna arterijska bolezen, MI = miokardni infarkt.
Skupna umrljivost in srčno -žilna umrljivost se nista bistveno zmanjšali (185 proti 212 dogodkom, p = 0,17 in 74 proti 82 dogodkom, p = 0,51). V analizah podskupin na podlagi spola (81% moških, 19% žensk) je bil pozitiven učinek atorvastatina ugotovljen pri moških, vendar ga pri ženskah ni bilo mogoče ugotoviti, verjetno zaradi nizke stopnje dogodkov v podskupini žensk. Skupna in srčno -žilna umrljivost sta bili številčno višji pri ženskah (38 proti 30 in 17 proti 12), vendar to ni bilo statistično pomembno.
Zaradi antihipertenzivnega zdravljenja na začetku je prišlo do pomembne interakcije med zdravljenjem. Primarni cilj (CHD s smrtnim izidom in IM brez smrti) se je atorvastatin pri bolnikih, zdravljenih z amlodipinom, bistveno zmanjšal (HR 0,47 (0,32-0,69) p = 0,00008), ne pa pri tistih, ki so se zdravili z atenololom (HR 0,83 (0,59-1,17) ), p = 0,287).
Učinek atorvastatina na smrtno in nesmrtonosno srčno bolezen je bil ovrednoten tudi v multicentrični, randomizirani, dvojno slepi, s placebom kontrolirani študiji, ki je bila izvedena pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2 v starosti 40–40 let. 75 let, brez predhodne anamneze bolezni srca in ožilja ter z LDL-C = 4,14 mmol / l (160 mg / dl) in TG = 6,78 mmol / l (600 mg / dl). Vsi bolniki so imeli vsaj enega od naslednjih dejavnikov tveganja: hipertenzijo, stalno kajenje, retinopatijo, mikroalbuminurijo ali makroalbuminurijo. Bolnike so zdravili z 10 mg atorvastatina na dan (n = 1.428) ali s placebom (n = 1.410) v povprečju za obdobje spremljanja 3,9 leta.
Učinek atorvastatina na absolutno in relativno zmanjšanje tveganja je naslednji:
1 Na podlagi razlike v pogostosti dogodkov, ki so se pojavili v srednjem obdobju spremljanja 3,9 leta.
AMI = akutni miokardni infarkt, CABG = operacija obvoda koronarne arterije, CHD = koronarna arterijska bolezen, MI = miokardni infarkt; PTCA = perkutana trans-luminalna koronarna angioplastika.
Razlike v učinku zdravljenja glede na spol, starost ali izhodiščno raven LDL-C niso bile opažene. Opazili so pozitiven trend umrljivosti (82 smrti v skupini s placebom v primerjavi s 61 smrtjo v skupini z atorvastatinom, p = 0,0592).
Ponavljajoča se kap
V študiji preprečevanja kapi z agresivnim zniževanjem ravni holesterola (SPARCL) so ocenili učinke 80 mg atorvastatina enkrat na dan ali placeba na možgansko kap pri 4731 bolnikih, ki so imeli možgansko kap ali prehodni ishemični napad (TIA) 6 mesecev pred tem in so imeli brez anamneze bolezni srca (CHD). 60% bolnikov je bilo moških, starih od 21 do 92 let (povprečna starost 63 let) s povprečno izhodiščno vrednostjo LDL 133 mg / dl (3,4 mmol / l). Povprečna vrednost LDL-C je bila 73 mg / dl (1,9 mmol / L) med zdravljenjem z atorvastatinom in 129 mg / dl (3,3 mmol / L) med zdravljenjem s placebom.
Mediana spremljanja je bila 4,9 leta.
80 mg atorvastatina je zmanjšalo tveganje za primarno končno točko smrtne ali nesmrtonosne kapi za 15% (HR 0,85; 95% IZ, 0,72-1,00; p = 0,05 ali 0,84; 95% IZ, 0,71-0,99; p = 0,03 po prilagoditev za izhodiščne faktorje) v primerjavi s placebom. Smrtnost zaradi vseh vzrokov je bila za atorvastatin 9,1% (216/2365) v primerjavi s 8,9% (211/2366) za placebo.
Posthoc analiza je pokazala, da je 80 mg atorvastatina zmanjšalo pojavnost ishemične kapi (218/2365, 9,2% v primerjavi s 274/2366, 11,6%, p = 0,01) in povečalo pojavnost hemoragične kapi (55/2365, 2,3% v primerjavi s 33/2366, 1,4%, 1,4%) v primerjavi s placebom.
Tveganje za hemoragično kap se je povečalo pri bolnikih, vključenih v študijo s predhodno hemoragično kapjo (7/45 atorvastatina v primerjavi z 2/48 placebo; HR 4,06; 95% IZ, 0,84 - 19,57), tveganje za ishemično kap pa je pri obeh podobno skupine (3/45 atorvastatina v primerjavi z 2/48 placebo; HR 1,64; 95% IZ, 0,27 - 9,82).
Tveganje za hemoragično kap se je povečalo pri bolnikih, vključenih v študijo, in s predhodnim lacunarnim infarktom (20/708 atorvastatina v primerjavi s 4/701 placebom; HR 4,99; 95% IZ, 1,71-14,61), vendar se je tveganje zmanjšalo tudi pri teh bolnikih ishemične kapi (79/708 atorvastatina v primerjavi s 102/701 placebom; HR 0,76; 95% IZ, 0,57-1,02). Možno je, da je neto tveganje za možgansko kap večje pri bolnikih s predhodnim lakunarnim infarktom, ki so jemali atorvastatin v odmerku 80 mg na dan. podskupino bolnikov s predhodno hemoragično kapjo. Smrtnost vseh vzrokov je bila 10,9% (77/708) za atorvastatin v primerjavi s 9,1% (64/701) za placebo v podskupini bolnikov s predhodnim lacunarnim infarktom.
Pediatrična populacija
Heterozigotna družinska hiperholesterolemija pri pediatričnih bolnikih, starih od 6 do 17 let.
Opravljena je bila 8-tedenska odprta študija za oceno farmakokinetike, farmakodinamike, varnosti in prenašanja atorvastatina pri otrocih in mladostnikih z genetsko potrjeno heterozigotno družinsko hiperholesterolemijo in izhodiščnim holesterolom LDL = 4 mmol / L Skupaj 39 otrok in mladostnikov med vpisani so bili stari 6 in 17 let. Skupina A je vključevala 15 otrok, starih od 6 do 12 let, in stopnjo Tanner 1. Skupina B je vključevala 24 otrok, starih od 10 do 17 let, in stopnja Tanner = 2.
Začetni odmerek atorvastatina je bil ena 5 mg žvečljiva tableta na dan v skupini A in ena 10 mg tableta na dan v skupini B. Če oseba ni dosegla ciljne ravni holesterola LDL
Povprečne vrednosti holesterola LDL, skupnega holesterola, holesterola VLDL in apolipoproteina B so bile pri drugem tednu znižane. Pri osebah, pri katerih se je odmerek podvojil, so opazili nadaljnje zmanjšanje že na začetku 2. tedna, prvo oceno po povečanju odmerka. Povprečni odstotek znižanja parametrov lipidov je bil pri obeh skupinah podoben, ne glede na to, ali so preiskovanci ostali na začetnem odmerku ali podvojili začetni odmerek. V 8. tednu se je odstotek spremembe glede na izhodiščno vrednost LDL in skupnega holesterola v povprečju gibal 40% oziroma 30% v celotnem razponu izpostavljenosti zdravilu.
Heterozigotna družinska hiperholesterolemija pri pediatričnih bolnikih, starih od 10 do 17 let.
V dvojno slepi, s placebom kontrolirani študiji, ki ji je sledila odprta faza, je 187 fantov in deklet (v fazi po menarhi), starih 10-17 let (povprečna starost 14,1 leta) s heterozigotno družinsko hiperholesterolemijo (FH) ali hudo hiperholesterolemijo so bili randomizirani na zdravljenje z atorvastatinom (n = 140) ali placebom (n = 47) 26 tednov, nato pa so bili vsi zdravljeni z atorvastatinom 26 tednov. Odmerjanje atorvastatina (enkrat na dan) je bilo prve 4 tedne 10 mg, nato pa se je postopoma povečalo na 20 mg, če je bila raven holesterola LDL> 3,36 mmol / L. Atorvastatin je v 26-tedenski dvojno slepi fazi znatno znižal koncentracijo celotnega holesterola, holesterola LDL, trigliceridov in apolipoproteina B. Povprečni doseženi holesterol LDL je bil 3,38 mmol / l (razpon: 1,81-6,26 mmol / l) pri zdravljenju z atorvastatinom skupini v primerjavi s 5,91 mmol / l (razpon: 3,93-9,96 mmol / l), pridobljenim v skupini, ki je prejemala placebo, v 26-tedenski dvojno slepi fazi.
Druga pediatrična študija z atorvastainom v primerjavi s holestipolom pri bolnikih s hiperholesterolemijo, starih 10–18 let, je pokazala, da je atorvastatin (N = 25) v 26. tednu znatno zmanjšal holesterol LDL (p.
Študija sočutne uporabe pri bolnikih s hudo hiperholesterolemijo (vključno s homozigotno hiperholesterolemijo) je vključevala 46 bolnikov, zdravljenih z atorvastatinom, titriranim na podlagi odziva na zdravljenje (nekateri preiskovanci so bili zdravljeni z 80 mg atorvastatina dnevno). Študija je trajala. 3 leta: znižanje holesterola LDL za 36%.
Dolgoročna učinkovitost pediatričnega zdravljenja z atorvastatinom pri zmanjševanju obolevnosti in umrljivosti pri odraslih ni bila ugotovljena.
Evropska agencija za zdravila se je odpovedala obveznosti predložitve rezultatov študij z atorvastatinom pri otrocih, starih 0 let, in zdravljenja heterozigotne hiperholesterolemije ter pri otrocih, starih od 0 do
05.2 "Farmakokinetične lastnosti
Absorpcija
Atorvastatin se po peroralni uporabi hitro absorbira; največje plazemske koncentracije (Cmax) so dosežene v 1 do 2 urah.
Obseg absorpcije se povečuje sorazmerno z odmerkom atorvastatina. Po peroralnem dajanju je biološka uporabnost filmsko obloženih tablet 95% do 99% glede na peroralno raztopino atorvastatina. Absolutna biološka uporabnost atorvastatina je približno 12%, sistemska razpoložljivost inhibitorne aktivnosti HMG-CoA reduktaze pa približno 30%. Nizka sistemska razpoložljivost je posledica predsistemskega očistka v sluznici prebavil in / ali jetrne presnove prvega prehoda.
Distribucija
Povprečni volumen porazdelitve atorvastatina je približno 381 L. Atorvastatin je 98% ali več vezan na beljakovine v plazmi.
Biotransformacija
Atorvastatin se s citokromom P450 3A4 presnavlja v orto- in para-hidroksilirane derivate in različne produkte oksidacije beta. Poleg drugih presnovnih poti se ti produkti presnavljajo tudi z glukuronizacijo. In vitro zaviranje reduktaze HMG-CoA z orto- in para -hidroksilirani presnovki so enakovredni atorvastatinu.Približno 70% zaviralne aktivnosti HMG-CoA reduktaze v obtoku je pripisano aktivnim presnovkom.
Izločanje
Atorvastatin se izloča predvsem z žolčem po presnovi v jetrih in / ali zunaj jeter, vendar se zdi, da zdravilo ne doživi pomembne enterohepatične recirkulacije. Pri ljudeh je povprečni razpolovni čas izločanja atorvastatina v plazmi približno 14 ur. Zaviralna aktivnost reduktaze HMG -CoA je približno 20-30 ur zaradi prispevka aktivnih presnovkov.
Posebne populacije
Starejši bolniki: Koncentracije atorvastatina in njegovih aktivnih presnovkov v plazmi pri zdravih starejših so višje kot pri mladih odraslih, učinki na lipide pa so primerljivi s tistimi pri mlajših populacijah bolnikov.
Pediatrija: V 8-tedenski odprti študiji so pediatrični bolniki, stari od 6 do 17 let, Tannerjeva stopnja 1 (N = 15) in Tannerjeva stopnja ≥ 2 (N = 24), s heterozigotno družinsko hiperholesterolemijo in izhodiščnim holesterolom LDL ≥ 4 mmol / L so bili zdravljeni s 5 mg ali 10 mg žvečljivimi tabletami atorvastatina oziroma 10 mg atorvastatinom oziroma 20 mg filmsko obloženimi tabletami. Telesna teža je bila edini pomemben kovariant v populacijskem farmakokinetičnem modelu atorvastatina. Navidezni peroralni očistek atorvastatina pri pediatričnih osebah je bil podoben tistemu pri odraslih, ki so uporabljali alometrične enačbe na podlagi telesne mase. V razponu odmerkov izpostavljenosti atorvastatinu in o-hidroksiiatorvastatinu so opazili znatno zmanjšanje holesterola LDL in celotnega holesterola.
Spol: Koncentracije atorvastatina in njegovih aktivnih presnovkov pri ženskah se razlikujejo od koncentracij pri moških (ženske: približno 20% višja Cmax in približno 10% nižja AUC). Te razlike niso bile klinično pomembne, zato ni bilo klinično pomembnih razlik. Učinkov na lipide med moškimi in ženskami.
Odpoved ledvic: ledvična bolezen ne vpliva na plazemsko koncentracijo ali učinke atorvastatina in njegovih aktivnih presnovkov na zniževanje lipidov.
Odpoved jeter: Plazemske koncentracije atorvastatina in njegovih aktivnih presnovkov so pri bolnikih s kronično alkoholno boleznijo jeter (Child-Pugh B) izrazito povečane (približno 16-krat Cmax in približno 11-krat AUC).
Polimorfizem SLCO1B1. Privzem jeter pri vseh zaviralcih reduktaze HMG-CoA, vključno z atorvastatinom, vključuje transporter OATP1B1. Polimorfizem v genu, ki kodira OATP1B1 (SLCO1B1 c.521CC), je povezan z 2,4-krat večjim povečanjem izpostavljenosti atorvastatinu (AUC) kot pri posameznikih brez te variante genotipa (c.521TT). Pri teh bolnikih je to tudi genetsko moten privzem jeter atorvastatina, možne posledice na učinkovitost pa niso znane.
05.3 Predklinični podatki o varnosti
Atorvastatin v seriji 4 in vitro testov in enem in vivo testu ni razkril mutagenega in klastogenega potenciala. Atorvastatin pri podganah ni bil rakotvoren; uporaba visokih odmerkov pri miših (z AUC 0-24 ur 6-11-krat večjo od tiste, ki je bila pri največjem priporočenem odmerku dosežena pri ljudeh) pa je povzročila pojav hepatocelularnih adenomov pri samcih in hepatocelularni karcinom pri samicah.
Poskusne študije na živalih so pokazale, da lahko zaviralci reduktaze HMG-CoA vplivajo na razvoj zarodkov ali plodov. Atorvastatin pri podganah, kuncih in psih ni pokazal nobenega vpliva na plodnost in ni pokazal nobenih teratogenih učinkov. Vendar pa so pri podganah in kuncih po dajanju odmerkov strupenih za mater opazili toksičnost za plod. Razvoj mladičev podgan je bil upočasnjen, postnatalno preživetje pa se je zmanjšalo po izpostavljenosti visokim odmerkom atorvastatina. Pri podganah so našli dokaze o prenosu placente.
Pri podganah so plazemske koncentracije atorvastatina podobne tistim v materinem mleku. Ni znano, ali se atorvastatin ali njegovi presnovki izločajo v materino mleko.
06.0 FARMACEVTSKE INFORMACIJE
06.1 Pomožne snovi
Jedro tabličnega računalnika:
Manitol
Mikrokristalna celuloza
Crospovidon
Brezvodni natrijev karbonat
Povidon K30
Metionin
Magnezijev stearat
Premaz:
Hipromeloza 6cP
Titanov dioksid (E 171)
Makrogol 6000
06.2 Nezdružljivost
Ni pomembno.
06.3 Obdobje veljavnosti
2 leti.
06.4 Posebna navodila za shranjevanje
Plastična steklenica: Shranjujte pri temperaturi do 25 ° C.
Al / Al pretisni omoti: Shranjujte pri temperaturi do 30 ° C.
06.5 Vrsta ovojnine in vsebina pakiranja
Pretisni omoti ali steklenice iz Al / Al iz plastike HDPE in okrogla bela plastična zaporka iz LDPE z odtrganim odpiranjem in tesnilnim obročem ter plastična posoda iz HDPE, napolnjena s silikagelom kot sušilcem, ki vsebuje:
Pretisni omoti s 7 ali 10 tabletami: 7, 10, 14, 28, 30, 50, 56, 84, 100, 112, 126, 140, 168, 500
Steklenice:
10 mg: 10, 28, 30, 100, 200 tablet
20 mg: 7, 10, 14, 28, 30, 100 tablet
40 mg: 10, 14, 28, 30, 50,56, 100 tablet
Na trgu ni vseh navedenih pakiranj.
06.6 Navodila za uporabo in rokovanje
Brez posebnih varnostnih ukrepov.
07.0 IMETNIK DOVOLJENJA ZA PROMET
CRINOS S.p.A., Via Pavia, 6. - 20136 Milan
08.0 ŠTEVILKA DOVOLJENJA ZA PROMET
ARKAS 10 mg filmsko obložene tablete, 7 tablet Al / Al pretisni omot AIC n. 041460015
ARKAS 10 mg filmsko obložene tablete, 10 tablet v pretisnem omotu Al / Al AIC n. 041460027
ARKAS 10 mg filmsko obložene tablete, 14 zavihkov Al / Al pretisni omot AIC n. 041460039
ARKAS 10 mg filmsko obložene tablete, 28 zavihkov Al / Al pretisni omot AIC n. 041460041
ARKAS 10 mg filmsko obložene tablete, 30 zavihkov Al / Al pretisni omot AIC n. 041460054
ARKAS 10 mg filmsko obložene tablete, 50 tablet Al / Al pretisni omot AIC n. 041460066
ARKAS 10 mg filmsko obložene tablete, 56 tablet Al / Al pretisni omoti AIC n. 041460078
ARKAS 10 mg filmsko obložene tablete, 84 tablet v pretisnem omotu Al / Al AIC n. 041460080
ARKAS 10 mg filmsko obložene tablete, 100 zavihkov Al / Al pretisni omoti AIC n. 041460092
ARKAS 10 mg filmsko obložene tablete, 112 tablet Al / Al pretisni omoti AIC n. 041460104
ARKAS 10 mg filmsko obložene tablete, 126 tablet v pretisnem omotu Al / Al AIC n. 041460116
ARKAS 10 mg filmsko obložene tablete, 140 cpr Al / Al pretisni omot AIC n. 041460128
ARKAS 10 mg filmsko obložene tablete, pretisni omot 168 cpr Al / Al AIC n. 041460130
ARKAS 10 mg filmsko obložene tablete, 500 tablet Al / Al pretisni omot AIC n. 041460142
ARKAS 10 mg filmsko obložene tablete, 10 tablet steklenica iz HDPE AIC n. 041460155
ARKAS 10 mg filmsko obložene tablete, 28 tablet steklenica iz HDPE AIC n. 041460167
ARKAS 10 mg filmsko obložene tablete, 30 tablet steklenica iz HDPE AIC n. 041460179
ARKAS 10 mg filmsko obložene tablete, 100 zavihkov plastenka iz HDPE AIC n. 041460181
ARKAS 10 mg filmsko obložene tablete, 200 tablet HDPE steklenica AIC n. 041460193
ARKAS 20 mg filmsko obložene tablete, 7 tablet v pretisnem omotu Al / Al AIC n. 041460205
ARKAS 20 mg filmsko obložene tablete, 10 tablet Al / Al pretisni omoti AIC n. 041460217
ARKAS 20 mg filmsko obložene tablete, 14 zavihkov Al / Al pretisni omot AIC n. 041460229
ARKAS 20 mg filmsko obložene tablete, 28 zavihkov Al / Al pretisni omot AIC n. 041460231
ARKAS 20 mg filmsko obložene tablete, 30 zavihkov Al / Al pretisni omot AIC n. 041460243
ARKAS 20 mg filmsko obložene tablete, 50 tablet Al / Al pretisni omot AIC n. 041460256
ARKAS 20 mg filmsko obložene tablete, 56 tablet Al / Al pretisni omot AIC n. 041460268
ARKAS 20 mg filmsko obložene tablete, 84 tablet v pretisnem omotu Al / Al AIC n. 041460270
ARKAS 20 mg filmsko obložene tablete, 100 zavihkov Al / Al pretisni omoti AIC n. 041460282
ARKAS 20 mg filmsko obložene tablete, 112 tablet Al / Al pretisni omoti AIC n. 041460294
ARKAS 20 mg filmsko obložene tablete, 126 tablet Al / Al pretisni omoti AIC n. 041460306
ARKAS 20 mg filmsko obložene tablete, 140 zavihkov Al / Al pretisni omot AIC n. 041460318
ARKAS 20 mg filmsko obložene tablete, 168 tablet Al / Al pretisni omot AIC n. 041460320
ARKAS 20 mg filmsko obložene tablete, 500 tablet Al / Al pretisni omot AIC n. 041460332
ARKAS 20 mg filmsko obložene tablete, 7 tablet steklenica iz HDPE AIC n. 041460344
ARKAS 20 mg filmsko obložene tablete, 10 tablet HDPE steklenica AIC n. 041460357
ARKAS 20 mg filmsko obložene tablete, 14 tablet steklenica iz HDPE AIC n. 041460369
ARKAS 20 mg filmsko obložene tablete, 28 tablet steklenica iz HDPE AIC n. 041460371
ARKAS 20 mg filmsko obložene tablete, 30 tablet steklenica iz HDPE AIC n. 041460383
ARKAS 20 mg filmsko obložene tablete, 100 zavihkov plastenka iz HDPE AIC n. 041460395
ARKAS 40 mg filmsko obložene tablete, 7 tablet Al / Al pretisni omot AIC n. 041460407
ARKAS 40 mg filmsko obložene tablete, 10 tablet Al / Al pretisni omoti AIC n. 041460419
ARKAS 40 mg filmsko obložene tablete, 14 zavihkov Al / Al pretisni omot AIC n. 041460421
ARKAS 40 mg filmsko obložene tablete, 28 zavihkov Al / Al pretisni omot AIC n. 041460433
ARKAS 40 mg filmsko obložene tablete, 30 zavihkov Al / Al pretisni omot AIC n. 041460445
ARKAS 40 mg filmsko obložene tablete, 50 tablet Al / Al pretisni omot AIC n. 041460458
ARKAS 40 mg filmsko obložene tablete, 56 tablet Al / Al pretisni omoti AIC n. 041460460
ARKAS 40 mg filmsko obložene tablete, 84 tablet v pretisnem omotu Al / Al AIC n. 041460472
ARKAS 40 mg filmsko obložene tablete, 100 zavihkov Al / Al pretisni omot AIC n. 041460484
ARKAS 40 mg filmsko obložene tablete, 112 tablet Al / Al pretisni omot AIC n. 041460496
ARKAS 40 mg filmsko obložene tablete, 126 tablet Al / Al pretisni omoti AIC n. 041460508
ARKAS 40 mg filmsko obložene tablete, 140 tablet Al / Al pretisni omot AIC n. 041460510
ARKAS 40 mg filmsko obložene tablete, 168 tablet Al / Al pretisni omot AIC n. 041460522
ARKAS 40 mg filmsko obložene tablete, 500 tablet Al / Al pretisni omot AIC n. 041460534
ARKAS 40 mg filmsko obložene tablete, 10 tablet steklenica iz HDPE AIC n. 041460546
ARKAS 40 mg filmsko obložene tablete, 14 tablet steklenica iz HDPE AIC n. 041460559
ARKAS 40 mg filmsko obložene tablete, 28 tablet steklenica iz HDPE AIC n. 041460561
ARKAS 40 mg filmsko obložene tablete, 30 tablet HDPE steklenica AIC n. 041460573
ARKAS 40 mg filmsko obložene tablete, 50 tablet steklenica HDPE AIC n. 041460585
ARKAS 40 mg filmsko obložene tablete, 56 tablet steklenica iz HDPE AIC n. 041460597
ARKAS 40 mg filmsko obložene tablete, 100 zavihkov plastenka iz HDPE AIC n. 041460609
09.0 DATUM PRVEGA DOVOLJENJA ALI PODALJŠANJA DOVOLJENJA
22. marec 2012