Depresija in nevrotransmiterji
Depresija je resno psihiatrično stanje, ki prizadene veliko ljudi. Vključuje razpoloženje, um in telo bolnikov, ki se počutijo brezupne in občutijo brezupnost, neuporabnost in nemoč.
Monoamini se sintetizirajo v presinaptičnem živčnem zaključku, shranijo v vezikule in se nato sprostijo v sinaptični steni (prostor med presinaptičnim in postsinaptičnim živčnim koncem) kot odziv na določene dražljaje.
Ko se monoamini sprostijo iz usedlin, medsebojno delujejo z lastnimi receptorji - presinaptičnimi in postsinaptičnimi - za izvajanje svoje biološke aktivnosti.
Na ta način je omogočen prenos živčnega impulza z enega nevrona na drugega.
Po opravljanju svoje funkcije se monoamini vežejo na receptorje, ki so odgovorni za njihov ponovni privzem (SERT za ponovni privzem serotonina in NET za ponovni privzem norepinefrina) in se vrnejo v presinaptični živčni terminal.
Serotonin (5-HT) velja za glavnega nevrotransmiterja, vključenega v depresivne patologije, spremembe njegove koncentracije pa so povezane s številnimi motnjami razpoloženja.
Selektivni zaviralci ponovnega privzema serotonina (ali SSRI) lahko - kot že ime pove - zavirajo ponovni privzem serotonina znotraj presinaptične prekinitve, kar daje prednost povečanju signala 5 -HT. To povečanje vodi v izboljšanje depresivne patologije.
Zgodovina
Prvi sintetizirani antidepresivi so bili triciklični antidepresivi (TCA). Vendar je bilo ugotovljeno, da so ti antidepresivi - poleg zaviranja ponovnega privzema monoamina - blokirali tudi druge sisteme v telesu, kar je povzročilo dolg seznam stranskih učinkov, od katerih so nekateri zelo resni.
Ker je bilo že pri uporabi prvih antidepresivov očitno, da ima serotonin vlogo pri etiologiji depresije, je bil namen farmacevtskih kemikov identificirati in sintetizirati idealni SSRI, s ciljem pridobiti visoko selektivno zdravilo za prenašalce ponovnega privzema serotonina in da je imel malo ali nič afinitete do nevroreceptorjev, odgovornih za stranske učinke TCA.
Zimeldina - Kemična sestava
Prvi uspeh je bil dosežen s sintezo zimeldin, derivat tricikličnega antidepresiva amitriptilina. Ta molekula je dejansko lahko selektivno zavirala ponovni privzem 5-HT, z minimalnim učinkom na ponovni privzem norepinefrina; kar je še pomembneje, zimeldin ni imel značilnih stranskih učinkov TCA.
Zimeldin je tako postal model za razvoj prihodnjih SSRI.
Razvrstitev
Glede na njihovo kemijsko strukturo lahko SSRI razvrstimo na naslednji način:
- Fenoksi fenilalkilamini, kot so fluoksetin, paroksetin, citalopram in escitalopram;
- Fenilalkilamini, kot je sertralin;
- Druge vrste SSRI (kot je fluvoksamin).
Mehanizem delovanja
SSRI zavirajo transporter, odgovoren za ponovni privzem serotonina (SERT), in imajo malo ali nič afinitete za transport ponovnega privzema norepinefrina.
Zaradi velike afinitete za SERT zaviralci vezave serotonina na njegov transporter zavirajo SSRI. Ta inhibicija povzroči daljše bivanje 5-HT v sinaptični steni. Na ta način lahko serotonin dlje časa komunicira s svojimi receptorji - tako presinaptičnimi kot postsinaptičnimi. Ta večja interakcija receptorjev vodi do povečanja serotonergičnega prenosa.
Poleg tega se zdi, da dolgotrajno zdravljenje s SSRI vodi do zmanjšanja veznih mest za serotonin na SERT, kar povzroči zmanjšanje funkcionalnosti samega transporterja, ki se ne more več vezati - zato se ponovno privzame - velike količine 5- HT.