Imunoterapija za Alzheimerjevo bolezen

. Imunoterapija se je izkazala za potencialno obetavno strategijo zdravljenja, ki temelji na človeški nevropatologiji in predkliničnih študijah.

Imunoterapija: terapevtski cilji

Kljub raziskovalnim prizadevanjem natančni mehanizmi, ki vodijo do Alzheimerjeve bolezni (AD), ostajajo v veliki meri neznani: to predstavlja omejitev za identifikacijo možnih terapevtskih ciljev za učinkovito imunizacijo pri preprečevanju ali spreminjanju bolezni.

Napredovanje bolezni ni dobro znano, vendar naj bi bilo vsaj delno in pri nekaterih oblikah AD povezano s spremenjeno presnovo β-amiloidnih in tau proteinov, kar se kaže kot kopičenje β-amiloidnih plakov in nevrofibrilarni zapleti tau (NFT) v možganih.

V zadnjem desetletju so farmacevtska podjetja vložila številna prizadevanja za odstranitev fragmentov β-amiloidnega peptida (Aβ) iz možganov bolnikov z Alzheimerjevo boleznijo z dajanjem:

Antigeni Aβ (aktivno cepljenje): bolniki prejmejo injekcije istega antigena;
Protitelesa proti Aβ (pasivno cepljenje): monoklonska protitelesa (mAb) se uporabljajo proti različnim delom β-amiloidnih peptidov (topni, deponirani, oligomerni).

je lahko privedel do zmanjšanja kopičenja β-amiloida pri transgenih miših, ki so razvile presežek predhodnika proteina APP (amiloidnega predhodnika proteina).

Tudi na živalskih modelih je bilo dokazano, da je tako dajanje cepiv kot pasivna imunoterapija (izraz, ki se uporablja, ko se bolniku neposredno infundirajo posebne aktivirane efektorske imunske celice in se v telesu ne inducirajo ali razširijo), kognitivnih sposobnosti v povezavi s povečanjem očistka amiloidnih oblog.

Opomba. Očistek v farmakologiji označuje navidezni volumen plazme, ki je očiščen iz določene snovi "x" v enoti časa.

Študije, pridobljene s slikanjem možganov (zlasti s pozitronsko emisijsko tomografijo, PET), so pokazale, da je med udeleženci kliničnih preskušanj pasivne imunoterapije s protitelesi proti Aβ po 18 mesecih prišlo do zmanjšanja amiloidnih ligandov. količino usedlih ali topnih β-amiloida v možganih bolnikov z Alzheimerjevo boleznijo.

Do danes ostaja cilj prepoznavanje variante protiteles, ki lahko odstrani kopičenje amiloida, ki je značilen za Alzheimerjevo bolezen, vendar z malo stranskimi učinki.

Imunoterapija za Alzheimerjevo bolezen

Shutterstock

Kar zadeva terapevtski vidik, ločimo naslednje:

Aktivna imunoterapija: vključuje stimulacijo imunskega sistema, da se doseže neposreden odziv protiteles proti proteinu Aβ. Z drugimi besedami, gre za cepivo proti Alzheimerjevi bolezni.
Pasivna imunoterapija: kot je navedeno zgoraj, je sestavljena iz uvedbe že uveljavljenih protiteles proti amiloidom, katerih namen je preprečiti nastanek Aβ plakov ali povečati njihovo izločanje.

ko se staramo. Poleg tega je bilo ugotovljeno, da ta izguba spomina ni povezana z depoziti amiloidnih beljakovin.

Iz teh razlogov razvoj strategije za novo cepivo pri Alzheimerjevi bolezni predstavlja obsežno in nenehno razvijajoče se področje na področju raziskav. Vendar pa ima pristop v večini primerov še naprej cilj "aktiviranje celic B ( z aktivno imunizacijo) in nato s proizvodnjo specifičnih protiteles (z uporabo pasivne imunizacije).

Glede na pozitiven odziv preskusov na živalih se je začelo tudi testiranje cepiv pri bolnikih z Alzheimerjevo boleznijo. Cepivo, znano kot AN1792, je bilo uporabljeno pri vzorcu bolnikov z blago do zmerno demenco, zdravljenih z enim ali več odmerki.Prvo opazovanje je bilo ugotovitev variabilnega odziva protiteles, pri katerem nekateri od teh bolnikov niso dali opaznih rezultatov proti antigenu. Zato so na polovici kliničnega preskušanja dodali adjuvans QS-21, da bi povečati odziv na cepivo. V prvi fazi kliničnega razvoja je pomemben delež bolnikov proizvedel protitelesa proti Aβ, čeprav z različnimi titri, in neželeni učinki se niso pojavili.

Na žalost je bil po uspehu te študije leta 2001 v drugi fazi, po razvoju aseptične meningoencefalopatije (vnetna reakcija centralnega živčnega sistema na cepivo) v skupini bolnikov (6%) klinično preskušanje ustavljeno.

Kljub zgodnjemu zaključku preskušanja primerov encefalitisa med kliničnim preskušanjem faze II so raziskovalci še naprej spremljali bolnike, vključene v študijo, in merili njihov odziv protiteles z obetavnimi rezultati.

Nadaljnje spremljanje imuniziranih bolnikov s testi za oceno kognitivne funkcije je pokazalo, da so v letu po razvoju odziva protiteles na cepivo pri bolnikih prišlo do manjšega kognitivnega upada kot pri bolnikih, pri katerih ni bilo zaznavne količine protiteles., Nekateri od teh bolnikov je po začetnem zdravljenju, ki je bilo nato prekinjeno, v naslednjih letih pokazalo določeno stabilnost, kar kaže, da se lahko imunoterapevtski pristop kljub izpostavljenim možnim neželenim učinkom še vedno izkaže za koristen. Končno so rezultati obdukcijskih biopsij pokazali, da je pri nekaterih bolnikih prišlo do znaka zmanjšanega odlaganja Aβ, pa tudi do znatnega zmanjšanja odlaganja plakov v več kortikalnih regijah.

aktivno cepljenje (odgovorno za škodljive učinke cepiva), hkrati pa ohranja pomembne biološke aktivnosti, povezane z učinkovitostjo na amiloidnih usedlinah.
Zaradi nizkega odziva na cepivo v različnih izvedenih kliničnih preskušanjih in pojava različnih stranskih učinkov, odvisnih od T celic, so številni znanstveniki začeli ocenjevati zdravljenje s pasivno imunoterapijo z anti-amiloidnimi monoklonskimi protitelesi.
Prve študije na živalskih modelih za Alzheimerjevo bolezen so pokazale, da je po intrakranialni uporabi protiteles proti amiloidu mogoče opaziti spremembe v kopičenju amiloidov in v aktivaciji mikroglije (celice, ki skupaj z nevroni tvorijo živčni sistem), v opazili so na primer, da so v enem tednu, kjer je bilo izvedeno dajanje protiteles, možganske regije, ki so bile "očiščene" kopičenja amiloidnih in prostih protiteles.
Kasneje smo preverili učinkovitost pasivne imunoterapije pri živalih z amiloidnimi usedlinami, pri katerih so izvajali sistemsko dajanje protiteles. Tem živalim so sistemsko dajali "starost 18-22 mesecev, kar ustreza" starosti 65-75 let pri ljudeh. Opazili so zmanjšanje kompaktnih plošč za 90% v primerjavi s kontrolnimi živalmi. namesto tega.
Prvo poročilo o tem poskusu pa je pokazalo, da lahko pasivna imunoterapija povzroči mikrokrvavitve pri živalih z amiloidnimi usedlinami v starejši starosti, vendar so tudi živali, ki so pozneje doživele ta škodljivi učinek, vseeno pokazale nekaj koristi pri okrevanju spomina.
Za odpravo škodljivega učinka mikrokrvavitev so bila protitelesa spremenjena z ustreznimi tehnikami encimske deglikozilacije.

Očitno so težave, povezane z aktivno imunizacijo, spodbudile več farmacevtskih podjetij, da usmerijo svoje klinične študije z uporabo monoklonskih protiteles proti β-amiloidnemu proteinu. Ta protitelesa vključujejo bapineuzimab (AAB-001), preizkušen v dveh pomembnih kliničnih študijah na bolnikih z blago do zmerna Alzheimerjeva bolezen.

Bapineuzimab je rekombinantno monoklonsko protitelo Aβ, usmerjeno proti N koncu Aβ (AAB-001), ki ga dajemo intravensko. Protitelo AAB-001 je humanizirano različico mišjega monoklonskega protitelesa m3D6, usmerjenega proti prvih 8 aminokislinam na N koncu Aβ, za katerega je bilo dokazano, da zmanjšuje amiloidne plošče pri mišjih modelih AD.

Trenutno je druga generacija aktivnih cepiv pokazala dober varnostni profil in kaže na možen očistek peptidov Aβ v možganih bolnikov z AD, vendar je treba te rezultate raziskati. Aktivne imunoterapije Aβ so v kliničnih preskušanjih. CAD106, ACC- 001 in afitop AD02) in pasivne imunoterapije proti Aβ (gantenerumab in krenezumab).

Uporabljeni viri

Ozadje Alzheimerjeva bolezen in druge demence, dr. B. Duthey; S. Tanna (Posodobitev z dne 20. februarja 2013 o BP 6.11 6.11 iz leta 2004, Prednostna zdravila za Evropo in svet "Pristop javnega zdravja k inovacijam")