Zdravilne učinkovine: Tenofovirdizoproksil
Viread 33 mg / g zrnca
Vložki za pakiranje Viread so na voljo za velikosti pakiranj:- Viread 123 mg filmsko obložene tablete
- Viread 163 mg filmsko obložene tablete
- Viread 204 mg filmsko obložene tablete
- Viread 245 mg filmsko obložene tablete
- Viread 33 mg / g zrnca
Indikacije Zakaj se uporablja Viread? Za kaj je to?
Zdravilo Viread vsebuje zdravilno učinkovino tenofovirdizoproksil. Ta učinkovina je protiretrovirusno ali protivirusno zdravilo, ki se uporablja za zdravljenje okužbe s HIV. Tenofovir je nukleotidni zaviralec reverzne transkriptaze, splošno znan kot NRTI, in deluje tako, da moti normalno delovanje encima (reverzna transkriptaza), kar je bistveno za Viread za zdravljenje okužbe s HIV je treba vedno uporabljati v kombinaciji z drugimi zdravili.
Viread 33 mg / g zrnca je zdravilo za okužbo s HIV (virus humane imunske pomanjkljivosti). Označeno je za:
- odraslih
- otroci in mladostniki, stari od 2 do manj kot 18 let, ki so bili že zdravljeni z drugimi zdravili proti HIV, ki zaradi razvoja odpornosti niso več popolnoma učinkovita ali so povzročila neželene učinke
Viread 33 mg / g zrnca je tudi zdravilo za kronični hepatitis B, okužbo s HBV (virus hepatitisa B). Namenjen je:
- odraslih
- mladostniki, stari od 12 do manj kot 18 let
Za zdravljenje z virusom Viread proti HBV ne smete imeti okužbe s HIV.
To zdravilo ni zdravilo za okužbo s HIV. Med jemanjem zdravila Viread lahko še vedno dobite okužbe ali druge bolezni, povezane z okužbo s HIV. HIV ali HBV lahko prenesete tudi na druge, zato je pomembno, da upoštevate varnostne ukrepe, da se izognete okužbi drugih ljudi.
Kontraindikacije Kadar zdravila Viread ne smete uporabljati
Ne jemljite zdravila Viread
- Če ste alergični na tenofovir, tenofovirdizoproksil fumarat ali katero koli sestavino tega zdravila, navedeno v poglavju 6.
Če to velja za vas, takoj obvestite svojega zdravnika in ne jemljite zdravila Viread.
Previdnostni ukrepi pri uporabi Kaj morate vedeti, preden boste vzeli zdravilo Viread
Preden vzamete zdravilo Viread, se posvetujte s svojim zdravnikom ali farmacevtom.
- Pazite, da okužbe ne prenesete na druge ljudi. Med jemanjem tega zdravila lahko še vedno prenašate okužbo z virusom HIV, čeprav se tveganje zmanjša z učinkom protiretrovirusne terapije. Posvetujte se s svojim zdravnikom o potrebnih varnostnih ukrepih, da se izognete prenosu tega zdravila. drugim ljudem. Zdravilo Viread ne zmanjšuje tveganja za prenos virusa HBV na druge s spolnim stikom ali okužbo s krvjo.
- Povejte svojemu zdravniku ali farmacevtu, če ste imeli bolezen ledvic ali če so testi pokazali težave z ledvicami. Zdravila Viread se ne sme dajati mladostnikom, ki že imajo težave z ledvicami. Pred začetkom zdravljenja vam bo zdravnik morda naročil krvne preiskave za oceno delovanja ledvic. Zdravilo Viread lahko med zdravljenjem vpliva na ledvice. Zdravnik vam bo med zdravljenjem lahko naročil krvne preiskave za spremljanje delovanja ledvic. Ledvice. Če ste odrasli, vam bo zdravnik morda vam bo svetoval, da tablete jemljete manj pogosto. Ne zmanjšujte predpisanega odmerka, razen če vam tako naroči zdravnik.
Zdravila Viread ne smete jemati z drugimi zdravili, ki lahko poškodujejo ledvice (glejte Druga zdravila in zdravilo Viread). Če je to neizogibno, bo zdravnik enkrat tedensko spremljal delovanje ledvic otroka.
- Bolezni kosti huda imunosupresija, višji indeks telesne mase, med drugim, so lahko nekateri od številnih dejavnikov tveganja za razvoj te bolezni. Znaki osteonekroze so otrplost sklepov, bolečine v predelu bokov (kolena in ramena) in težave pri gibanju. Če opazite katerega od teh simptomov, se posvetujte z zdravnikom.
Težave s kostmi (včasih povzročijo zlome) se lahko pojavijo tudi zaradi poškodb cevastih celic ledvic (glejte poglavje 4, Možni neželeni učinki).
- Povejte svojemu zdravniku, če ste kdaj imeli težave z jetri, vključno s hepatitisom. Bolniki z jetrnimi težavami, vključno s kroničnim hepatitisom B ali C, ki se zdravijo s protiretrovirusnimi zdravili, imajo večje tveganje za resne in življenjsko nevarne jetrne zaplete. Če imate hepatitis B, bo zdravnik skrbno preučil najboljši režim zdravljenja za vas. Če ste imeli bolezen jeter ali kronični hepatitis B, vam bo zdravnik morda naročil krvne preiskave za spremljanje delovanja jeter.
- Bodite pozorni na okužbe. Če ste napredovali z virusom HIV (AIDS) in imate "okužbo", se lahko ob začetku zdravljenja z zdravilom Viread pojavijo simptomi okužbe in vnetja ali poslabšanje simptomov obstoječe okužbe. Ti simptomi lahko kažejo, da je imunski sistem vašega sistema boj proti okužbi. Takoj po začetku jemanja zdravila Viread preverite znake vnetja ali okužbe. Če opazite znake vnetja ali okužbe, o tem nemudoma obvestite svojega zdravnika.
Poleg oportunističnih okužb se lahko po začetku jemanja zdravil za zdravljenje okužbe s HIV pojavijo tudi avtoimunske motnje (stanje, ki se pojavi, ko imunski sistem napade zdravo telesno tkivo). Avtoimunske motnje se lahko pojavijo več mesecev po začetku zdravljenja. Če opazite kakršne koli simptome okužbe ali druge simptome, kot so mišična oslabelost, začetna šibkost v rokah in nogah, ki se dvigajo proti trupu telesa, palpitacije, tremor ali hiperaktivnost, o tem nemudoma obvestite zdravnik, ki bo zahteval potrebno zdravljenje.
- Povejte svojemu zdravniku ali farmacevtu, če ste starejši od 65 let. Zdravila Viread niso preučevali pri bolnikih, starejših od 65 let. Če ste starejši od te starosti in vam je bil predpisan zdravilo Viread, vas bo zdravnik pozorno spremljal.
Otroci in mladostniki
Zrnca Viread 33 mg / g so indicirana samo za:
- Otroci in mladostniki, okuženi s HIV-1, stari od 2 do manj kot 18 let, ki so bili že zdravljeni z drugimi zdravili proti virusu HIV, ki zaradi razvoja odpornosti niso več popolnoma učinkovita ali so povzročila neželene učinke
- mladostniki, stari od 12 do manj kot 18 let, okuženi s HBV
Viread 33 mg / g zrnca niso primerni za naslednje kategorije:
- ni indicirano pri otrocih, okuženih s HIV, mlajših od 2 let
- ni indicirano pri otrocih, mlajših od 12 let, okuženih s HBV (virus hepatitisa B)
Za odmerjanje glejte poglavje 3, Kako jemati zdravilo Viread.
Interakcije Katera zdravila ali živila lahko spremenijo učinek zdravila Viread
Povejte svojemu zdravniku ali farmacevtu, če jemljete, ste pred kratkim jemali ali pa boste morda začeli jemati katero koli drugo zdravilo.
- Ob začetku zdravljenja z zdravilom Viread ne prenehajte jemati zdravil proti HIV, ki vam jih je predpisal zdravnik, če imate tako okužbo s HBV kot HIV.
- Zdravila Viread ne smete jemati, če že jemljete druga zdravila, ki vsebujejo tenofovirdizoproksil fumarat ali tenofovir alafenamid. Ne jemljite zdravila Viread skupaj z zdravili, ki vsebujejo adefovirdipivoksil (zdravilo za zdravljenje kroničnega hepatitisa B).
- Posebej pomembno je, da zdravniku poveste, če jemljete katerokoli drugo zdravilo, ki lahko poškoduje ledvice. Tej vključujejo:
- aminoglikozidi, pentamidin ali vankomicin (za bakterijsko okužbo)
- amfotericin B (za glivično okužbo)
- foskarnet, ganciklovir ali cidofovir (za virusno okužbo)
- interlevkin-2 (za zdravljenje raka)
- adefovirdipivoksil (za HBV)
- takrolimus (za zatiranje imunskega sistema)
- nesteroidna protivnetna zdravila (nesteroidna protivnetna zdravila, ki se uporabljajo za lajšanje bolečin v kosteh ali mišicah)
- Druga zdravila, ki vsebujejo didanozin (za okužbo s HIV): Jemanje zdravila Viread z drugimi protivirusnimi zdravili, ki vsebujejo didanozin, lahko poveča koncentracijo didanozina v krvi in zmanjša število celic CD4. redko so poročali o vnetju trebušne slinavke in laktacidozi (presežek mlečne kisline v krvi), ki je včasih povzročila smrt. Zdravnik bo moral skrbno pretehtati, ali naj vas zdravi s tenofovirjem in didanozinom v kombinaciji.
- Pomembno je tudi, da zdravniku poveste, če jemljete ledipasvir / sofosbuvir za zdravljenje okužbe s hepatitisom C.
Viread s hrano in pijačo
Zrnca Viread je treba mešati z mehko hrano, ki je ne smemo žvečiti (npr. Jogurt, jabolčni pire, otroška hrana) .Če žvečite, ima mešanica zrnca močno grenak okus.
Opozorila Pomembno je vedeti, da:
Nosečnost in dojenje
Če ste noseči ali dojite, menite, da bi lahko bili noseči ali načrtujete zanositev, se pred jemanjem tega zdravila posvetujte z zdravnikom ali farmacevtom.
- Med nosečnostjo ne smete jemati zdravila Viread, razen če se o tem posebej posvetujete z zdravnikom. Čeprav so klinični podatki o uporabi zdravila Viread pri nosečnicah omejeni, se na splošno ne uporabljajo, razen če je to nujno potrebno.
- Med zdravljenjem z zdravilom Viread se izogibajte zanositvi. Da bi se izognili nosečnosti, morate uporabiti učinkovito kontracepcijo.
- Če veste, da ste noseči ali nameravate zanositi, se posvetujte z zdravnikom o možnih koristih in tveganjih protiretrovirusne terapije za vas in otroka.
- Če ste med nosečnostjo že jemali zdravilo Viread, bo zdravnik morda redno zahteval preiskave krvi in druge diagnostične preiskave za spremljanje razvoja otroka. Pri otrocih, katerih matere so med nosečnostjo jemale NRTI, je korist zaščite pred virusom HIV odtehtala tveganje za neželene učinke.
- Med zdravljenjem z zdravilom Viread ne dojite. Razlog je v tem, da se učinkovina tega zdravila izloča v materino mleko.
- Če ste ženska, okužena z virusom HIV ali HBV, je priporočljivo, da ne dojite, da se izognete prenosu virusov na otroka skozi mleko.
Vpliv na sposobnost upravljanja vozil in strojev
Viread lahko povzroči omotico. Če ste med jemanjem zdravila Viread omotični, ne vozite in ne kolesarite ter ne uporabljajte nobenega orodja ali strojev.
Zrnca Viread vsebujejo manitol
Manitol ima lahko blag odvajalni učinek.
Odmerjanje, način in čas dajanja Kako uporabljati zdravilo Viread: odmerjanje
- Pri jemanju tega zdravila natančno upoštevajte zdravnikova navodila ali farmacevt. Če ste v dvomih, se posvetujte z zdravnikom ali farmacevtom.
Priporočeni odmerek je:
- Odrasli in mladostniki, stari od 12 do manj kot 18 let, ki tehtajo najmanj 35 kg: 245 mg, kar ustreza 7,5 meric zrnc, enkrat na dan.
- Otroci, stari od 2 do manj kot 12 let: dnevni odmerek pri otrocih je odvisen od telesne mase. Vaš zdravnik bo glede na težo vašega otroka določil pravilen odmerek zrnc zdravila Viread.
Zrnca Viread je treba dozirati s priloženo merilno skodelico:
Vsaka merilna žlica nivoja daje 1 g zrnc, ki vsebujejo 33 mg tenofovirdizoproksila (v obliki fumarata).
- Napolnite merilno skodelico do roba.
- Z rezilom čistega noža zgladite odvečni granulat.
- Za ½ merice:
- Napolnite merilno skodelico do oznake "½" na strani.
- V posodo nalijte pravilno število merilnih žlic granulata.
- Zrnca je treba mešati z mehko hrano, ki je ne smemo žvečiti, npr. Jogurtom, jabolčnim pirejem, otroško hrano. Eno merico zrnc je treba zmešati z eno žlico (15 ml) mehke hrane. Zrnc ne mešajte s tekočimi snovmi.
- Zrnca, pomešana s hrano, je treba takoj pogoltniti.
- Vsakič je treba vzeti vso pripravljeno mešanico.
- Vedno vzemite odmerek, ki vam ga je priporočil zdravnik. Namen tega je zagotoviti, da so zdravila popolnoma učinkovita, in zmanjšati tveganje za razvoj odpornosti na zdravljenje. Odmerka ne spreminjajte, razen če vam tako naroči zdravnik.
- Če ste odrasli in imate težave z ledvicami, vam bo zdravnik morda predpisal zmanjšanje dnevnega odmerka zrnc.
- Če imate HBV, vam bo zdravnik morda ponudil test HIV, da preveri, ali imate tako HBV kot HIV.
Za navodila o jemanju teh zdravil se posvetujte z navodili za uporabo drugih protiretrovirusnih zdravil.
in pozabite vzeti zdravilo Viread
Pomembno je, da ne zamudite odmerka zdravila Viread. Če pozabite na odmerek, izračunajte, koliko časa je minilo, odkar ste ga vzeli.
- Če je minilo manj kot 12 ur, odkar ste ga običajno vzeli, ga vzemite čim prej in naslednji odmerek vzemite ob običajnem času.
- Če je od običajnega odmerka minilo več kot 12 ur, ne vzemite pozabljenega odmerka. Počakajte in redno jemljite naslednji odmerek. Ne vzemite dvojnega odmerka, če ste pozabili vzeti prejšnjo tableto.
Če se v 1 uri po jemanju zdravila Viread počutite slabo, vzemite drugo tableto. Ne smete vzeti druge tablete, če ste bruhali več kot eno uro po jemanju zdravila Viread.
Če ste prenehali jemati zdravilo Viread
Ne prenehajte jemati zdravila Viread brez posvetovanja z zdravnikom.Ukinitev zdravila Viread lahko zmanjša učinkovitost terapije, ki vam jo je predpisal zdravnik.
Če imate skupaj okužbo s hepatitisom B ali HIV in hepatitis B (sočasna okužba), je še posebej pomembno, da zdravljenja z zdravilom Viread ne prekinete, ne da bi se prej obrnili na zdravnika. Viread. Morda boste morali nekaj mesecev po prekinitvi zdravljenja ponavljati krvne preiskave. Pri bolnikih z napredovalo boleznijo jeter ali cirozo prekinitev zdravljenja ni priporočljiva, ker lahko pri nekaterih bolnikih poslabša hepatitis.
- Preden iz kakršnega koli razloga prekinite zdravljenje z zdravilom Viread, se posvetujte s svojim zdravnikom, še posebej, če ste doživeli neželeni učinek ali če imate kakšno drugo bolezen.
- Takoj obvestite svojega zdravnika o vseh novih ali nenavadnih simptomih, ki ste jih opazili po prekinitvi zdravljenja, zlasti o simptomih, ki so običajno povezani z okužbo s hepatitisom B.
- Pred ponovnim zagonom zrnc Viread se posvetujte z zdravnikom.
Če imate dodatna vprašanja o uporabi tega zdravila, se posvetujte z zdravnikom ali farmacevtom.
Preveliko odmerjanje Kaj storiti, če ste vzeli preveč zdravila Viread
Če ste pomotoma vzeli preveč zdravila Viread, bi lahko povečali tveganje za nastanek možnih stranskih učinkov tega zdravila (glejte poglavje 4, Možni neželeni učinki). Obrnite se na svojega zdravnika ali v najbližji center za nujne primere. Steklenico zrnc vzemite s seboj, da boste lahko preprosto opisali, kaj ste vzeli.
Neželeni učinki Kakšni so stranski učinki zdravila Viread
Med zdravljenjem z virusom HIV se lahko poveča telesna masa ter raven lipidov in glukoze v krvi, kar je deloma povezano z okrevanjem zdravja in življenjskega sloga, v primeru lipidov v krvi pa včasih z istimi zdravili proti virusu HIV. Zdravnik bo otroka preveril glede teh sprememb.
Kot vsa zdravila ima lahko tudi to zdravilo neželene učinke, ki pa se ne pojavijo pri vseh bolnikih.
Možni resni neželeni učinki: Takoj obvestite svojega zdravnika
- Laktacidoza (presežek mlečne kisline v krvi) je redek (lahko se pojavi pri največ 1 od 1.000 bolnikov), vendar resen neželeni učinek, ki je lahko usoden. Naslednji neželeni učinki so lahko znaki laktacidoze:
- globoko in hitro dihanje
- zaspanost
- slabost, bruhanje in bolečine v trebuhu
Če menite, da ima vaš otrok laktacidozo, se takoj posvetujte z zdravnikom.
Drugi možni resni neželeni učinki
Naslednji neželeni učinki so občasni (pojavijo se pri največ 1 od vsakih 100 zdravljenih bolnikov):
- bolečine v trebuhu (trebuhu), ki jih povzroča vnetje trebušne slinavke
- poškodbe določenih celic v ledvicah (cevaste celice)
Naslednji neželeni učinki so redki (pojavijo se pri največ 1 od 1.000 zdravljenih bolnikov):
- vnetje ledvic, močan urin in žeja
- spremembe urina in bolečine v hrbtu zaradi težav z ledvicami, vključno z odpovedjo ledvic
- zmehčanje kosti (z bolečinami v kosteh in včasih zlomi), ki se lahko pojavi zaradi poškodbe cevastih celic ledvic
- maščobna jetra
Če menite, da ima vaš otrok katerega od teh resnih stranskih učinkov, se obrnite na svojega zdravnika.
Pogostejši stranski učinki
Naslednji neželeni učinki so zelo pogosti (pojavijo se pri vsaj 10 od vsakih 100 zdravljenih bolnikov):
- driska, bruhanje, slabost, omotica, izpuščaj, občutek šibkosti
Laboratorijski testi so pokazali tudi:
- zmanjšanje fosfatov v krvi
Drugi možni stranski učinki
Pogosti so naslednji neželeni učinki (pojavijo se pri največ 10 na vsakih 100 zdravljenih bolnikov):
- črevesni plin
Laboratorijski testi so pokazali tudi:
- težave z jetri
Naslednji neželeni učinki so občasni (pojavijo se pri največ 1 od vsakih 100 zdravljenih bolnikov):
- razpad mišic, mišična bolečina ali mišična oslabelost
Laboratorijski testi so pokazali tudi:
- zmanjšanje kalija v krvi
- zvišanje ravni kreatinina v krvi
- težave s trebušno slinavko
Razčlenitev mišic, mehčanje kosti (z bolečinami v kosteh in včasih zlomi), mišične bolečine, mišična oslabelost in zmanjšanje kalija ali fosfata v krvi se lahko pojavijo zaradi poškodb celic ledvičnih tubulov.
Naslednji neželeni učinki so redki (pojavijo se pri največ 1 od 1.000 zdravljenih bolnikov):
- bolečine v trebuhu (trebuhu), ki jih povzroča vnetje jeter
- otekanje obraza, ustnic, jezika ali grla
Poročanje o stranskih učinkih
Če opazite kateri koli neželeni učinek, se posvetujte z zdravnikom ali farmacevtom, kar vključuje morebitne neželene učinke, ki niso navedeni v tem navodilu. O neželenih učinkih lahko poročate tudi neposredno prek nacionalnega sistema poročanja, navedenega v Dodatku V. S poročanjem o neželenih učinkih lahko pomagate zagotoviti več informacij o varnosti tega zdravila.
Potek in hramba
Zdravilo shranjujte nedosegljivo otrokom!
Tega zdravila ne smete uporabljati po datumu izteka roka uporabnosti, ki je naveden na steklenici in škatli poleg oznake {EXP}. Datum poteka veljavnosti na zadnji dan navedenega meseca.
Shranjujte pri temperaturi do 25 ° C.
Ne mečite nobenih zdravil v odpadne vode ali med gospodinjske odpadke. Vprašajte farmacevta, kako zavreči zdravila, ki jih ne uporabljate več. Tako boste zaščitili okolje.
Druge informacije
Kaj vsebuje zdravilo Viread
- Zdravilna učinkovina je tenofovir. En gram zrnc Viread vsebuje 33 mg tenofovirdizoproksila (v obliki fumarata).
- Pomožne snovi so etilceluloza (E462), hidroksipropilceluloza (E463), manitol (E421) in silicijev dioksid (E551). Glejte poglavje 2 "Zrnca Viread vsebujejo manitol".
Izgled zdravila Viread in vsebina pakiranja
To zdravilo je sestavljeno iz belih prevlečenih zrnc. Zrnca so na voljo v steklenički, ki vsebuje 60 g zrnc, z embalažo je priložena merilna skodelica.
Navodilo za uporabo vira: AIFA (Italijanska agencija za zdravila). Vsebina, objavljena januarja 2016. Prisotne informacije morda niso posodobljene.
Za dostop do najnovejše različice je priporočljivo dostopati do spletnega mesta AIFA (Italijanska agencija za zdravila). Zavrnitev odgovornosti in koristne informacije.
01.0 IME ZDRAVILA
VIREAD 33 MG / G ZDRAVILI
02.0 KAKOVOSTNA IN KOLIČINSKA SESTAVA
Vsaka merica vsebuje en gram zrnc, ki vsebujejo 33 mg tenofovirdizoproksila (v obliki fumarata).
Pomožna snov z znanimi učinki: en gram zrnc vsebuje 622 mg manitola.
Za celoten seznam pomožnih snovi glejte poglavje 6.1.
03.0 FARMACEVTSKA OBLIKA
Granulirano.
Beli prevlečeni granulat, z maskiranim okusom.
04.0 KLINIČNE INFORMACIJE
04.1 Terapevtske indikacije
Okužba s HIV-1
Viread 33 mg / g zrnc je v kombinaciji z drugimi protiretrovirusnimi zdravili indiciran za zdravljenje pediatričnih bolnikov, starih od 2 do
Zdravilo Viread 33 mg / g zrnc je indicirano tudi v kombinaciji z drugimi protiretrovirusnimi zdravili pri odraslih, okuženih s HIV-1, za katere trdna farmacevtska oblika ni primerna.
Pri odraslih dokazi v korist zdravila Viread pri okužbi z virusom HIV-1 temeljijo na rezultatih študije pri bolnikih, ki niso bili predhodno zdravljeni, in so vključevali bolnike z visoko virusno obremenitvijo (> 100.000 izvodov / ml), in študij, v katerih je bil zdravilo Viread dodano k optimizirani ozadni terapiji (predvsem trojni terapiji) pri bolnikih, ki so bili predhodno zdravljeni s protiretrovirusnimi zdravili in so pokazali nezadosten zgodnji virološki odziv (
Izbira uporabe zdravila Viread za zdravljenje bolnikov, okuženih s HIV-1, s predhodnimi izkušnjami s protiretrovirusnim zdravljenjem, mora temeljiti na rezultatih posameznih testov odpornosti na viruse in / ali prejšnjih terapij.
Okužba s hepatitisom B.
Zrnca Viread 33 mg / g so indicirana za zdravljenje kroničnega hepatitisa B pri odraslih, za katere trdna farmacevtska oblika ni primerna, z:
• kompenzirana bolezen jeter z dokazi aktivne replikacije virusa, vztrajno povišanimi koncentracijami alanin aminotransferaze v serumu (ALT) in histološkimi dokazi o aktivnem vnetju in / ali fibrozi (glejte poglavje 5.1)
• dokazi o virusu hepatitisa B, odpornem na lamivudin (glejte poglavji 4.8 in 5.1).
• dekompenzirana bolezen jeter (glejte poglavja 4.4, 4.8 in 5.1).
Zdravilo Viread 33 mg / g zrnc je indicirano tudi pri zdravljenju kroničnega hepatitisa B pri mladostnikih, starih od 12 do
• kompenzirana bolezen jeter in dokazi o aktivni imunski bolezni, tj. Aktivna replikacija virusa, vztrajno povišan serumski ALT in histološki dokazi o aktivnem vnetju in / ali fibrozi (glejte poglavja 4.4, 4.8 in 5.1).
04.2 Odmerjanje in način uporabe
Zdravljenje mora uvesti zdravnik z izkušnjami na področju obvladovanja okužbe s HIV in / ali pri zdravljenju kroničnega hepatitisa B.
Odmerjanje
HIV-1: Priporočeni odmerek je 6,5 mg tenofovirdizoproksila (v obliki fumarata) na kilogram telesne mase enkrat na dan, zaužit s hrano. Glejte tabelo 1.
Na voljo so omejeni klinični podatki o odmerku 6,5 mg / kg zrnc. & EGRAVE; zato je treba skrbno spremljati učinkovitost in varnost tega odmerka.
Preglednica 1: Odmerjanje za pediatrične bolnike, stare od 2 do
Zdravilo Viread je na voljo tudi kot 123 mg, 163 mg in 204 mg filmsko obložene tablete za pediatrične bolnike, okužene s HIV-1, stare od 6 do
Zdravilo Viread je na voljo tudi v obliki 245 mg filmsko obloženih tablet za zdravljenje okužbe s HIV-1 in kroničnega hepatitisa B pri mladostnikih, starih 12 let in tehtajo ≥ 35 kg.
Odrasli in mladostniki, stari 12 let, priporočeni odmerek zdravila Viread za zdravljenje okužbe s HIV ali za zdravljenje kroničnega hepatitisa B je 245 mg, kar ustreza 7,5 meric zrnc, enkrat na dan, peroralno s hrano.
Zdravilo Viread je na voljo tudi v obliki 245 mg filmsko obloženih tablet za zdravljenje okužbe s HIV-1 in kroničnega hepatitisa B pri odraslih.
Kronični hepatitis B: optimalno trajanje zdravljenja ni znano. Prekinitev zdravljenja je možna v naslednjih primerih:
• Pri HBeAg pozitivnih bolnikih brez ciroze je treba zdravljenje nadaljevati vsaj 6-12 mesecev po potrditvi serokonverzije HBe (izguba HBeAg in HBV DNA z anti-HBe) ali do serokonverzije HBs ali v primeru izgube učinkovitosti (glej odstavek 4.4). Po prekinitvi zdravljenja za pozne virološke relapse je treba redno spremljati serumske vrednosti ALT in HBV DNA.
• Pri HBeAg negativnih bolnikih brez ciroze je treba zdravljenje izvajati vsaj do serokonverzije HBs ali do dokazov o izgubi učinkovitosti. Pri daljšem zdravljenju, daljšem od 2 let, je priporočljivo redno ocenjevati ustreznost izbrane terapije.
Zgrešeni odmerek
Če bolnik izpusti odmerek zdravila Viread v 12 urah po običajnem času, naj ga vzame čim prej s hrano in nadaljuje z običajnim urnikom odmerjanja. Če bolnik izpusti odmerek zdravila Viread za več kot 12 ur in skoraj je čas za naslednji odmerek, ne smete vzeti izpuščenega odmerka in preprosto nadaljujte z običajnim urnikom odmerjanja.
Če bolnik bruha v 1 uri po jemanju zdravila Viread, mora vzeti še en odmerek. Če bolnik bruha več kot 1 uro po jemanju zdravila Viread, mu ni treba vzeti drugega odmerka.
Posebne populacije
Starejši ljudje
Na voljo ni podatkov, na podlagi katerih bi lahko priporočili odmerek za bolnike, starejše od 65 let (glejte poglavje 4.4).
Ledvična okvara
Tenofovir se izloča z izločanjem skozi ledvice, izpostavljenost tenofovirju pa se poveča pri bolnikih z okvaro ledvic.
Odrasli
Podatki o varnosti in učinkovitosti tenofovirdizoproksil fumarata pri odraslih bolnikih z zmerno in hudo okvaro ledvic (očistek kreatinina, očistek kreatinina med 50 in 80 ml / min). Zato je treba tenofovirdizoproksil fumarat uporabljati le pri odraslih bolnikih s težavami z ledvicami, če se šteje, da možne koristi zdravljenja odtehtajo možna tveganja. Pri bolnikih z očistkom kreatinina se priporoča prilagoditev odmerka tenofovirdizoproksila (v obliki fumarata) 33 mg / g zrnc
Blaga ledvična okvara (očistek kreatinina med 50 in 80 ml / min)
Nekaj podatkov iz kliničnih preskušanj podpira uporabo odmerka 245 mg tenofovirdizoproksilatenofovirata (kot fumarata) enkrat na dan, kar ustreza 7,5 meric zrnc, pri bolnikih z blago okvaro ledvic.
Pri bolnikih z zmerno (očistek kreatinina med 30 in 49 ml / min) ali hudo okvaro ledvic (farmakokinetični očistek kreatinina pri enkratnem odmerku pri osebah, okuženih z virusom HIV, in pri osebah, ki niso okužene s HIV Osebe, okužene s HBV, z različno stopnjo okvare ledvic, vključno s končno odpovedjo ledvic, ki zahteva hemodializo. Ti podatki o farmakokinetičnem modeliranju niso bili potrjeni s kliničnimi študijami. Zato je treba pri teh bolnikih natančno spremljati klinični odziv na zdravljenje in delovanje ledvic (glejte poglavja 4.4 in 5.2).
Zmerna ledvična okvara (očistek kreatinina med 30 in 49 ml / min)
Priporoča se dajanje 132 mg (4 merice) tenofovirdizoproksila (v obliki fumarata) 33 mg / g zrnc enkrat na dan.
Huda ledvična okvara (očistek kreatinina)
Pri bolnikih z očistkom kreatinina 20-29 ml / min: enkrat na dan je priporočljivo jemati 65 mg (2 merici) tenofovirdizoproksila (v obliki fumarata) v zrncih 33 mg / g.
Za bolnike z očistkom kreatinina 10-19 ml / min: priporočamo 33 mg (1 merica) tenofovirdizoproksila (v obliki fumarata) 33 mg / g zrnc enkrat na dan.
Bolniki na hemodializi: Po zaključku vsake 4-urne hemodialize je mogoče dati 16,5 mg (0,5 merice) dizoproksiltenofovirata (v obliki fumarata) 33 mg / g zrnc.
Te prilagoditve odmerka niso bile potrjene v kliničnih študijah. Zato je treba pozorno spremljati klinični odziv na zdravljenje in delovanje ledvic (glejte poglavji 4.4 in 5.2).
Za bolnike brez hemodialize z očistkom kreatinina ni mogoče dati priporočil glede odmerjanja
Pediatrični bolniki
Uporaba tenofovirdizoproksil fumarata pri pediatričnih bolnikih z okvaro ledvic ni priporočljiva (glejte poglavje 4.4).
Okvara jeter
Pri bolnikih z okvaro jeter prilagajanje odmerka ni potrebno (glejte poglavji 4.4 in 5.2).
Če se zdravljenje z zdravilom Viread pri bolnikih s kroničnim hepatitisom B s sočasno okužbo s HIV ali brez nje prekine, je treba takšne bolnike pozorno spremljati glede poslabšanj hepatitisa (glejte poglavje 4.4).
Pediatrična populacija
Varnost in učinkovitost tenofovirdizoproksil fumarata pri otrocih, mlajših od 2 let, okuženih s HIV-1, nista bili ugotovljeni.
Varnost in učinkovitost tenofovirdizoproksil fumarata pri otrocih s kroničnim hepatitisom B, starimi od 2 do
Način dajanja
Zrnca Viread je treba dozirati s priloženo merilno skodelico. Ena merica vsebuje 1 g zrnc, ki vsebujejo 33 mg tenofovirdizoproksila (v obliki fumarata). Zrnca Viread je treba zmešati v posodi z mehko hrano, ki je ni treba žvečiti, npr. Jogurtom, jabolčnim pirejem, otroško hrano. Eno merico zrnc je treba zmešati z eno žlico (15 ml) mehke hrane. Zmes je treba pogoltniti takoj in v celoti. Zrnc Viread se ne sme mešati s tekočimi snovmi.
Zdravilo Viread je treba jemati enkrat na dan, peroralno, s hrano.
04.3 Kontraindikacije
Preobčutljivost za zdravilno učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.
04.4 Posebna opozorila in ustrezni previdnostni ukrepi za uporabo
Na splošno
Pred začetkom zdravljenja s tenofovirdizoproksil fumaratom je treba vsem bolnikom, okuženim s HBV, ponuditi testiranje protiteles proti HIV (glejte spodaj poglavje Sočasna okužba s HIV-1 in hepatitisom B).
HIV-1
Čeprav se je pokazalo, da učinkovito zatiranje virusa s protiretrovirusno terapijo znatno zmanjšuje tveganje za prenos spolnih odnosov, preostalega tveganja ni mogoče izključiti. Za preprečitev prenosa je treba sprejeti previdnostne ukrepe v skladu z nacionalnimi smernicami.
Kronični hepatitis B
Bolnike je treba opozoriti, da ni bilo dokazano, da bi tenofovirdizoproksil fumarat preprečil tveganje prenosa HBV na tretje osebe s spolnim stikom ali kontaminacijo s krvjo. Še naprej morate upoštevati ustrezne varnostne ukrepe.
Sočasna uporaba z drugimi zdravili
• Zdravila Viread ne smete dajati sočasno z drugimi zdravili, ki vsebujejo tenofovirdizoproksil fumarat.
• Zdravila Viread se ne sme dajati sočasno z adefovirdipivoksilom.
• Sočasna uporaba tenofovirdizoproksil fumarata in didanozina ni priporočljiva. Sočasna uporaba tenofovirdizoproksil fumarata in didanozina je povzročila 40-60% povečanje sistemske izpostavljenosti didanozinu, kar lahko poveča tveganje za neželene učinke, povezane z didanozinom (glejte poglavje 4.5). Redko so poročali o pankreatitisu in acidozi. sočasna uporaba sočasne uporabe tenofovirdizoproksil fumarata in didanozina v dnevnem odmerku 400 mg je bila povezana s pomembnim zmanjšanjem števila celic CD4, verjetno zaradi "znotrajcelične interakcije, ki poveča koncentracijo fosforiliranega didanozina (aktivno). Zmanjšanje odmerka didanozina, ki ga sočasno dajemo s tenofovirdizoproksil fumaratom na 250 mg, je bilo v številnih kombinacijah, testiranih za zdravljenje okužbe s HIV-1, povezano z "visoko stopnjo viroloških okvar".
Trojna terapija z nukleozidi / nukleotidi
Pri dajanju tenofovirdizoproksil fumarata bolnikom s HIV v kombinaciji z lamivudinom in abakavirjem ter lamivudinom in didanozinom v režimih enkrat na dan so opazili "visoko stopnjo viroloških neuspehov in zgodnji začetek odpornosti.
Ledvični in kostni učinki pri odraslih
Učinki na ledvice
Tenofovir se večinoma izloča skozi ledvice. Pri uporabi tenofovirdizoproksil fumarata v klinični praksi so poročali o primerih odpovedi ledvic, okvari ledvic, povišanem kreatininu, hipofosfatemiji in proksimalni tubulopatiji (vključno s Fanconijevim sindromom) (glejte poglavje 4.8).
Spremljanje delovanja ledvic
Pri vseh bolnikih je pred začetkom zdravljenja s tenofovirdizoproksil fumaratom priporočljivo izmeriti očistek kreatinina, po dveh do štirih tednih zdravljenja, po treh mesecih zdravljenja in vsakih treh do treh je treba spremljati delovanje ledvic (očistek kreatinina in serumski fosfat). šest mesecev zatem pri bolnikih brez ledvičnih dejavnikov tveganja Pri bolnikih s tveganjem za okvaro ledvic je potrebno pogostejše spremljanje delovanja ledvic.
Upravljanje delovanja ledvic
V primeru serumske koncentracije glukoze v krvi in kalijevega fosfata ter glukoze v urinu (glejte poglavje 4.8, proksimalna tubulopatija). Pri odraslih bolnikih z zmanjšanim očistkom kreatinina je treba razmisliti tudi o prekinitvi zdravljenja s tenofovirdizoproksil fumaratom.
Sočasna uporaba in tveganje za toksičnost za ledvice
Izogibati se je treba uporabi tenofovirdizoproksil fumarata, če se bolnik zdravi ali je pred kratkim jemal nefrotoksična zdravila (npr. Aminoglikozide, amfotericin B, foskarnet, ganciklovir, pentamidin, vankomicin, cidofovir ali interlevkin-2). "Sočasna uporaba tenofovila dispro fumaratnim in nefrotoksičnim sredstvom se ni mogoče izogniti.Ledvično funkcijo je treba spremljati tedensko.
Po uvedbi večkratnih ali visokih odmerkov nesteroidnih protivnetnih zdravil (NSAID) so poročali o primerih akutne odpovedi ledvic pri bolnikih, zdravljenih s tenofovirdizoproksil fumaratom, ki imajo dejavnike tveganja za ledvično disfunkcijo. pri nesteroidnih protivnetnih zdravilih je treba ustrezno spremljati delovanje ledvic.
Pri bolnikih, ki so prejemali tenofovirdizoproksil fumarat v kombinaciji z ritonavirjem ali zaviralcem proteaz, povečanih s kobicistatom, so poročali o večjem tveganju za okvaro ledvic. Pri teh bolnikih je potrebno skrbno spremljanje delovanja ledvic (glejte poglavje 4.5). Pri bolnikih z ledvičnimi dejavniki tveganja je treba skrbno pretehtati sočasno dajanje tenofovirdizoproksil fumarata z okrepljenim zaviralcem proteaz.
Klinična ocena tenofovirdizoproksil fumarata ni bila opravljena pri bolnikih, zdravljenih z zdravili, ki se izločajo po isti ledvični poti, vključno s transportom beljakovin preko transporterjev človeških organskih anionov 1 in 3 (transporter organskih anionov človeka -hOAT) ali MRP 4 (npr. cidofovir, zdravilo z znanimi nefrotoksičnimi lastnostmi). Ti prenašalci beljakovin v ledvicah so lahko odgovorni za tubularno sekrecijo in deloma za ledvično izločanje tenofovirja in cidofovirja, zato je farmakokinetika teh zdravil, ki jih izloča ista ledvična pot, vključno s transporterjem beljakovin hOAT 1 in 3 ali MRP 4 Če je nujno potrebno, se sočasna uporaba teh zdravil, ki se izločajo po isti ledvični poti, ne priporoča, če pa je takšna uporaba neizogibna, je treba delovanje ledvic spremljati tedensko (glejte poglavje 4.5) .
Ledvična okvara
Ledvična varnost pri uporabi tenofovirdizoproksil dumarata je bila v zelo omejenem obsegu raziskana pri odraslih bolnikih z okvarjenim delovanjem ledvic (očistek kreatinina
Odrasli bolniki z očistkom kreatinina
Podatki o varnosti in učinkovitosti tenofovirdizoproksil fumarata so omejeni pri bolnikih z okvaro ledvic. Zato je treba tenofovirdizoproksil fumarat uporabiti le, če je mogoče oceniti, da možne koristi zdravljenja odtehtajo možna tveganja. Pri bolnikih z zmerno ali hudo okvaro ledvic (očistek kreatinina
Učinki na ravni kosti
V kontrolirani klinični študiji, ki je potekala 144 tednov, so pri bolnikih, okuženih s HIV, pri katerih so tenofovirdizoproksil fumarat primerjali s stavudinom v kombinaciji z lamivudinom in efavirenzem pri odraslih bolnikih, ki niso bili predhodno zdravljeni s protiretrovirusnimi zdravili, opazili rahlo zmanjšanje mineralne kostne gostote.mineralna gostota kosti(BMD) v kolku in hrbtenici v obeh skupinah. Zmanjšanje BMD v hrbtenici in spremembe glede na izhodiščne vrednosti kostnih biomarkerjev so bile v 144. tednu v skupini s tenofovirdizoproksil fumaratom bistveno večje. BMD v kolku so bile v tej skupini bistveno višje. do 96 tedna. Vendar pa ne poveča tveganja zlomov ali dokazov o pomembnih kostnih nepravilnostih po 144 tednih zdravljenja.
Nenormalnosti kosti (redko vodijo do zlomov) so lahko povezane s proksimalno ledvično tubulopatijo (glejte poglavje 4.8).
Če sumite ali odkrijete nepravilnosti kosti, je treba poiskati ustrezno posvetovanje.
Ledvični in kostni učinki pri pediatrični populaciji
Dolgoročni učinki toksičnosti na kosti in ledvice niso zanesljivo znani. Poleg tega ni mogoče v celoti ugotoviti reverzibilnosti toksičnosti za ledvice. Zato se priporoča multidisciplinarni pristop za ustrezno oceno razmerja med koristjo in tveganjem zdravljenja za vsak primer posebej, za odločitev o ustreznem spremljanju med zdravljenjem (vključno z odločitvijo o prekinitvi zdravljenja) in za razmislek o potrebi po dodatkih.
Učinki na ledvice
V klinični študiji GS-US-104-0352 pri pediatričnih bolnikih, okuženih s HIV-1, so poročali o neželenih učinkih na ledvice, ki so skladni s proksimalno ledvično tubulopatijo
Spremljanje delovanja ledvic
Ledvično funkcijo (očistek kreatinina in serumski fosfat) je treba pred zdravljenjem določiti in med zdravljenjem spremljati tako kot pri odraslih (glejte zgoraj).
Upravljanje delovanja ledvic
V primeru potrjenih serumskih koncentracij fosfatov v urinu (glejte poglavje 4.8, proksimalna tubulopatija). Če sumite ali odkrijete ledvične nepravilnosti, je treba poiskati nefrološko posvetovanje, da oceni možno prekinitev zdravljenja z dizoproksil fumaratom tenofovirja. V primeru progresivnega upada ledvične funkcije je treba razmisliti tudi o prekinitvi tenofovirdizoproksil fumarata, če ni bil ugotovljen noben drug vzrok.
Sočasna uporaba in tveganje za toksičnost za ledvice
Veljajo enaka priporočila kot za odrasle (glej zgoraj).
Ledvična okvara
Uporaba tenofovirdizoproksil fumarata pri pediatričnih bolnikih z ledvično okvaro ni priporočljiva (glejte poglavje 4.2) Tenofovirdizoproksil fumarata ne smemo uvajati pri pediatričnih bolnikih z ledvično okvaro in ga je treba prekiniti pri pediatričnih bolnikih, pri katerih se med zdravljenjem z disoproksiltenofovirjem razvije okvara ledvic. fumarat.
Učinki na ravni kosti
Viread lahko povzroči zmanjšanje BMD. Učinki sprememb BMD, povezanih s tenofovirdizoproksil fumaratom, na dolgotrajno stanje kosti in tveganje za zlom v prihodnosti še niso znani (glejte poglavje 5.1).
Če pri pediatričnih bolnikih odkrijemo ali sumimo na kostne nepravilnosti, se je treba posvetovati z endokrinologom in / ali nefrologom.
Bolezen jeter
Podatki o varnosti in učinkovitosti so pri bolnikih s presaditvijo jeter omejeni.
Podatki o varnosti in učinkovitosti tenofovirdizoproksil fumarata so pri bolnikih, okuženih s HBV, z dekompenzirano boleznijo jeter in oceno Child-Pugh-Turcotte (CPT)> 9 omejeni. Zato je treba pri tej populaciji bolnikov natančno spremljati hepatobiliarne in ledvične parametre.
Poslabšanje hepatitisa
Izbruhi med zdravljenjem: Spontana poslabšanja kroničnega hepatitisa B so razmeroma pogosta in so značilna prehodna zvišanja serumske vrednosti ALT. Po začetku protivirusne terapije se lahko pri nekaterih bolnikih zviša ALT v serumu (glejte poglavje 4.8).
Pri bolnikih s kompenzirano boleznijo jeter teh zvišanj vrednosti ALT v serumu običajno ne spremljajo povišane koncentracije bilirubina v serumu ali jetrna dekompenzacija. Bolniki s cirozo imajo lahko po poslabšanju hepatitisa večje tveganje za dekompenzacijo jeter, zato jih je treba med zdravljenjem skrbno spremljati.
Poslabšanje po prekinitvi zdravljenja: O akutnih poslabšanjih hepatitisa so poročali tudi pri bolnikih, ki so prenehali z zdravljenjem hepatitisa B. Poslabšanja po zdravljenju so običajno povezana z zvišanjem DNK HBV, večina pa se zdi, da se omejuje, vendar so poročali o hudih poslabšanjih, vključno z smrtni primeri Funkcijo jeter je treba redno spremljati z nadaljevati tako klinično kot laboratorijsko vsaj 6 mesecev po prekinitvi zdravljenja hepatitisa B. Po potrebi je nadaljevanje zdravljenja upravičeno. Pri bolnikih z napredovalo boleznijo jeter ali cirozo prekinitev zdravljenja ni priporočljiva kot "poslabšanje hepatitisa po zdravljenju lahko privede do jetrne dekompenzacije.
Izbruhi jeter so še posebej hudi in včasih usodni pri bolnikih z dekompenzirano boleznijo jeter.
Sočasna okužba s hepatitisom C ali D: Podatkov o učinkovitosti tenofovirja pri bolnikih, sočasno okuženih z virusom hepatitisa C ali D, ni.
Sočasna okužba s HIV-1 in hepatitisom B: Pri bolnikih, okuženih s HIV / HBV, je treba zaradi tveganja za razvoj odpornosti proti virusu HIV tenofovirdizoproksil fumarat uporabljati le kot del ustreznega kombiniranega protiretrovirusnega režima. terapija (kombinirano protiretrovirusno zdravljenje, CART) povečujejo pogostost nenormalnosti delovanja jeter in jih je treba spremljati v skladu s splošno klinično prakso. Če se pri teh bolnikih poslabša jetrna bolezen, je treba razmisliti o prekinitvi ali prekinitvi zdravljenja, vendar je treba opozoriti, da je zvišanje ALT lahko del očistka HBV med zdravljenjem s tenofovirjem (glejte zgoraj Poslabšanje hepatitisa).
Lipodistrofija
CART je bil povezan s prerazporeditvijo telesne maščobe (lipodistrofija) pri bolnikih s HIV. Dolgoročne posledice teh dogodkov trenutno niso znane. Poznavanje mehanizma ni popolno. Domneva se povezava med visceralno lipomatozo in zaviralci proteaz ter lipoatrofijo in nukleozidnimi zaviralci reverzne transkriptaze. protiretrovirusno zdravljenje in s tem povezane presnovne motnje. Klinični pregled mora vključevati oceno fizikalnih znakov prerazporeditve maščob. Upoštevati je treba meritve serumskih lipidov in glukoze na tešče. Motnje presnove lipidov je treba obravnavati kot klinično primerno (glejte poglavje 4.8).
Ker je tenofovir strukturno povezan z nukleozidnimi analogi, tveganja za lipodistrofijo ni mogoče izključiti. Vendar pa klinični podatki iz 144-tedenskega zdravljenja pri odraslih bolnikih, okuženih s HIV, ki niso bili predhodno zdravljeni s protiretrovirusnimi zdravili, kažejo, da je bilo tveganje za lipodistrofijo pri uporabi tenofovirdizoproksil fumarata v primerjavi s stavudinom pri uporabi z lamivudinom in efavirenzem.
Mitohondrijska disfunkcija
Tudi to je bilo dokazano in vivo to in vitro, da analogi nukleozidov in nukleotidov povzročajo različne stopnje poškodb mitohondrijev. Poročali so o mitohondrijski disfunkciji pri izpostavljenih HIV negativnih dojenčkih, v maternici in / ali po rojstvu na nukleozidne analoge. Glavni neželeni učinki, o katerih so poročali, so hematološke motnje (anemija, nevtropenija), presnovne motnje (hiperlaktatemija, hiperlipasamija). Ti dogodki so pogosto prehodni. O nekaterih nevroloških motnjah (hipertonija, krči, nenormalno vedenje) so poročali kot o poznih epizodah. Trenutno ni znano, ali so nevrološke motnje prehodne ali trajne. Za vse izpostavljene otroke v maternici na nukleozidne ali nukleotidne analoge, tudi če je HIV negativen, a nadaljevati klinični in laboratorijski ter v primeru ustreznih znakov ali simptomov popoln pregled za odkrivanje možnih mitohondrijskih motenj. Te ugotovitve ne spreminjajo trenutnih nacionalnih priporočil za uporabo protiretrovirusne terapije pri nosečnicah za preprečevanje vertikalnega prenosa virusa HIV.
Sindrom imunske reaktivacije
Pri bolnikih, okuženih s HIV, s hudo imunsko pomanjkljivostjo v času uvedbe CART se lahko pojavi vnetna reakcija na asimptomatske ali preostale oportunistične patogene, ki povzročijo resna klinična stanja ali poslabšanje simptomov. Običajno so bile takšne reakcije opažene v prvih nekaj tednih ali mesecih po začetku CART. Ustrezni primeri tega so citomegalovirusni retinitis, generalizirane in / ali žariščne mikobakterijske okužbe in Pneumocystis jirovecii. Vse vnetne simptome je treba ovrednotiti in po potrebi uvesti zdravljenje.
O pojavu avtoimunskih motenj (kot je Gravesova bolezen) so poročali tudi v okviru imunske reaktivacije; zabeleženi čas do nastopa pa je bolj spremenljiv in ti dogodki se lahko pojavijo celo več mesecev po začetku zdravljenja.
Osteonekroza
Čeprav se etiologija šteje za večfaktorsko (vključno z uporabo kortikosteroidov, uživanjem alkohola, hudo imunosupresijo, višjim indeksom telesne mase), so o primerih osteonekroze poročali predvsem pri bolnikih z napredovalo boleznijo HIV. In / ali dolgotrajni izpostavljenosti CART svetujemo, da v primeru nelagodja v sklepih, bolečine in togosti ali težav pri gibanju poiščete zdravniško pomoč.
Starejši ljudje
Tenofovirdizoproksil fumarata pri bolnikih, starejših od 65 let, niso preučevali. Pri starejših je verjetnost zmanjšane ledvične funkcije verjetnejša, zato je treba zdravljenje s tenofovirdizoproksil fumaratom pri starejših izvajati previdno.
Zrnca Viread vsebujejo manitol, ki ima lahko blag odvajalni učinek.
04.5 Interakcije z drugimi zdravili in druge oblike interakcij
Študije interakcij so bile izvedene samo pri odraslih.
Na podlagi rezultatov, pridobljenih s poskusi in vitro in znanih podatkov o poti izločanja tenofovirja je potencial za interakcije, ki jih posreduje CYP450, med tenofovirjem in drugimi zdravili nizek.
Sočasne terapije niso priporočljive
Zdravila Viread se ne sme dajati sočasno z drugimi zdravili, ki vsebujejo tenofovirdizoproksil fumarat.
Zdravila Viread se ne sme uporabljati sočasno z adefovirdipivoksilom.
Didanozin
Sočasna uporaba tenofovirdizoproksil fumarata in didanozina ni priporočljiva (glejte poglavje 4.4 in preglednico 2).
Zdravila, ki se izločajo skozi ledvice
Ker se tenofovir izloča predvsem skozi ledvice, lahko sočasna uporaba tenofovirdizoproksil fumarata z zdravili, ki zmanjšujejo delovanje ledvic ali tekmujejo za aktivno tubularno sekrecijo prek transporterja beljakovin hOAT 1, hOAT 3 ali MRP 4 (npr. Cidofovir), lahko poveča koncentracijo v serumu tenofovirja in / ali drugih sočasno uporabljenih zdravil.
Pri sočasni ali nedavni uporabi nefrotoksičnih zdravil se je treba izogibati uporabi tenofovirdizoproksil fumarata. Nekateri primeri vključujejo, vendar niso omejeni na: aminoglikozide, amfotericin B, foskarnet, ganciklovir, pentamidin, vankomicin, cidofovir ali interlevkin-2 (glejte poglavje 4.4).
Ker lahko takrolimus vpliva na delovanje ledvic, je pri jemanju s tenofovirdizoproksil fumaratom priporočljivo skrbno spremljanje.
Druge interakcije
Interakcije med tenofovirdizoproksil fumaratom in zaviralci proteaz ter protiretrovirusnimi zdravili razen zaviralcev proteaz so prikazane v spodnji tabeli 2 ("zvišanje je označeno kot" ↑ ", zmanjšanje kot"? ", Brez spremembe kot" ↔ ", dvakrat na dan kot" ponudba ") , enkrat na dan kot "qd").
Preglednica 2: Interakcije med tenofovirdizoproksil fumaratom in drugimi zdravili
Študije z drugimi zdravili
Pri sočasni uporabi tenofovirdizoproksil fumarata z emtricitabinom, lamivudinom, indinavirjem, efavirenzem, nelfinavirjem, sakvinavirjem (okrepljeno z ritonavirjem), metadonom, ribavirinom, rifestampicinom, takrolimusom ali takrolimusom ali takrolimusom ali takrolimusom ni prišlo do klinično pomembnih farmakokinetičnih interakcij.
Tenofovirdizoproksil fumarat je treba jemati s hrano, saj hrana poveča biološko uporabnost tenofovirja (glejte poglavje 5.2).
04.6 Nosečnost in dojenje
Nosečnost
Zmerna količina podatkov pri nosečnicah (med 300 in 1000 izpostavljenimi nosečnostmi) kaže, da s tenofovirdizoproksil fumaratom ni nobenih malformacij ali toksičnosti za plod / novorojenčka. Študije na živalih ne kažejo reproduktivne toksičnosti (glejte poglavje 5.3). Po potrebi se lahko razmisli o uporabi tenofovirdizoproksil fumarata med nosečnostjo.
Čas hranjenja
Pokazalo se je, da se tenofovir izloča v materino mleko. Podatkov o učinkih tenofovirja na novorojenčke / dojenčke ni dovolj. Zato se zdravila Viread med dojenjem ne sme uporabljati.
Na splošno velja, da ženske, okužene s HIV in HBV, ne dojijo svojih dojenčkov, da bi se izognile prenosu virusa HIV in HBV na novorojenčka.
Plodnost
Klinični podatki o vplivu tenofovirdizoproksil fumarata na plodnost so omejeni.Študije na živalih ne kažejo škodljivih učinkov tenofovirdizoproksil fumarata na plodnost.
04.7 Vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji
Študije o sposobnosti vožnje in upravljanja s stroji niso bile izvedene, vendar je treba bolnike opozoriti, da so med zdravljenjem s tenofovirdizoproksil fumaratom opazili omotico.
04.8 Neželeni učinki
Povzetek varnostnega profila
HIV-1 in hepatitis B: Pri bolnikih, ki so jemali tenofovirdizoproksil fumarat, so poročali o redkih dogodkih, okvari ledvic, odpovedi ledvic in proksimalni ledvični tubulopatiji (vključno s Fanconijevim sindromom), ki včasih vodijo do sprememb kosti (in redko do zlomov). Pri bolnikih, ki jemljejo zdravilo Viread, je priporočljivo spremljanje delovanja ledvic (glejte poglavje 4.4).
HIV-1: Pričakuje se, da bo pri približno tretjini bolnikov prišlo do neželenih učinkov po zdravljenju s tenofovirdizoproksil fumaratom v kombinaciji z drugimi protiretrovirusnimi zdravili. Te reakcije so običajno sestavljene iz blagih ali zmernih epizod prebavil. Približno 1% odraslih bolnikov, zdravljenih s tenofovirdizoproksil fumaratom, je bilo zaradi prebavnih učinkov prekinjeno.
Lipodistrofija je povezana s tenofovirdizoproksil fumaratom (glejte poglavji 4.4 in 4.8 Opis izbranih neželenih učinkov).
Sočasna uporaba zdravila Viread in didanozina ni priporočljiva, saj lahko povzroči povečano tveganje za neželene učinke (glejte poglavje 4.5). Redko so poročali o pankreatitisu in laktacidozi, včasih s smrtnim izidom (glejte poglavje 4.4).
Hepatitis B: Približno pri četrtini bolnikov, ki jemljejo tenofovirdizoproksil fumarat, se lahko pojavijo neželeni učinki, ki so večinoma blagi. V kliničnih preskušanjih pri bolnikih, okuženih s HBV, je bil najpogostejši neželeni učinek navzea (5,4%).
Pri bolnikih na zdravljenju in pri bolnikih, ki so prenehali z zdravljenjem hepatitisa B, so poročali o akutnih poslabšanjih hepatitisa (glejte poglavje 4.4).
Povzetek tabele neželenih učinkov
Ocena neželenih učinkov tenofovirdizoproksil fumarata temelji na podatkih o varnosti iz kliničnih študij in izkušnjah po trženju. Vsi neželeni učinki so prikazani v preglednici 3.
Klinične študije o virusu HIV-1: Ocena neželenih učinkov iz kliničnih preskušanj HIV-1 temelji na izkušnjah dveh študij, v katerih je bilo 653 odraslih bolnikov s predhodnimi izkušnjami z zdravljenjem zdravljenih s tenofovirdizoproksil fumaratom (n = 443) ali s placebom (n = 210) v kombinaciji z drugimi protiretrovirusnih zdravil za 24 tednov ter dvojno slepo nadzorovano primerjalno študijo, v kateri je bilo 600 neobdelanih odraslih bolnikov zdravljenih s 245 mg tenofovirdizoproksilata (v obliki fumarata) (n = 299) ali s stavudinom (n = 301) v v kombinaciji z lamivudinom in efavirenzem 144 tednov.
Klinične študije o hepatitisu B: Ocena neželenih učinkov iz podatkov kliničnih preskušanj temelji predvsem na izkušnjah dveh dvojno slepih, kontroliranih primerjalnih študij pri 641 odraslih bolnikih s kroničnim hepatitisom B in kompenzirano boleznijo jeter, zdravljenih s 245 mg tenofovirdizoproksilata (v obliki fumarata) na dan (n = 426) ali adefovirdipivoksila 10 mg na dan (n = 215) 48 tednov. Neželeni učinki, opaženi med dolgotrajnim zdravljenjem 384 tednov, so bili skladni z varnostnim profilom tenofovirdizoproksil fumarata. Po začetnem znižanju za približno 4,9 ml / min ( z uporabo Cockcroft -Gaultove enačbe) ali -3,9 ml / min / 1,73 m2 (z uporabo enačbe za spremembo prehrane pri bolezni ledvic [sprememba prehrane pri ledvični bolezni, MDRD]) po prvih 4 tednih zdravljenja je bila stopnja letnega zmanjšanja ledvične funkcije po izhodišču pri bolnikih, zdravljenih s tenofovirdizoproksil fumaratom, -1,41 ml / min na leto (z uporabo Cockcroftove enačbe -Gault) in -0,74 ml / min / 1,73 m2 na leto (z uporabo enačbe MDRD).
Bolniki z dekompenzirano boleznijo jeter: Varnostni profil tenofovirdizoproksil fumarata pri bolnikih z dekompenzirano boleznijo jeter so ocenjevali v dvojno slepi kontrolirani študiji (GS-US-174-0108), v kateri so odrasli bolniki 48 tednov bili zdravljeni s tenofovirdizoproksil fumaratom (n = 45) oz. emtricitabin plus tenofovirdizoproksil fumarat (n = 45) ali entekavir (n = 22).
V skupini, ki je prejemala tenofovirdizoproksil fumarat, je 7% bolnikov prekinilo zdravljenje zaradi neželenega dogodka; 9% bolnikov je imelo potrjeno zvišanje serumskega kreatinina ≥ 0,5 mg / dl ali potrjeno vrednost serumskega fosfata ≥ 0,5 mg / dL ali potrjeno vrednost serumskega fosfata
V 168. tednu je bila v tej populaciji bolnikov z dekompenzirano boleznijo jeter smrtnost 13% (6/45) v skupini s tenofovirdizoproksil fumaratom, 11% (5/45) v skupini z emtricitabinom in tenofovirdizoproksil fumaratom in 14% (3 /22) v skupini z entekavirjem. Stopnja hepatocelularnega karcinoma je bila 18% (8/45) v skupini s tenofovirdizoproksil fumaratom, 7% (3/45) v skupini z emtricitabinom in tenofovirdizoproksil fumaratom in 9% (2/ 22) v skupini z entekavirjem.
Pri osebah z visoko izhodiščno oceno CPT je bilo ugotovljeno večje tveganje za razvoj resnih neželenih učinkov (glejte poglavje 4.4).
Bolniki s kroničnim hepatitisom B, odpornim na lamivudin: V randomizirani, dvojno slepi študiji (GS-US-174-0121), v kateri je bilo 280 bolnikov, odpornih na lamivudin, zdravljenih s tenofovirdizoproksil fumaratom (n = 141) ali emtricitabinom / tenofovirdizoproksil fumaratom (n = 139) do 96 tednov pri tenofovirdizoproksil fumaratu niso odkrili novih neželenih učinkov.
Spodaj so navedeni neželeni učinki, pri katerih obstaja sum (ali vsaj možna) povezava z zdravljenjem, razdeljeni po organskih sistemih in pogostnosti. V vsakem razredu pogostnosti so neželeni učinki navedeni po padajoči resnosti.Pogostnosti so opredeljene kot zelo pogoste (≥ 1/10), pogoste (≥ 1/100,
Preglednica 3: Povzetek tabele neželenih učinkov, povezanih s tenofovirdizoproksil fumaratom, ki temelji na kliničnih študijah in izkušnjah po prihodu zdravila na trg
1 Ta neželeni učinek se lahko pojavi kot posledica proksimalne ledvične tubulopatije. Ker tega pogoja ni, se ne šteje za povezanega s tenofovirdizoproksil fumaratom.
2 Ta neželeni učinek je bil ugotovljen s postmarketinškim nadzorom, vendar ga v randomiziranih kontroliranih kliničnih preskušanjih ali programih razširjenega dostopa s tenofovirdizoproksil fumaratom niso opazili. Pogostost je bila ocenjena s statističnim izračunom na podlagi skupnega števila bolnikov, izpostavljenih tenofovirdizoproksil fumaratu v randomiziranih kontroliranih preskušanjih in programih razširjenega dostopa (n = 7319).
Opis izbranih neželenih učinkov
HIV-1 in hepatitis B:
Ledvična okvara
Ker lahko zdravilo Viread povzroči okvaro ledvic, je priporočljivo spremljanje delovanja ledvic (glejte poglavji 4.4 in 4.8 Povzetek varnostnega profila). Proksimalna ledvična tubulopatija je na splošno izginila ali se izboljšala po prekinitvi uporabe tenofovirdizoproksil fumarata. Pri nekaterih bolnikih pa se zmanjšan očistek kreatinina kljub ukinitvi tenofovirdizoproksil fumarata ni popolnoma izginil. je verjetnost, da bo funkcija nepopolna kljub ukinitvi tenofovirdizoproksil fumarata (glejte poglavje 4.4).
HIV-1:
Interakcije z didanozinom
Sočasna uporaba tenofovirdizoproksil fumarata in didanozina ni priporočljiva, saj povzroči 40-60% povečanje sistemske izpostavljenosti didanozinu in lahko povzroči povečano tveganje za nastanek didanozina povezanih neželenih učinkov (glejte poglavje 4.5). Redko so poročali o pankreatitisu in laktacidozi, včasih usodni.
Lipidi, lipodistrofija in presnovne spremembe
CART je bil povezan s presnovnimi motnjami, kot so hipertrigliceridemija, hiperholesterolemija, insulinska rezistenca, hiperglikemija in hiperlaktatemija (glejte poglavje 4.4).
CARt je bil povezan s prerazporeditvijo telesne maščobe (lipodistrofija) pri bolnikih, okuženih s HIV, vključno z izgubo periferne in obrazne podkožne maščobe, povečano trebušno in visceralno maščobo, "hipertrofijo dojk in" kopičenjem dorzocervikalne maščobe (bivolja grba) (glejte poglavje 4.4).
V 144-tedenski kontrolirani študiji pri odraslih bolnikih, ki niso bili predhodno zdravljeni s protiretrovirusnimi zdravili in so primerjali tenofovirdizoproksil fumarat s stavudinom v kombinaciji z lamivudinom in efavirenzem, so imeli bolniki, zdravljeni z tenofovirdizoproksil fumaratom, znatno manjšo pojavnost lipodistrofije v primerjavi z bolniki, ki so bili zdravljen s stavudinom V skupini, ki je prejemala tenofovirdizoproksil fumarat, je bilo v primerjavi s primerjalno skupino dokazano tudi znatno nižje povprečno povečanje trigliceridov in celotnega holesterola na tešče.
Sindrom imunske reaktivacije
Pri bolnikih, okuženih s HIV, s hudo imunsko pomanjkljivostjo v času uvedbe CART se lahko pojavi vnetna reakcija na asimptomatske ali preostale oportunistične okužbe. Poročali so tudi o avtoimunskih motnjah (kot je Gravesova bolezen); je bolj spremenljiv in ti dogodki se lahko pojavijo tudi več mesecev po začetku zdravljenja (glejte poglavje 4.4).
Osteonekroza
O primerih osteonekroze so poročali predvsem pri bolnikih s splošno znanimi dejavniki tveganja, z napredovalo boleznijo HIV in / ali dolgotrajno izpostavljenostjo CART. Pogostnost takih primerov ni znana (glejte poglavje 4.4).
Hepatitis B:
Poslabšanje hepatitisa med zdravljenjem
V študijah z bolniki, ki niso bili zdravljeni z nukleozidom, so se med zdravljenjem pri 2,6% bolnikov, zdravljenih z dizoproksiltenofovirat fumaratom, zvišale vrednosti ALT> 10-kratne ZMN, ZMN in> 2-kratne izhodiščne vrednosti.. Povišanje vrednosti ALT je trajalo povprečno 8 tednov, odpravilo se je z nadaljevanjem zdravljenja in je bilo v večini primerov povezano z zmanjšanjem virusne obremenitve za ≥ 2 log 10 kopij / ml, ki je bilo pred ali sovpadlo s povečanjem ALT. Med zdravljenjem je priporočljivo redno spremljanje delovanja jeter (glejte poglavje 4.4).
Poslabšanje hepatitisa po prekinitvi zdravljenja
Klinični in laboratorijski dokazi o poslabšanju hepatitisa so se pojavili pri bolnikih z okužbo s HBV po prekinitvi zdravljenja s HBV (glejte poglavje 4.4).
Pediatrična populacija
HIV-1
Ocena neželenih učinkov temelji na dveh randomiziranih študijah (študija GS-US-104-0321 in GS-US-104-0352), izvedenih pri 184 pediatričnih bolnikih (starih 2 leti in povzetek tabele neželenih učinkov in 5.1).
Pri pediatričnih bolnikih so poročali o zmanjšanju BMD. Pri mladostnikih, okuženih s HIV-1, so bili Z-rezultati BMD pri osebah, ki so jemale tenofovirdizoproksil fumarat, nižje od tistih, ki so jih opazili pri osebah, ki so jemale placebo. Pri otrocih, okuženih s HIV-1, so bili Z-rezultati BMD Z, opaženi pri preiskovancih, ki so prešli na tenofovirdizoproksil fumarat, nižji kot pri osebah, ki so ostale na zdravljenju s stavudinom ali zidovudinom (glejte poglavji 4.4 in 5.1).
Od 89 bolnikov (starih od 2 do
Kronični hepatitis B
Ocena neželenih učinkov temelji na randomizirani študiji (študija GS-US-174-0115), ki je bila izvedena pri 106 mladostnikih (starih 12 let in povzetek tabele neželenih učinkov in 5.1).
Zmanjšanje BMD so opazili pri mladostnikih, okuženih s HBV. Z-rezultati BMD Z, opaženi pri preiskovancih, ki so jemali tenofovirdizoproksil fumarat, so bili nižji kot pri preiskovancih, ki so jemali placebo (glejte poglavji 4.4 in 5.1).
Druge posebne populacije
Starejši ljudje
Tenofovirdizoproksil fumarata niso preučevali pri bolnikih, starejših od 65 let. Pri starejših bolnikih je verjetnost, da bodo zmanjšali delovanje ledvic, zato je treba pri zdravljenju teh bolnikov tenofovirdizoproksil fumarat uporabljati previdno (glejte poglavje 4.4).
Bolniki z okvaro ledvic
Ker lahko tenofovirdizoproksil fumarat povzroči toksičnost za ledvice, je pri odraslih bolnikih z okvaro ledvic, zdravljenih z zdravilom Viread, priporočljivo natančno spremljanje delovanja ledvic (glejte poglavja 4.2, 4.4 in 5.2). Uporaba tenofovirdizoproksil fumarata pri pediatričnih bolnikih z okvaro ledvic ni priporočljiva (glejte poglavji 4.2 in 4.4).
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih, ki se pojavijo po odobritvi zdravila, je pomembno, saj omogoča stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila.
Italijanska agencija za zdravila
Spletna stran: http://www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili
04.9 Preveliko odmerjanje
Simptomi
V primeru prevelikega odmerjanja je treba bolnika spremljati glede znakov toksičnosti (glejte poglavji 4.8 in 5.3) in po potrebi uporabiti običajno podporno oskrbo.
Upravljanje
Tenofovir lahko odstranimo s hemodializo; srednji očistek za hemodializo je 134 ml / min. Ni znano, ali se lahko tenofovir izloči s peritonealno dializo.
05.0 FARMAKOLOŠKE LASTNOSTI
05.1 Farmakodinamične lastnosti
Farmakoterapevtska skupina: Protivirusna zdravila za sistemsko uporabo; nukleozidi in zaviralci nukleotidov reverzne transkriptaze, oznaka ATC: J05AF07
Mehanizem delovanja in farmakodinamični učinki
Tenofovirdizoproksil fumarat je fumaratna sol predzdravila tenofovirdizoproksila. Tenofovirdizoproksil se absorbira in pretvori v zdravilno učinkovino tenofovir, ki je monofosfatni (nukleotidni) nukleozidni analog.Tenofovir se nato s konstitutivno izraženimi celičnimi encimi pretvori v aktivni presnovek tenofovirdifosfat, obveznega končevalca verige. Tenofovirdifosfat ima znotrajcelični razpolovni čas 10 ur v aktiviranih mononuklearnih celicah periferne krvi (PBMC) in 50 ur v celicah v mirovanju. Tenofovirdifosfat zavira reverzno transkriptazo HIV-1 in virusne HBV polimeraze tako, da se v neposredni konkurenci z naravnim substratom deoksiribonukleotidom in po končni verigi DNK po vgradnji v DNK sam veže. Ali je tenofovirdifosfat šibek zaviralec celičnih polimeraz?,? In?. Tenofovir v testih ni pokazal nobenega vpliva na sintezo mitohondrijske DNA ali proizvodnjo mlečne kisline in vitro, pri koncentracijah do 300 mcmol / l.
Podatki v zvezi z virusom HIV
In vitro aktivnost protivirusnih sredstev proti virusu HIV: Koncentracija tenofovirja, potrebna za 50% (EC50) zaviranje divji tip laboratorijski HIV-1IIIB je 1-6 μmol / l v limfoidnih celičnih linijah in 1,1 μmol / l proti primarnim izolatom podtipa B HIV-1 v PBMC. Tenofovir je aktiven tudi proti podtipom HIV-1 A, C, D, E, F, G in O ter proti virusu HIVBaL v primarnih celicah monocitov / makrofagov. Tenofovir je aktiven in vitro proti HIV-2 z EC50 4,9 μmol / l v celicah MT-4.
Odpornost: Izbrani so in vitro in pri nekaterih bolnikih (glejte Klinična učinkovitost in varnost) sevi HIV-1 z nižjo občutljivostjo za tenofovir in mutacijo K65R v reverzni transkriptazi. Pri predhodno zdravljenih protiretrovirusnih bolnikih z mutacijo K65R se je treba izogibati tenofovirdizoproksil fumaratu (glejte poglavje 4.4). Poleg tega je bila s tenofovirjem izbrana substitucija K70E v reverzni transkriptazi HIV-1, kar je povzročilo nekoliko zmanjšano občutljivost za tenofovir.
Klinične študije pri predhodno zdravljenih bolnikih so ocenile anti-HIV aktivnost 245 mg tenofovirdizoproksila (kot fumarata) proti sevom HIV-1, odpornim proti nukleozidom. Rezultati kažejo, da so bili bolniki s HIV, ki so imeli 3 ali več mutacij, povezanih s analogi timidina ( TAM -i), ki so vključevali mutacijo reverzne transkriptaze M41L ali L210W, so pokazali zmanjšano dovzetnost za zdravljenje s 245 mg tenofovirdizoproksila (kot fumarat).
Klinična učinkovitost in varnost
Dokaz delovanja tenofovirdizoproksil fumarata pri bolnikih, okuženih s HIV-1 s predhodnimi izkušnjami z zdravljenjem, in pri bolnikih, ki niso bili predhodno zdravljeni, so dokazali v kliničnih preskušanjih, ki so trajala 48 tednov oziroma 144 tednov.
V študiji GS-99-907 je 550 odraslih bolnikov s predhodnimi izkušnjami z zdravljenjem 24 tednov dobivalo 245 mg placebo ali tenofovirdizoproksilata (kot fumarat). Povprečno izhodiščno število CD4 je bilo 427 celic / mm3, povprečna izhodiščna plazemska RNA HIV-1 je bila 3,4 log10 kopij / ml (78% bolnikov je imelo virusno obremenitev
V 24. tednu je bila povprečno časovno prilagojena sprememba ravni log10 (DAVG24) plazemske ravni RNA HIV -1 v plazmi -0,03 log10 kopij / ml in -0,61 log10 kopij / ml pri osebah, ki so prejemale placebo in 245 mg tenofovirdizoproksila (v obliki fumarata) ) (str
144-tedenska, dvojno slepa, kontrolirana faza študije GS-99-903 je ocenjevala učinkovitost in varnost 245 mg tenofovirdizoproksilata (kot fumarata) proti stavudin, če se uporablja v kombinaciji z lamivudinom in efavirenzem pri odraslih bolnikih, okuženih s HIV-1, ki se predhodno niso zdravili s protiretrovirusno terapijo. Povprečno izhodiščno število celic CD4 je bilo 279 celic / mm3, povprečna izhodiščna plazemska RNA HIV-1 je bila 4,91 log10 kopij / ml, 19% bolnikov je imelo simptomatsko okužbo s HIV, 18% pa jih je imelo AIDS. 43% bolnikov je imelo izhodiščno virusno obremenitev> 100.000 kopij / ml, 39% pa število celic CD4
Na podlagi analize "namera za zdravljenje" (manjkajoči podatki in preklopi v protiretrovirusni terapiji (ART) so se šteli za napake) je bil delež bolnikov z RNA HIV-1 pod 400 kopij / ml in 50 kopij / ml v 48 tednih zdravljenja, v skupini, ki je prejemala tenofovirdizoproksil 245 mg (v obliki fumarata), je bilo 80% oziroma 76% v primerjavi s 84% oziroma 80% v skupini s stavudinom. V 144. tednu je odstotek bolnikov z RNA HIV-1 pod 400 kopij / ml in 50 kopij / ml je bilo v skupini s 245 mg dizoproksiltenofovirata (v obliki fumarata) 71% oziroma 68% v primerjavi s 64% oziroma 63% v skupini s stavudinom.
Povprečna sprememba števila RNA HIV-1 in CD4 v 48. tednu zdravljenja je bila v obeh skupinah podobna (-3,09 in -3,09 log10 kopij / ml; +169 oziroma 167 celic / mm3. mg (kot fumarat) in v skupini, zdravljeni s stavudinom). Po 144 tednih zdravljenja je mediana spremembe glede na izhodiščno vrednost ostala podobna v obeh skupinah (-3,07 in -3,03 log10 kopij / ml; +263 oziroma +283 celic / mm3 v skupinah tenofovirdizoproksila (kot je fumarat) in stavudinu ). Ne glede na izhodiščno število HIV-1 RNA in CD4 so opazili dosleden odziv na zdravljenje s 245 mg tenofovirdizoproksilata (v obliki fumarata).
Mutacija K65R se je pojavila pri nekoliko večjem deležu bolnikov v skupini s tenofovirdizoproksil fumaratom kot v skupini z aktivno kontrolno skupino (2,7% v primerjavi z 0,7%). V vseh primerih je bila odpornost na efavirenz ali lamivudin predhodna ali sovpadala z razvojem K65R. Osem bolnikov z virusom HIV s K65R v skupini, ki je prejemala tenofovirdizoproksil 245 mg (v obliki fumarata); pri 7 od teh se je to zgodilo v prvih 48 tednih zdravljenja in v zadnjem pri 96 tednih. Do 144 tednov niso opazili nadaljnjega razvoja K65R. En bolnik v skupini, ki je prejemala tenofovirdizoproksil (kot fumarat), je dobil zamenjavo. K70E v virus Niti genotipska niti fenotipska analiza nista pokazala dokazov o drugi odpornosti na tenofovir.
Podatki v zvezi s "HBV
Protivirusna aktivnost HBV in vitro: Protivirusno delovanje in vitro tenofovirja v primerjavi s HBV so ocenjevali v celični liniji HepG2 2.2.15 Vrednosti EC50 za tenofovir so bile v območju od 0,14 do 1,5 μmol / l, pri čemer so bile vrednosti CC50 (50% citotoksične koncentracije)> 100 mcmol / l .
Odpornost: Nobene mutacije HBV, povezane z odpornostjo na tenofovirdizoproksil fumarat, niso odkrili (glejte Klinična učinkovitost in varnost). V celičnih testih so sevi HBV, ki izražajo mutacije rtV173L, rtL180M in rtM & SUP2; 04I / V, povezane z odpornostjo na lamivudin in telbivudin, pokazali občutljivost za tenofovir v razponu od 0,7 do 3,4-krat večjo od virusa divjega tipa.
Klinična učinkovitost in varnost
Sevi HBV, ki izražajo rtL180M, rtT184G, rtS202G / I, rtM & SUP2; 04V in rtM & SUP2; 50V mutacije, povezane z odpornostjo na entekavir, so pokazali občutljivost za tenofovir v 0,6 do 6,9-kratnem razponu virusov divjega tipa. Mutacije rtA181V in rtN236T, povezane z odpornostjo na adefovirdipivoksil, so pokazale občutljivost za tenofovir v razponu od 2,9 do 10-krat v primerjavi z virusom divjega tipa. Virusi, ki vsebujejo mutacijo rtA181T, ostajajo občutljivi na tenofovir z vrednostmi EC
Dokazi o koristih tenofovirdizoproksil fumarata pri kompenzirani in dekompenzirani bolezni temeljijo na viroloških, biokemičnih in seroloških odzivih pri zdravljenju odraslih s HBeAg pozitivnim in HBeAg negativnim kroničnim hepatitisom B. Med zdravljenimi bolniki so bili neobdelani bolniki, bolniki s predhodnimi izkušnjami z zdravljenjem z lamivudinom, bolniki s predhodnimi izkušnjami z zdravljenjem z adefovirdipivoksilom in bolniki z izhodiščno mutacijo odpornosti na lamivudin in / ali adefovirdipivoksil. Koristi so bile dokazane tudi na podlagi histoloških odzivov pri kompenziranih bolnikih.
Izkušnje pri bolnikih s kompenzirano boleznijo jeter v 48. tednu (študije GS-US-174-0102 in GS-US-174-0103)
48-tedenski rezultati dveh dvojno slepih randomiziranih preskušanj faze III, ki primerjajo dizoproksiltenofovir in adefovirdipivoksil pri odraslih bolnikih s kompenzirano boleznijo jeter, so predstavljeni v spodnji preglednici 4. Študija GS-US-174-0103 je bila izvedena pri 266 HBeAg pozitivnih bolnikih (randomiziranih in zdravljenih), medtem ko je bila študija GS-US-174-0102 izvedena pri 375 bolnikih (randomiziranih in zdravljenih), negativnih na HBeAg in pozitivnih na HBeAb.
V obeh teh študijah je bilo ugotovljeno, da je tenofovirdizoproksil fumarat bistveno boljši od adefovirdipivoksila glede na primarno končno točko učinkovitosti popolnega odziva (opredeljeno kot ravni HBV DNA.
V študiji GS-US-174-0103 je bistveno večji delež bolnikov na tenofovirdizoproksil fumaratu v primerjavi s skupino adefovirdipivoksila dosegel normalizacijo ALT in izgubo HBsAg v 48. tednu (glej tabelo 4 spodaj). virus.
Preglednica 4: Parametri učinkovitosti pri 48 tednih pri bolnikih s HBeAg negativnim in HBeAg pozitivnim kompenziranim učinkom
* P-vrednost proti adefovir dipivoksil
popoln odziv, opredeljen kot raven HBV DNA
b Izboljšanje Knodellinega nekroinflamatornega indeksa za najmanj 2 točki brez poslabšanja Knodelove fibroze.
c Povprečna sprememba DNK HBV v primerjavi z izhodiščno le odraža razliko med "DNK HBV na začetku in mejo identifikacije" (Meja zaznavanja, LOD) testa.
d Populacija, uporabljena za analizo normalizacije ALT, je vključevala le bolnike z izhodiščno vrednostjo ALT nad normalno (ULN).
n / a = se ne uporablja.
Tenofovirdizoproksil fumarat je bil povezan z bistveno večjim deležem bolnikov z nezaznavno DNA HBV (
Ko so združili študije GS-US-174-0102 in GS-US-174-0103, je bil odziv na zdravljenje s tenofovirdizoproksil fumaratom primerljiv pri bolnikih, zdravljenih z nukleozidom (n = 51), pri bolnikih brez nukleozida (n = 375) in pri bolnikih z normalnim (n = 21) in nenormalnim (n = 405) ALT na začetku. 49 od 51 bolnikov, predhodno zdravljenih z nukleozidi, je bilo predhodno zdravljenih z lamivudinom. Triinpetdeset odstotkov bolnikov, predhodno zdravljenih z nukleozidi, in 69% bolnikov, ki niso bili zdravljeni z nukleozidi, je doseglo popoln odziv na zdravljenje; 90% bolnikov, ki so bili predhodno zdravljeni z nukleozidom, in 88% bolnikov, ki niso bili predhodno zdravljeni, je doseglo supresijo DNA HBV
Več kot 48 tednov izkušenj v študijah GS-US-174-0102 in GS-US-174-0103
V študijah GS-US-174-0102 in GS-US-174-0103 so po 48-tedenskem dvojno slepem zdravljenju (tako 245 mg tenofovirdizoproksila (v obliki fumarata) kot adefovirdipivoksila 10 mg) bolnike zamenjali brez prekinitev. zdravljenja na odprto zdravljenje s tenofovirdizoproksil fumaratom. 77% oziroma 61% bolnikov, ki so sodelovali v študijah GS-US-174-0102 oziroma GS-US-174-0103, so študijo nadaljevali 384 tednov. zaviranje, biokemični in serološki odziv se je ohranil pri dolgotrajnem zdravljenju s tenofovirdizoproksil fumaratom (glejte preglednici 5 in 6 spodaj).
Preglednica 5: Parametri učinkovitosti pri 96, 144, 192, 240, 288 in 384 tednih odprtega zdravljenja pri bolnikih z negativno kompenzacijo HBeAg
Študija 174-0102 (HBeAg negativen)
Na podlagi algoritma Dolgoročno vrednotenje (Analiza LTE) - V imenovalec so vključeni bolniki, ki so zaradi opredeljenega protokolarnega cilja prekinili zdravljenje pred 384. tednom, in tisti, ki so terapijo zaključili do 384. tedna.
b 48 tednov dvojno slepega tenofovirdizoproksil fumarata, nato 48 tednov odprte oznake.
c 48 tednov dvojno slepega adefovirdipivoksila, ki mu sledi 48 tednov odprtega tenofovirdizoproksil fumarata.
d Populacija, uporabljena za analizo normalizacije ALT, je vključevala le bolnike z ALT nad normalnimi izhodiščnimi vrednostmi.
in 48 tednov dvojno slepega tenofovirdizoproksil fumarata, ki mu sledi 96 tednov odprte oznake.
f 48 tednov dvojno slepega adefovirdipivoksila, ki mu sledi 96 tednov odprtega tenofovirdizoproksil fumarata.
g 48 tednov dvojno slepega tenofovirdizoproksil fumarata, ki mu sledi 144 tednov odprte oznake.
h 48 tednov dvojno slepega adefovirdipivoksila, ki mu sledi 144 tednov odprtega tenofovirdizoproksil fumarata.
48 tednov dvojno slepega tenofovirdizoproksil fumarata, čemur sledi 192 tednov odprte oznake.
48 tednov dvojno slepega adefovirdipivoksila, ki mu sledi 192 tednov odprtega tenofovirdizoproksil fumarata.
k En bolnik v tej skupini je pri obisku 240. tedna prvič postal negativen na HBsAg in je v času prekinitve podatkov še vedno sodeloval v študiji. Izguba HBsAg pri subjektu pa je bila ob naslednjem obisku dokončno potrjena.
l 48 tednov dvojno slepega tenofovirdizoproksil fumarata, ki mu sledi 240 tednov odprte oznake.
m 48 tednov dvojno slepega adefovirdipivoksila, ki mu sledi 240 tednov odprtega tenofovirdizoproksil fumarata.
n Prikazane številke se nanašajo na kumulativne odstotke, ki temeljijo na analizi Kaplan Meier, razen podatkov, zbranih po dodatku emtricitabina v odprto oznako tenofovirdizoproksil fumarata (KM-TDF).
ali 48 tednov dvojno slepega tenofovirdizoproksil fumarata, čemur sledi odprta oznaka 336 tednov.
p 48 tednov dvojno slepega adefovirdipivoksila, nato 336 tednov odprtega tenofovirdizoproksil fumarata.
n / a = se ne uporablja.
Preglednica 6: Parametri učinkovitosti pri 96, 144, 192, 240, 288 in 384 tednih odprtega zdravljenja pri bolnikih s kompenzacijo HBeAg
Študija 174-0103 (HBeAg pozitiven)
Na podlagi algoritma Dolgoročno vrednotenje (Analiza LTE) - V imenovalec so vključeni bolniki, ki so zaradi opredeljenega protokolarnega cilja prekinili zdravljenje pred 384. tednom, in tisti, ki so terapijo zaključili do 384. tedna.
b 48 tednov dvojno slepega tenofovirdizoproksil fumarata, nato 48 tednov odprte oznake.
c 48 tednov dvojno slepega adefovirdipivoksila, ki mu sledi 48 tednov odprtega tenofovirdizoproksil fumarata.
d Populacija, uporabljena za analizo normalizacije ALT, je vključevala le bolnike z ALT nad normalnimi izhodiščnimi vrednostmi.
in 48 tednov dvojno slepega tenofovirdizoproksil fumarata, ki mu sledi 96 tednov odprte oznake.
f 48 tednov dvojno slepega adefovirdipivoksila, ki mu sledi 96 tednov odprtega tenofovirdizoproksil fumarata.
g Prikazane številke se nanašajo na kumulativne odstotke na podlagi analize Kaplan Meier, vključno s podatki, zbranimi po dodatku emtricitabina v odprto oznako tenofovirdizoproksil fumarata (KM-ITT).
h 48 tednov dvojno slepega tenofovirdizoproksil fumarata, ki mu sledi 144 tednov odprte oznake.
48 tednov dvojno slepega adefovirdipivoksila, ki mu sledi 144 tednov odprtega tenofovirdizoproksil fumarata.
48 tednov dvojno slepega tenofovirdizoproksil fumarata, čemur sledi 192 tednov odprte oznake.
k 48 tednov dvojno slepega adefovirdipivoksila, ki mu sledi 192 tednov odprtega tenofovirdizoproksil fumarata.
l Prikazane številke se nanašajo na kumulativne odstotke na podlagi analize Kaplan Meier, razen podatkov, zbranih po dodatku emtricitabina v odprto oznako tenofovirdizoproksil fumarata (KM-TDF).
m 48 tednov dvojno slepega tenofovirdizoproksil fumarata, ki mu sledi 240 tednov odprte oznake.
n 48 tednov dvojno slepega adefovirdipivoksila, ki mu sledi 240 tednov odprtega tenofovirdizoproksil fumarata.
ali 48 tednov dvojno slepega tenofovirdizoproksil fumarata, čemur sledi odprta oznaka 336 tednov.
p 48 tednov dvojno slepega adefovirdipivoksila, nato 336 tednov odprtega tenofovirdizoproksil fumarata.
Za 331/489 bolnikov, ki so imeli nadaljevanje študij GS-US-174-0102 in GS-US-174-0103 pri 240 tednih, so bili na voljo seznanjeni izhodiščni podatki in podatki o biopsiji jeter za 240 tednov (glejte tabelo 7 spodaj). Petindevetdeset odstotkov (225/237) bolnikov brez ciroze na začetku in 99% (93/94) bolnikov s cirozo na začetku ni imelo nobenih sprememb ali izboljšav pri fibrozi (ocena fibroze Ishak). Od 94 bolnikov s cirozo na začetku (ocena fibroze Ishak: 5-6) 26% ni imelo sprememb v oceni fibroze Ishak, 72% pa je do 240. tedna doživelo regresijo ciroze z zmanjšanjem ocene fibroze Ishak za najmanj 2 točki.
Preglednica 7: Histološki odziv (%) v 240. tednu od izhodišča pri HBeAg negativnih in HBeAg pozitivnih kompenziranih bolnikih
a Populacija, uporabljena za histološko analizo, je vključevala le bolnike, za katere so bili podatki o biopsiji jeter (manjkajo = izključeni) v 240. tednu. Odziv po dodatku emtricitabina je izključen (skupaj 17 oseb v obeh študijah).
b Izboljšanje nekroinflamatornega indeksa Knodell za najmanj 2 točki brez poslabšanja indeksa fibroze Knodell.
c 48 tednov dvojno slepega tenofovirdizoproksil fumarata, ki mu sledi do 192 tednov odprte oznake.
d 48 tednov dvojno slepega adefovirdipivoksila, ki mu sledi do 192 tednov odprtega tenofovirdizoproksil fumarata.
Izkušnje pri bolnikih, okuženih s HIV, in predhodno zdravljenje z lamivudinom
V 48-tedenski randomizirani, dvojno slepi kontrolirani študiji 245 mg dizoproksiltenofovirata (v obliki fumarata) pri odraslih bolnikih, ki so bili sočasno okuženi s HIV-1 in kroničnim hepatitisom B s predhodnim zdravljenjem z lamivudinom (študija ACTG 5127), so bile povprečne izhodiščne koncentracije HBV v plazmi DNK pri bolnikih, randomiziranih v skupino s tenofovirjem, je bila 9,45 log kopije / ml (n = 27). Zdravljenje s 245 mg dizoproksiltenofovirja (v obliki fumarata) je bilo povezano s povprečno spremembo serumske HBV DNA v izhodišču za -5,74 log 10 kopij / ml (n = 18). Poleg tega je bilo pri 61% bolnikov v 48 tednih normalna raven ALT.
Izkušnje pri bolnikih s trajno replikacijo virusa (študija GS-US-174-0106)
Učinkovitost in varnost 245 mg tenofovirdizoproksilata (v obliki fumarata) ali 245 mg tenofovirdizoproksilata (v obliki fumarata) plus 200 mg emtricitabina so ovrednotili v randomizirani, dvojno slepi študiji (študija GS-US-174-0106). V HBeAg pozitivni in HBeAg negativni odrasli bolniki s trajno viremijo (DNK HBV ≥ 1.000 kopij / ml) med zdravljenjem z 10 mg adefovirdipivoksila več kot 24 tednov. randomiziranih v skupino emtricitabina in tenofovirdizoproksil fumarata, ki je bila predhodno zdravljena z lamivudinom.Na splošno je pri 24 tednih zdravljenje z dizoproksil fumaratom tenofovirja povzročilo 66% (35/53) bolnikov HBV DNA
Izkušnje pri bolnikih z dekompenzirano boleznijo jeter po 48 tednih (študija GS-US-174-0108)
Študija GS-US-174-0108 je randomizirana, dvojno slepa, nadzorovana študija za oceno varnosti in učinkovitosti tenofovirdizoproksil fumarata (n = 45), emtricitabina in tenofovirdizoproksil fumarata (n = 45) in entekavirja (n = 22), pri bolnikih z dekompenzirano boleznijo jeter.V skupini, ki je prejemala tenofovirdizoproksil fumarat, so imeli bolniki povprečno oceno CPT 7,2, povprečno raven HBV DNA 5,8 log kopije / ml in povprečno raven ALT v plazmi 61 U / I na začetku . 42 odstotkov (19/45) bolnikov je imelo vsaj šest mesecev predhodnega zdravljenja z lamivudinom, 20% (9/45) je bilo prej zdravljenih z adefovirdipivoksilom, 9 odstotkov 45 bolnikov (20%) pa je imelo odporne mutacije. povezane z lamivudinom in / ali adefovirdipivoksilom na začetku. Ko-primarni varnostni cilji so bili prekinjeni zaradi neželenega dogodka in potrjeno povečanje plazemskega kreatinina ≥ 0,5 mg / dl ali potrjena vrednost serumskega fosfata
Pri bolnikih z oceno CPT ≤ 9 je 74% (29/39) skupine tenofovirdizoproksil fumarata in 94% (33/35) skupine emtricitabina in tenofovirdizoproksil fumarata doseglo raven HBV DNA
Na splošno so podatki te študije premajhni, da bi lahko trdno sklepali o primerjavi med emtricitabinom in tenofovirdizoproksil fumaratom. proti tenofovirdizoproksil fumarat (glejte tabelo 8 spodaj).
Preglednica 8: Parametri varnosti in učinkovitosti pri dekompenziranih bolnikih po 48 tednih
v vrednosti str primerjava kombiniranih skupin, ki vsebujejo tenofovir proti krak entekavirja = 0,622,
b vrednost str primerjava kombiniranih skupin, ki vsebujejo tenofovir proti skupina entekavirja = 1.000.
Več kot 48 tednov izkušenj v študiji GS-US-174-0108
V "analizi na podlagi enačb" subjektov, ki niso zaključili zdravljenja/ki so spremenili zdravljenje = neuspeh ", je 50% (21/42) oseb, ki so prejemale tenofovirdizoproksil fumarat, 76% (28/37) preiskovancev, ki so prejemali emtricitabin plus tenofovirdizoproksil fumarat in 52% (11/21) oseb, ki so prejemale entekavir, je doseglo vrednosti HBV DNA
Izkušnje v 96 tednih pri bolnikih z odpornim na lamivudin HBV (študija GS-US-174-0121)
Učinkovitost in varnost 245 mg dizoproksiltenofovirata (kot fumarata) so ovrednotili v randomizirani, dvojno slepi študiji (GS-US-174-0121) pri HBeAg pozitivnih in HBeAg negativnih (n = 280) bolnikih z jetrno boleznijo. viremija (HBV DNA ≥ 1.000 ie / ml) in genotipski dokazi odpornosti na lamivudin (rtM & SUP2; 04I / V +/- rtL180M). Le pet je imelo na začetku mutacije, povezane z odpornostjo proti adefovirju. Sto enainštirideset in 139 odrasli preiskovanci so bili naključno izbrani v skupini zdravljenja z tenofovirdizoproksil fumaratom in emtricitabinom ter tenofovirdizoproksil fumaratom. Izhodiščna demografija je bila med obema skupinama zdravljenja podobna: na začetku je bilo 52,5% preiskovancev negativno na HBeAg, 47,5% na HBeAg, povprečje Raven DNA HBV je bila 6,5 log kopije / ml, povprečna ALT pa 79 U / L.
Po 96 tednih zdravljenja je 126 od 141 (89%) preiskovancev, randomiziranih na tenofovirdizoproksil fumarat, imelo HBV DNA
Klinična odpornost
Štiristo šestindvajset HBeAg negativnih (GS-US-174-0102, n = 250) in HBeAg pozitivnih (GS-US-174-0103, n = 176) bolnikov, sprva randomiziranih na dvojno slepo zdravljenje z dizoproksil fumaratom tenofovirja in nato preusmerjeni na zdravljenje z odprtim tenofovirdizoproksil fumaratom, so ovrednotili genotipske spremembe polimeraze HBV glede na izhodišče. ), 144 (n = 6), 192 (n = 5), 240 (n = 4), 288 (n = 6) in 384 (n = 2) tednov monoterapije s tenofovirdizoproksil fumaratom so pokazali, da niso razvili povezanih mutacij z odpornostjo na tenofovirdizoproksil fumarat.
Dvesto petnajst HBeAg negativnih (GS-US-174-0102, n = 125) in HBeAg pozitivnih (GS-US-174-0103, n = 90) bolnikov, ki so bili sprva randomizirani na dvojno slepo zdravljenje z adefovirdipivoksilom, nato pa so jih prenesli na zdravljenje z odprto oznako tenofovirdizoproksil fumarata so ocenili genotipske spremembe v polimerazi HBV glede na izhodišče. 1), 192 (n = 2), 240 (n = 1), 288 (n = 1) in 384 (n = 2) tednih monoterapije s tenofovirdizoproksil fumaratom so pokazali, da se niso pojavile mutacije, povezane z odpornostjo na tenofovirdizoproksil fumarat.
V študiji GS-US-174-0108 je 45 bolnikov (vključno z 9 bolniki z izhodiščno odpornimi mutacijami na lamivudin in / ali adefovirdipivoksil) prejelo tenofovirdizoproksil fumarat do 168 tednov. Genotipski podatki izhodiščnih in zdravljenih izolatov parov HBV so bili na voljo za 6/8 bolnikov z HBV DNA> 400 kopij / ml v 48. tednu. V teh izolatih niso bile ugotovljene nobene substitucije aminokislin, povezane z odpornostjo na tenofovir. Disoproksil fumarat. opravljeno pri 5 osebah v skupini, ki je prejemala tenofovirdizoproksil fumarat po 48. tednu. Nadomestitev aminokislin, povezanih z odpornostjo na tenofovirdizoproksil fumarat, niso našli.
V študiji GS-US-174-0121 je 141 bolnikov z nadomestki, povezanimi z odpornostjo na lamivudin, na začetku jemalo tenofovirdizoproksil fumarat do 96 tednov. Genotipski podatki izhodiščnih in zdravljenih izolatov parov HBV so bili na voljo za 6 od 9 bolnikov z DNA HBV> 400 kopij / ml v zadnjem obdobju tenofovirdizoproksil fumarata. V teh izolatih niso odkrili nobenih aminokislinskih substitucij, povezanih z odpornostjo na tenofovirdizoproksil fumarat.
V pediatrični študiji (GS-US-174-0115) je 52 bolnikov (vključno s 6 bolniki z izhodiščno mutacijo na odpornost na lamivudin) prejelo tenofovirdizoproksil fumarat do 72 tednov. Genotipske ocene so opravili pri vseh bolnikih z HBV DNA> 400 kopij / ml v 48 tednih (n = 6) in 72 tednih (n = 5). V teh izolatih niso odkrili nobenih aminokislinskih substitucij, povezanih z odpornostjo na tenofovirdizoproksil fumarat.
Pediatrična populacija
HIV-1: V študiji GS-US-104-0321 je sodelovalo 87 bolnikov, okuženih s HIV-1, s predhodnimi izkušnjami z zdravljenjem, starimi 12 let in optimiziranim ozadnim režimom (OBR) za 48 tednov. Zaradi omejitev študije korist tenofovirdizoproksil fumarata v primerjavi s placebom na podlagi plazemske ravni RNA HIV-1 v 24. tednu ni bila dokazana, vendar se pričakuje korist za populacijo mladostnikov na podlagi "ekstrapolacije podatkov za odrasle in primerjalne farmakokinetike podatke (glejte poglavje 5.2).
Pri bolnikih, zdravljenih s tenofovirdizoproksil fumaratom ali placebom, je bila povprečna Z -vrednost BMD ledvene hrbtenice -1,004 oziroma -0,809, povprečna skupna Z -vrednost BMD pa je bila -0,866 oziroma -0,584, bazalno. Povprečne spremembe v 48. tednu (na koncu dvojno slepe faze) so bile -0,215 in -0,165 za ZM lestvice ledvene hrbtenice in -0,254 in -0,179 za skupni ZM rezultat BMD v skupinah s tenofovirjem. Disoproksil fumarat in placebo , oziroma. Povprečna stopnja povečanja BMD je bila v skupini s tenofovirdizoproksil fumaratom nižja kot v skupini s placebom. V 48. tednu je šest mladostnikov v skupini, ki je prejemala tenofovirdizoproksil fumarat, in en mladostnik v skupini, ki je prejemala placebo, doživela znatno zmanjšanje BMD ledvene hrbtenice (opredeljeno kot> 4% zmanjšanje). Pri 28 bolnikih, ki so se 96 tednov zdravili s tenofovirdizoproksil fumaratom, so se Z -rezultati BMD zmanjšali za -0,341 za ledveno hrbtenico in -0,458 za celo telo.
V študiji GS-US-104-0352 je bilo 97 predhodno zdravljenih bolnikov, starih 2 let na zidovudin, naključno izbranih za zamenjavo stavudina ali zidovudina s tenofovirdizoproksil fumaratom (n = 48) ali za nadaljevanje prvotnega režima (n = 49) 48 tednov. V 48. tednu je imelo koncentracije RNA HIV-1 83% bolnikov v skupini, ki je prejemala tenofovirdizoproksil fumarat, in 92% bolnikov v skupini, zdravljeni s stavudinom ali zidovudinom.
Pri pediatričnih bolnikih so poročali o zmanjšanju BMD. Pri bolnikih, zdravljenih s tenofovirdizoproksil fumaratom ali s stavudinom ali zidovudinom, je bila povprečna Z -vrednost BMD ledvene hrbtenice -1,034 oziroma -0,498, povprečna skupna Z -vrednost BMD pa je bila -0,471 oziroma -0,386 na začetku. Povprečne spremembe v 48. tednu (na koncu randomizirane faze) so bile 0,032 oziroma 0,087 za Z -rezultat BMD ledvene hrbtenice in -0,184 oziroma -0,027 za skupni Z -rezultat BMD Z v skupinah tenofovirdizoproksil fumarata oziroma stavudin oziroma zidovudin. . Povprečna stopnja povečanja kosti ledvene hrbtenice v 48. tednu je bila podobna v skupini s tenofovirdizoproksil fumaratom in v skupini s stavudinom ali zidovudinom. Povečanje celotnega kostnega tkiva je bilo v skupini, ki je prejemala tenofovirdizoproksil fumarat, manjše kot v skupini s stavudinom ali zidovudinom. ledvena hrbtenica v 48. tednu. Pri 64 preiskovancih, ki so se 96 tednov zdravili s tenofovirdizoproksil fumaratom, so se Z -rezultati BMD Z znižali za -0,012 za ledveno hrbtenico in za -0,338 za celotno telo. Prilagojeni so bili glede na težo in višino.
V študiji GS-US-104-0352 so 4 od 89 pediatričnih bolnikov, izpostavljenih tenofovirdizoproksil fumaratu, prekinili zdravljenje zaradi neželenih učinkov, povezanih s proksimalno ledvično tubulopatijo (srednja izpostavljenost tenofovirdizoproksil fumaratu: 104 tedne).
Kronični hepatitis B: V študiji GS-US-174-0115, 106 HBeAg negativnih in HBeAg pozitivnih bolnikov, starih 12 let in interferona (> 6 mesecev pred presejanjem) ali katere koli druge peroralne nukleozidne / nukleotidne terapije proti HBV, ki ne vsebuje tenofovirdizoproksil fumarata (> 16 tednov pred projekcijo). V 72. tednu je imelo skupno 88% (46/52) bolnikov v skupini, ki je prejemala tenofovirdizoproksil fumarat, in 0% (0/54) bolnikov v skupini, ki je prejemala placebo, 1,5-kratne vrednosti HBV DNA v primerjavi z "zgornjo mejo zgornjih meja" V skupini tenofovirdizoproksil fumarata in 0% (0/32) bolnikov v skupini, ki je prejemala placebo, je imelo vrednosti HBV DNA
Noben bolnik ni dosegel primarne varnostne točke 6 -odstotnega zmanjšanja BMD v ledvenem delu hrbtenice. Pri bolnikih, zdravljenih s tenofovirdizoproksil fumaratom ali placebom, je bila povprečna (SD) ZM -vrednost BMD ledvene hrbtenice -0,43 oziroma -0,28 oz. skupni ZM rezultat BMD je bil na začetku -0,20 in -0,26, od izhodišča do 72. tedna je bil pri bolnikih, zdravljenih s tenofovirdizoproksil fumaratom, 0,05 in 0,07 pri bolnikih, ki so prejemali placebo. -0,15 pri zdravljenih bolnikih s tenofovirdizoproksil fumaratom in 0,06 pri bolnikih, ki so prejemali placebo.MMD Z-vrednosti niso bile prilagojene glede na težo in višino. Povprečno odstotno povečanje skupne BMD in ledvene hrbtenice od izhodišča do 72. tedna je bilo pri bolnikih, zdravljenih s tenofovirdizoproksil fumaratom, 2,84% oziroma 4,95%. V primerjavi s pacienti, ki so prejemali placebo.Tri bolniki v skupini, ki je prejemala tenofovirdizoproksil fumarat, in 2 bolnika v skupini, ki je prejemala placebo, so imeli BMD hrbtenice> 4%.
Evropska agencija za zdravila je odložila obveznost predložitve rezultatov študij z zdravilom Viread v eni ali več podskupinah pediatrične populacije pri virusu HIV in kroničnem hepatitisu B (za informacije o uporabi pri otrocih glejte poglavje 4.2).
05.2 Farmakokinetične lastnosti
Tenofovirdizoproksil fumarat je v vodi topno estrsko predzdravilo, ki se hitro pretvori in vivo v tenofovirju in formaldehidu.
V celici se tenofovir pretvori v tenofovir monofosfat in aktivno sestavino, tenofovirdifosfat.
Absorpcija
Po peroralni uporabi tenofovirdizoproksil fumarata pri bolnikih, okuženih s HIV, se ta spojina hitro absorbira in pretvori v tenofovir. Pri večkratnem dajanju tenofovirdizoproksil fumarata z obrokom bolnikom, okuženim s HIV, so bile povprečne (% CV) Cmax, AUC in Cmin tenofovirja 326 (36,6%) ng / ml, 3,324 (41), 2. %) ng • h / ml in 64,4 (39,4%) ng / ml. Največje koncentracije tenofovirja so bile v serumu opažene v 1 uri na tešče in v 2 urah po zaužitju hrane. Oralna biološka uporabnost tenofovirja iz tenofovirdizoproksil fumarata pri bolnikih na tešče je bila približno 25%. biološka uporabnost, kar ima za posledico povečanje AUC tenofovirja za približno 40% in Cmax za približno 14%. Po prvem dajanju tenofovirdizoproksil fumarata bolnikom po jedi je bila povprečna serumska Cmax v serumu od 213 do 375 ng / ml, vendar uporaba tenofovirdizoproksil fumarata z lahkim obrokom ni povzročila pomembnih učinkov na farmakokinetiko tenofovirja.
Distribucija
Po intravenskem dajanju je bil volumen tenofovirja v stanju dinamičnega ravnovesja ocenjen na približno 800 ml / kg. Po peroralnem dajanju tenofovirdizoproksil fumarata se tenofovir porazdeli v večino tkiv s povečano koncentracijo v ledvicah, jetrih in črevesni vsebini (predklinične študije). V območju koncentracije tenofovirja od 0,01 do 25 mcg / ml je vezava in vitro plazemskih ali serumskih beljakovin tenofovirja je bilo manj kot 0,7 oziroma 7,2%.
Biotransformacija
Študije in vitro je ugotovil, da niti tenofovirdizoproksil fumarat niti tenofovir nista substrata za encime CYP450. Poleg tega pri precej višjih koncentracijah (približno 300 -krat) od opaženih in vivo, tenofovir ni zaviral in vitro presnovo zdravil, ki jo posreduje ena od glavnih človeških izooblik CYP450, vključenih v biotransformacijo zdravila (CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, CYP2E1 ali CYP1A1 / 2). Pri koncentracijah 100 μmol / l tenofovirdizoproksil fumarat ni vplival na izoforme CYP450, razen CYP1A1 / 2, kjer je bilo opaziti rahlo (6%), vendar statistično pomembno, zmanjšanje presnove CYP1A1 / substrata. Na podlagi teh podatkov so klinično pomembne interakcije med tenofovirdizoproksil fumaratom in zdravili, ki se presnavljajo s CYP450, malo verjetne.
Odprava
Tenofovir se izloča predvsem skozi ledvice s filtracijo in aktivnim tubularnim transportnim sistemom, pri čemer se približno 70-80% odmerka izloči nespremenjenega v urinu po intravenskem dajanju. Skupni očistek je bil ocenjen na približno 230 ml. / Uro / kg (približno 300 Ledvični očistek je bil ocenjen na okoli 160 ml / uro / kg (približno 210 ml / min), kar je vrednost višja od hitrosti glomerularne filtracije. da je aktivna tubularna sekrecija pomemben element pri izločanju tenofovirja. Po peroralni uporabi , končni razpolovni čas tenofovirja je približno 12-18 ur.
Študije so identificirale pot aktivnega tubularnega izločanja tenofovirja, ki vstopi v proksimalne cevaste celice preko transporterjev človeških organskih anionov 1 in 3 in teče v urin preko proteinov 4, odpornih na več zdravil (MRP 4).
Linearnost / Nelinearnost
V razponu odmerkov od 75 do 600 mg so bile farmakokinetične lastnosti tenofovirja neodvisne od odmerka tenofovirdizoproksil fumarata in vsi ponovljeni odmerki nanje niso vplivali.
Starost
Farmakokinetične študije pri starejših (nad 65 let) še niso bile izvedene.
Seks
Omejeni podatki, ki so na voljo o farmakokinetiki tenofovirja pri ženskah, ne kažejo pomembnega vpliva na spol.
Narodnost
Farmakokinetika pri različnih etničnih skupinah ni bila posebej raziskana.
Pediatrična populacija
HIV-1: Farmakokinetiko tenofovirja v stanju dinamičnega ravnovesja so analizirali pri 8 mladostnikih (starih od 12 do
Preglednica 9: Povprečni (± SD) farmakokinetični parametri tenofovirja glede na starostno skupino pri pediatričnih bolnikih
Kronični hepatitis B: Izpostavljenost tenofovirju v stanju dinamičnega ravnovesja pri mladostnikih (starih od 12 do
Farmakokinetične študije pri otrocih, mlajših od 2 let, še niso bile izvedene.
Ledvična okvara
Farmakokinetični parametri tenofovirja so bili določeni po uporabi enkratnega odmerka 245 mg dizoproksiltenofovirata pri 40 odraslih bolnikih, ki niso okuženi s HIV in HBV, z različnimi stopnjami okvare ledvic, ki je določena z očistkom kreatinina (CrCl) pri odraslih (normalno delovanje ledvic, ko je CrCl> 80 ml / min; povprečje pri CrCl = 50-79 ml / min; zmerno pri CrCl = 30-49 ml / min in hudo pri CrCl = 10-29 ml / min). V primerjavi z bolniki z normalnim delovanjem ledvic se je povprečna koncentracija (%CV) povečala z 2.185 (12%) ng • h / ml pri osebah s CrCl> 80 ml / min na 3.064 (30%) ng • h / ml, 6.009 ( 42%) ng • h / ml oziroma 15.985 (45%) ng • h / ml pri bolnikih z blago, zmerno in hudo okvaro ledvic.
Farmakokinetični modeli, izdelani iz farmakokinetičnih podatkov o enkratnem odmerku pri odraslih osebah, ki niso okužene s HIV in HBV, z različnimi stopnjami ledvične okvare, so bili uporabljeni za pripravo priporočil glede odmerkov in razponov odmerkov za odrasle osebe z različnimi stopnjami okvare ledvic (glejte poglavje 4.2).
Za odrasle bolnike z izračunanim očistkom kreatinina (CrCl) 30-49 ml / min, 20-29 ml / min oziroma 10-19 ml / min se priporočajo odmerki 132 mg, 65 mg in 33. mg tenofovirja. zrnca disoproksila (v obliki fumarata) enkrat na dan. Čeprav se ne pričakuje, da bodo ti odmerki natančno odražali farmakokinetični profil tenofovirja pri bolnikih z normalnim delovanjem ledvic, zdravljenih s 245 mg filmsko obloženimi tabletami tenofovirdizoproksila (kot fumarata), naj bi predstavljali najboljše razmerje med koristjo in tveganjem za bolnike z okvaro ledvična.
Pri osebah s končno odpovedjo ledvic (končna ledvična bolezen, ESRD) (CrCl
Farmakokinetika tenofovirja pri bolnikih brez hemodialize z očistkom kreatinina na peritonealni dializi ali drugih oblikah dialize ni bila raziskana.
Farmakokinetike tenofovirja pri pediatričnih bolnikih z okvaro ledvic niso preučevali. Podatkov za priporočilo odmerjanja ni (glejte poglavji 4.2 in 4.4).
Enkratni odmerek 245 mg tenofovirdizoproksilata so dali odraslim bolnikom, ki niso okuženi s HIV in HBV, z različnimi stopnjami jetrne okvare, kot je opredeljeno po klasifikaciji Child-Pugh-Turcotte (CPT). Farmakokinetika tenofovirja pri osebah z okvaro jeter ni bila bistveno spremenjena, kar kaže, da pri teh osebah prilagajanje odmerka ni potrebno. Povprečje (% CV) Cmax in AUC0-? tenofovirja je bilo pri primerljivih normalnih osebah 223 (34,8%) ng / ml oziroma 2050 (50,8%) ng • h / ml, 289 (46,0%) ng / ml in 2310 (43, 5%) ng • h / ml ml pri osebah z zmerno okvaro jeter in 305 (24,8%) ng / ml ter 2740 (44,0%) ng • h / ml pri osebah s hudo okvaro jeter.
Pri ljudeh je bilo v neproliferirajočih mononuklearnih celicah periferne krvi (PBMC) razpolovna doba tenofovirdifosfata približno 50 ur, medtem ko je bil razpolovni čas PBMC, stimuliranih s fitohemaglutininom, približno 10 ur.
05.3 Predklinični podatki o varnosti
Neklinične študije varnostna farmakologija ne kažejo posebne nevarnosti za ljudi.Izsledki študij strupenosti pri ponavljajočih se odmerkih, opravljenih pri podganah, psih in opicah na stopnjah, ki so podobne ali višje od klinične izpostavljenosti in z možnim kliničnim pomenom, vključujejo toksičnost za ledvice in kosti ter znižano serumsko koncentracijo fosfata. Toksičnost za kosti je bila diagnosticirana kot osteomalacija (pri opicah) in zmanjšana mineralna gostota kosti (BMD) (pri podganah in psih). Pri podganah in mlajših odraslih psih se je kožna toksičnost pojavila pri izpostavljenosti ≥ 5 -kratni izpostavljenosti pri pediatričnih ali odraslih bolnikih; pri okuženih mladih opicah je prišlo do toksičnosti pri kosteh pri zelo visokih izpostavljenostih po podkožnem dajanju (≥ 40 -krat l "izpostavljenosti bolnika). Rezultati študij pri podganah in opicah kažejo na snovno zmanjšano absorpcijo črevesnega fosfata s potencialnim sekundarnim zmanjšanjem BMD.
Študije genotoksičnosti so dale pozitivne rezultate testa in vitro na mišjem limfomu nedvoumni rezultati pri enem od sevov, uporabljenih v Amesovem testu, in šibko pozitivni rezultati pri testu USD v primarnih hepatocitih podgan. Vendar pa je bil negativen pri indukciji mutacij pri testu mikronukleusa mišičnega kostnega mozga. in vivo.
Okvara jeter
Medcelična farmakokinetika
Študije peroralne rakotvornosti pri podganah in miših so pokazale majhno pojavnost tumorjev dvanajstnika pri izredno visokih odmerkih pri miših. Ti tumorji verjetno ne bodo pomembni za ljudi.
Študije reproduktivne strupenosti, opravljene pri podganah in kuncih, niso pokazale vpliva na parjenje, plodnost, nosečnost ali parametre ploda. Vendar pa je v študijah peri in postnatalne toksičnosti tenofovirdizoproksil fumarat zmanjšal sposobnost preživetja in težo mladičev pri odmerkih strupenih za mater.
Zdravilna učinkovina tenofovirdizoproksil fumarat in njegovi glavni produkti pretvorbe ostajajo v okolju.
06.0 FARMACEVTSKE INFORMACIJE
06.1 Pomožne snovi
Etilceluloza (E462)
Hidroksipropilceluloza (E463)
Manitol (E421)
Silicijev dioksid (E551)
06.2 Nezdružljivost
Ni pomembno.
06.3 Obdobje veljavnosti
3 leta.
06.4 Posebna navodila za shranjevanje
Shranjujte pri temperaturi do 25 ° C.
06.5 Vrsta ovojnine in vsebina pakiranja
Steklenica iz polietilena visoke gostote (HDPE) z zapiralom iz polipropilena, odpornega na otroke, ki vsebuje 60 g zrnc in merilno skodelico.
06.6 Navodila za uporabo in rokovanje
Neuporabljena zdravila in odpadke, pridobljene iz tega zdravila, je treba odstraniti v skladu z lokalnimi predpisi.
07.0 IMETNIK DOVOLJENJA ZA PROMET
Gilead Sciences International Limited
Cambridge
CB21 6GT
UK
08.0 ŠTEVILKA DOVOLJENJA ZA PROMET
EU/1/01/200/003
035565035
09.0 DATUM PRVEGA DOVOLJENJA ALI PODALJŠANJA DOVOLJENJA
Datum prve odobritve: 5. februar 2002
Datum zadnje obnove: 14. december 2011
10.0 DATUM REVIZIJE BESEDILA
05/2015
11.0 ZA RADIOZDRAVILA POPOLNI PODATKI O DOSIMETRIJI INTERNEGA SEVANJA
12.0 ZA RADIOZDRAVILA, DODATNA PODROBNA NAVODILA O ZGODBENI PRIPRAVI IN NADZORU KAKOVOSTI