Zdravilne učinkovine: Exenatide
Bydureon 2 mg prašek in vehikel za suspenzijo za injiciranje s podaljšanim sproščanjem
Navodilo za uporabo vira: AIFA (Italijanska agencija za zdravila). Vsebina, objavljena januarja 2016. Prisotne informacije morda niso posodobljene.
Za dostop do najnovejše različice je priporočljivo dostopati do spletnega mesta AIFA (Italijanska agencija za zdravila). Zavrnitev odgovornosti in koristne informacije.
01.0 IME ZDRAVILA -
BYDUREON 2 mg prah in topilo za injekcijsko suspenzijo s podaljšanim sproščanjem
02.0 KAKOVOSTNA IN KOLIČINSKA SESTAVA -
Ena viala vsebuje 2 mg eksenatida.
Za celoten seznam pomožnih snovi glejte poglavje 6.1.
03.0 FARMACEVTSKA OBLIKA -
Prašek in topilo za suspenzijo za injiciranje s podaljšanim sproščanjem.
Prašek: bel do sivobel prah.
Topilo: bistra, brezbarvna svetlo rumena do svetlo rjava raztopina.
04.0 KLINIČNE INFORMACIJE -
04.1 Terapevtske indikacije -
Zdravilo Bydureon je indicirano za zdravljenje diabetesa mellitusa tipa 2 v kombinaciji z:
• Metformin
• sulfonilsečnina
• tiazolidindion
• Metformin in sulfonilsečnina
• Metformin in tiazolidindion
pri odraslih bolnikih, ki niso dosegli ustreznega glikemičnega nadzora z največjim dovoljenim odmerkom teh peroralnih terapij.
04.2 Odmerjanje in način uporabe -
Odmerjanje
Priporočeni odmerek je 2 mg eksenatida enkrat na teden.
Pri bolnikih, ki prehajajo z eksenatida s takojšnjim sproščanjem (Byetta) na eksenatida s podaljšanim sproščanjem (Bydureon), se lahko pojavijo prehodna povečanja koncentracije glukoze v krvi, ki se na splošno izboljšajo v prvih dveh tednih po začetku zdravljenja.
Če obstoječemu zdravljenju z metforminom in / ali tiazolidindionom dodamo eksenatid s podaljšanim sproščanjem, lahko ohranimo stalni odmerek metformina in / ali tiazolidindiona. Če se terapiji s sulfonilsečnino doda eksenatid s podaljšanim sproščanjem, je treba razmisliti o zmanjšanju odmerka sulfonilsečnine, da se zmanjša tveganje za hipoglikemijo (glejte poglavje 4.4).
Eksenatid s podaljšanim sproščanjem je treba dajati enkrat na teden, vsak dan na isti dan. Dan tedenskega dajanja se lahko po potrebi spremeni, dokler se naslednji odmerek daje vsaj en dan kasneje (24 ur). Eksenatid s podaljšanim sproščanjem lahko dajemo kadar koli v dnevu, ne glede na obroke.
Če je odmerek izpuščen, ga je treba dati čim prej. Za naslednjo injekcijo se lahko bolniki vrnejo na izbrani dan injiciranja, vendar je treba v 24 urah dati samo eno injekcijo.
Uporaba eksenatida s podaljšanim sproščanjem ne zahteva dodatnega samonadzora ravni glukoze v krvi, vendar bo za prilagoditev odmerka sulfonilsečnine morda potrebno samonadzor ravni glukoze v krvi.
Če se po prekinitvi eksenatida s podaljšanim sproščanjem začne drugo zdravljenje z zniževanjem glukoze, je treba pozornost nameniti eksenatidu s podaljšanim sproščanjem (glejte poglavje 5.2).
Posebne populacije
Upokojenci
Prilagoditev odmerka glede na starost ni potrebna, ker pa se ledvično delovanje na splošno zmanjšuje, je treba upoštevati bolnikovo ledvično funkcijo (glejte bolnike z okvaro ledvic). Klinične izkušnje pri bolnikih, starejših od 75 let, so zelo omejene (glejte poglavje 5.2).
Poškodbe ledvic
Pri bolnikih z blago okvaro ledvic (očistek kreatinina 50 do 80 ml / min) ni treba prilagajati odmerka. Klinične izkušnje pri bolnikih z zmerno okvaro ledvic (očistek kreatinina 30 do 50 ml / min) so zelo omejene (glejte poglavje 5.2). Eksenatid s podaljšanim sproščanjem pri teh bolnikih ni priporočljiv.
Eksenatid s podaljšanim sproščanjem ni priporočljiv pri bolnikih s končno odpovedjo ledvic ali hudo okvaro ledvic (očistek kreatinina
Okvara jeter
Pri bolnikih z okvaro jeter prilagoditev odmerka ni potrebna (glejte poglavje 5.2).
Pediatrična populacija
Varnost in učinkovitost eksenatida s podaljšanim sproščanjem pri otrocih in mladostnikih, mlajših od 18 let, še nista bili ugotovljeni. Trenutno razpoložljivi podatki so opisani v poglavju 5.2, vendar ni mogoče dati priporočil o odmerjanju.
Način dajanja
Eksenatid s podaljšanim sproščanjem je namenjen samostojni uporabi pacienta. Vsak komplet je namenjen samo eni osebi in je namenjen samo enkratni uporabi.
Pred začetkom zdravljenja z eksenatidom s podaljšanim sproščanjem je močno priporočljivo, da bolnike in zdravstvene delavce pouči zdravstveni delavec.
Pazljivo je treba upoštevati "navodila za uporabo", priložena paketu.
Vsak odmerek je treba dati s subkutano injekcijo v trebuh, stegno ali zgornji del rok takoj po suspenziji praška v vehiklu.
Za navodila o prekinitvi uporabe zdravila pred uporabo glejte poglavje 6.6 in "Navodila za uporabnika".
04.3 Kontraindikacije -
Preobčutljivost za zdravilno učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.
04.4 Posebna opozorila in ustrezni previdnostni ukrepi pri uporabi -
Eksenatida s podaljšanim sproščanjem se ne sme uporabljati pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 1 ali za zdravljenje diabetične ketoacidoze.
Eksenatida s podaljšanim sproščanjem se ne sme dajati z intravensko ali intramuskularno injekcijo.
Poškodbe ledvic
Pri bolnikih s končno ledvično odpovedjo na dializi so enkratni odmerki eksenatida s takojšnjim sproščanjem povečali pogostnost in resnost neželenih učinkov na prebavilih; zato eksenatid s podaljšanim sproščanjem ni priporočljiv pri bolnikih s končno ledvično boleznijo ali hudo okvaro ledvic (očistek kreatinina
Redki so bili primeri ledvične okvare z eksenatidom, vključno s povišanim kreatininom, okvaro ledvic, poslabšanjem kronične odpovedi ledvic in akutno odpovedjo ledvic, ki včasih zahtevajo hemodializo. Nekateri od teh dogodkov so se pojavili pri bolnikih, ki so imeli dogodke, ki so lahko spremenili stanje hidracije, vključno s slabostjo, bruhanjem in / ali drisko in / ali so se zdravili z zdravili, za katera je znano, da poslabšajo stanje hidracije / delovanje ledvic. Sočasna jemanja zdravil so zaviralci angiotenzinske konvertaze, antagonisti angiotenzina II, nesteroidna protivnetna zdravila in diuretiki.
Huda bolezen prebavil
Pri bolnikih s hudo boleznijo prebavil, vključno z gastroparezo, niso preučevali eksenatida s podaljšanim sproščanjem. Njegova uporaba je običajno povezana z neželenimi učinki prebavil, vključno s slabostjo, bruhanjem in drisko. Zato uporaba eksenatida s podaljšanim sproščanjem ni priporočljiva pri bolnikih s hudo boleznijo prebavil.
Akutni pankreatitis
Uporaba agonistov receptorjev GLP-1 je bila povezana s tveganjem za razvoj akutnega pankreatitisa. O primerih akutnega pankreatitisa so poročali spontano z eksenatidom s podaljšanim sproščanjem. Pri podpornem zdravljenju so opazili odpravo pankreatitisa, vendar so poročali o tem zelo redko. poročali so o primerih nekrotizirajočega ali hemoragičnega pankreatitisa in / ali smrti. Bolnike je treba obvestiti o značilnih simptomih akutnega pankreatitisa: hudi in trajni bolečini v trebuhu. Če obstaja sum na pankreatitis, je treba zdravljenje z eksenatidom s podaljšanim sproščanjem prekiniti; če je akutni pankreatitis potrjen Zdravljenja z eksenatidom s podaljšanim sproščanjem se ne sme nadaljevati. Pri bolnikih s pankreatitisom v anamnezi je potrebna previdnost.
Zdravila, ki se uporabljajo hkrati
Uporaba eksenatida s podaljšanim sproščanjem v kombinaciji z insulinom, derivati D-fenilalanina (meglitinidi), zaviralci alfa-glukozidaze, zaviralci dipeptidil peptidaze-4 ali drugimi agonisti receptorjev GLP-1 ni raziskana. Uporaba eksenatida s podaljšanim sproščanjem v kombinaciji z eksenatidom s takojšnjim sproščanjem ni bila raziskana in ni priporočljiva.
Interakcije z varfarinom
Med sočasno uporabo varfarina in eksenatida so spontano poročali o primerih povečanega INR (mednarodno normalizirano razmerje), včasih povezanega s krvavitvami (glejte poglavje 4.5).
Hipoglikemija
Pri uporabi eksenatida s podaljšanim sproščanjem v kombinaciji s sulfonilsečnino v kliničnih preskušanjih se poveča tveganje za hipoglikemijo. Poleg tega je bila v kliničnih preskušanjih pri bolnikih z blago okvaro ledvic, ki so se zdravili v kombinaciji s sulfonilsečnino, povečana incidenca hipoglikemije v primerjavi z bolniki z normalnim delovanjem ledvic. Da bi zmanjšali tveganje za hipoglikemijo, povezano z uporabo sulfonilsečnine, je treba razmisliti o zmanjšanju odmerka sulfonilsečnine.
Hitro hujšanje
Pri bolnikih, zdravljenih z eksenatidom, so opazili hitro izgubo telesne mase> 1,5 kg na teden. Takšna izguba teže ima lahko škodljive posledice. Bolnike s hitro izgubo teže je treba spremljati glede znakov in simptomov holelitiaze.
Prekinitev zdravljenja
Po prekinitvi se lahko učinek eksenatida s podaljšanim sproščanjem nadaljuje, ko se plazemske koncentracije eksenatida v 10 tednih znižajo. Glede na to je treba upoštevati izbiro drugih zdravil in izbiro odmerka, saj se lahko neželeni učinki reakcij nadaljujejo, učinkovitost pa lahko ostane pri vsaj delno, dokler se raven eksenatida ne zmanjša.
Pomožne snovi
Vsebnost natrija: To zdravilo vsebuje manj kot 1 mmol (23 mg) natrija na odmerek, kar pomeni, da je v bistvu "brez natrija".
04.5 Interakcije z drugimi zdravili in druge oblike interakcij -
Sulfonilsečnine
Odmerek sulfonilsečnine bo morda treba prilagoditi zaradi povečanega tveganja za hipoglikemijo, povezano s terapijo s sulfonilsečnino (glejte poglavji 4.2 in 4.4).
Praznjenje želodca
Rezultati študije z uporabo paracetamola kot označevalca praznjenja želodca kažejo, da je učinek eksenatida s podaljšanim sproščanjem na upočasnitev praznjenja želodca majhen in se ne pričakuje, da bo povzročil klinično pomembno zmanjšanje hitrosti in obsega absorpcije zdravila. Zato za zdravila, občutljiva na zapoznelo praznjenje želodca, odmerki niso potrebni.
Ko so po 14 tednih zdravljenja z eksenatidom s podaljšanim sproščanjem dajali 1000 mg tablete paracetamola, ne glede na obroke, niso opazili pomembnih sprememb AUC paracetamola v primerjavi s kontrolnim obdobjem. 16% (na tešče) in 5% (na hranjenje) in tmax se je povečal s približno 1 ure v kontrolnem obdobju na 1,4 ure (na tešče) in 1,3 ure (na hranjenje).
Naslednje študije interakcij so bile izvedene z uporabo eksenatida s takojšnjim sproščanjem 10 mcg, vendar ne z eksenatidom s podaljšanim sproščanjem:
Varfarin
Pri dajanju varfarina 35 minut po eksenatidu s takojšnjim sproščanjem so opazili zakasnitev tmax za približno 2 uri. Klinično pomembnih učinkov na Cmax ali AUC niso opazili. Med sočasno uporabo varfarina in eksenatida s podaljšanim sproščanjem so spontano poročali o zvišani vrednosti INR. INR je treba preveriti na začetku zdravljenja z eksenatidom. Podaljšano sproščanje pri bolnikih, ki prejemajo varfarin in / ali derivate kumarina (glejte poglavji 4.4 in 4.8).
Zaviralci reduktaze hidroksi metil glutaril koencima A (HMG CoA)
AUC in Cmax lovastatina sta se zmanjšala za približno 40% oziroma 28%, tmax pa je zakasnil za približno 4 ure, ko je bil v kombinaciji z enkratnim odmerkom lovastatina (40 mg) v primerjavi z lovastatinom, danim sam, dajal eksenatid s takojšnjim sproščanjem. 30-tedenska, s placebom kontrolirana klinična preskušanja z eksenatidom s takojšnjim sproščanjem, sočasna uporaba eksenatida z zaviralci reduktaze HMG CoA ni bila povezana z ustrezno spremembo lipidnega profila (glej odstavek 5.1). Prilagoditev odmerka ni potrebna; vendar je treba lipidne profile ustrezno spremljati.
Digoksin in lizinopril
V študijah medsebojnega delovanja učinka eksenatida s takojšnjim sproščanjem na digoksin in lizinopril niso opazili klinično pomembnih učinkov na Cmax ali AUC; opazili pa smo zakasnitev tmax za približno 2 uri.
Etinilestradiol in levonorgestrel
Uporaba kombiniranega peroralnega kontraceptiva (30 mikrogramov etinilestradiola plus 150 mikrogramov levonorgestrela) eno uro pred eksenatidom s takojšnjim sproščanjem ni spremenila AUC, Cmax ali Cmin etinilestradiola ali levonorgestrela. Uporaba kombiniranega peroralnega kontraceptiva 35 minut po eksenatidu ni spremenila AUC, vendar je povzročila 45% zmanjšanje Cmax etinilestradiola in 27-41% zmanjšanje Cmax levonorgestrela ter 2-4 urno zakasnitev tmax zaradi počasnejšega praznjenja želodca Znižanje Cmax je omejeno klinično pomembno in za peroralne kontraceptive ni potrebna prilagoditev odmerka.
Pediatrična populacija
Študije interakcij z eksenatidom so izvajali le pri odraslih.
04.6 Nosečnost in dojenje -
Ženske v rodni dobi
Zaradi dolgega obdobja izločanja eksenatida s podaljšanim sproščanjem morajo ženske v rodni dobi med zdravljenjem z eksenatidom s podaljšanim sproščanjem uporabljati kontracepcijo. Z eksenatidom s podaljšanim sproščanjem je treba prenehati vsaj 3 mesece pred načrtovano nosečnostjo.
Nosečnost
Podatki o uporabi eksenatida s podaljšanim sproščanjem pri nosečnicah niso ustrezni. Študije na živalih so pokazale reproduktivno toksičnost (glejte poglavje 5.3). Možno tveganje za ljudi ni znano. Eksenatida s podaljšanim sproščanjem se ne sme uporabljati med nosečnostjo Priporoča se uporaba insulina.
Čas hranjenja
Ni znano, ali se eksenatid izloča v materino mleko. Med dojenjem se eksenatida s podaljšanim sproščanjem ne sme uporabljati.
Plodnost
Študije plodnosti pri ljudeh niso bile izvedene.
04.7 Vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji -
Eksenatid s podaljšanim sproščanjem ima manjše učinke na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji. Kadar se eksenatid s podaljšanim sproščanjem uporablja v kombinaciji s sulfonilsečnino, je treba bolnikom svetovati, naj sprejmejo potrebne varnostne ukrepe, da se izognejo pojavu hipoglikemične reakcije med vožnjo avtomobila ali strojem.
04.8 Neželeni učinki -
Povzetek varnostnega profila
Najpogostejši neželeni učinki so bili predvsem gastrointestinalni (navzea, ki je bila najpogostejša in povezana reakcija na začetku zdravljenja in se je z nadaljevanjem zdravljenja zmanjšala ter driska). Mesto injiciranja (srbenje, vozlički, eritem), hipoglikemija (s sulfonilsečnino) in glavobol . Večina neželenih učinkov, povezanih z uporabo eksenatida s podaljšanim sproščanjem, je bila blagih do zmernih.
Odkar se je na trgu pojavil eksenatid s takojšnjim sproščanjem, so o neznanem pogostnosti poročali o akutnem pankreatitisu, občasno pa o akutni odpovedi ledvic (glejte poglavje 4.4).
Povzetek tabele neželenih učinkov
Pogostnost neželenih učinkov s podaljšanim sproščanjem, ugotovljenih v kliničnih preskušanjih in spontanih poročilih (v kliničnih preskušanjih niso opazili, pogostnost ni znana), je povzeta spodaj v preglednici 1.
Vir podatkov kliničnih preskušanj eksenatida vključuje 18 s placebom kontroliranih kliničnih preskušanj, 21 aktivno kontroliranih in 2 odprta klinična preskušanja. Osnovne terapije so vključevale prehrano in telesno vadbo, metformin, sulfonilsečnino, tiazolidindion ali kombinacijo peroralnih hipoglikemičnih zdravil.
Reakcije so spodaj navedene pod pogoji MedDRA, ki temeljijo na organskih sistemih in absolutni pogostnosti. Pogostnosti so opredeljene kot: zelo pogosti (≥ 1/10), pogosti (≥ 1/100,
Preglednica 1: Neželeni učinki eksenatida s podaljšanim sproščanjem, ugotovljeni iz kliničnih študij in spontanih poročil
¹ Incidenca, ki temelji na dolgoročnih študijah učinkovitosti in varnosti, zaključenih s skupnim eksenatidom s podaljšanim sproščanjem n = 2868 (bolniki, zdravljeni s sulfonilsečnino n = 1002).
² Incidenca na podlagi podatkov spontanega poročanja z eksenatidom s podaljšanim sproščanjem (imenovalec neznan).
Opis izbranih neželenih učinkov
Hipoglikemija
Incidenca hipoglikemije se je povečala pri uporabi eksenatida s podaljšanim sproščanjem v kombinaciji s sulfonilsečnino (24,0% proti 5,4%) (glejte poglavje 4.4). Da bi zmanjšali tveganje za hipoglikemijo, povezano z uporabo sulfonilsečnine, lahko razmislimo o zmanjšanju odmerka sulfonilsečnine (glejte poglavji 4.2 in 4.4).
Eksenatid s podaljšanim sproščanjem je bil povezan z znatno manjšo incidenco epizod hipoglikemije v primerjavi z bazalnim insulinom pri bolnikih, ki so prejemali tudi metformin (3% proti 19%) in tudi pri bolnikih, ki prejemajo metformin, povezan s sulfonilsečnino (20% proti 42%).
V 11 študijah eksenatida s podaljšanim sproščanjem je bila večina epizod (99,9% n = 649) hipoglikemije majhnih in so se rešile s peroralnim dajanjem ogljikovih hidratov. Samo en bolnik je poročal o hudi hipoglikemični epizodi, ker je imel nizko vrednost glukoze v krvi (2,2 mmol / L) in je potreboval pomoč pri peroralnem zdravljenju z ogljikovimi hidrati, ki je odpravilo dogodek.
Slabost
Najpogosteje poročani neželeni učinek je bila navzea. Pri bolnikih, zdravljenih z eksenatidom s podaljšanim sproščanjem, je na splošno 20% poročalo o vsaj eni epizodi slabosti v primerjavi s 34% bolnikov, zdravljenih z eksenatidom s takojšnjim sproščanjem. Večina epizod slabosti je bila blagih do zmernih. Pri nadaljevanju zdravljenja se je pogostnost zmanjšala pri večini bolnikov, ki so imeli sprva slabost.
Incidenca prekinitve zaradi neželenih učinkov v 30-tedenskem kontroliranem kliničnem preskušanju je bila pri bolnikih, zdravljenih z eksenatidom s podaljšanim sproščanjem, 6%, pri bolnikih, zdravljenih z eksenatidom s takojšnjim sproščanjem, 5%. slabost in bruhanje. Prekinitev zaradi slabosti ali bruhanja je bila
Reakcije na mestu injiciranja
V 6 mesecih nadzorovane faze študij so pri bolnikih, zdravljenih z eksenatidom s podaljšanim sproščanjem, pogosteje poročali o reakcijah na mestu injiciranja kot pri bolnikih, zdravljenih s primerjalnikom (16% proti razpon 2-7%). Te reakcije na mestu injiciranja so bile na splošno blage in običajno niso vodile do umika iz študij. Bolnike lahko med nadaljevanjem zdravljenja zdravimo za lajšanje simptomov. Za naslednje injekcije je treba vsak teden uporabiti drugo mesto injiciranja. V obdobju trženja so poročali o primerih abscesa in celulitisa na mestu injiciranja.
V kliničnih študijah so zelo pogosto opazili majhne podkožne vozličke na mestu injiciranja, kar je v skladu z znanimi lastnostmi formulacij polimernih kroglic poli (D, L-laktid-ko-glikolid). Večina posameznih vozličev je bila asimptomatska, niso vplivali na sodelovanje v študiji in so izginili v 4-8 tednih.
Imunogenost
V skladu s potencialno imunogenostjo beljakovinskih in peptidnih zdravil lahko pri bolnikih po zdravljenju z eksenatidom s podaljšanim sproščanjem nastanejo protitelesa proti eksenatidu. Pri večini bolnikov, pri katerih se razvijejo protitelesa, se sčasoma titer protiteles zmanjša.
Prisotnost protiteles (visok ali nizek titer) ne napoveduje nadzora glukoze v krvi pri posameznem bolniku.
V kliničnih preskušanjih eksenatida s podaljšanim sproščanjem je imelo približno 45% bolnikov na koncu študije nizek titer protiteles proti eksenatidu. Skupni odstotek bolnikov s pozitivnostjo protiteles je bil v vseh kliničnih preskušanjih enak. Na splošno je bila raven glikemičnega nadzora (HbA1c) primerljiva s tisto pri bolnikih brez odziva protiteles. V študijah 3. faze je imelo povprečno 12% bolnikov višji titer protiteles. Pri nekaterih od teh glikemični odziv na eksenatid s podaljšanim sproščanjem ob koncu kontroliranega obdobja študij ni bil; Pri 2,6% bolnikov ni prišlo do izboljšanja glukoze v krvi pri višjih titrih protiteles, pri 1,6% pa pri negativnih na protitelesa.
Bolniki, ki so razvili protitelesa proti eksenatidu, imajo na mestu injiciranja ponavadi več reakcij (na primer pordelost kože in srbenje), po drugi strani pa imajo podobne pojavnosti in neželene učinke pri bolnikih, ki jih ne razvila protitelesa proti eksenatidu.
Pri bolnikih, zdravljenih z eksenatidom s podaljšanim sproščanjem, je bila v 30-tedenski študiji incidenca potencialno imunogenih reakcij na mestu injiciranja (najpogosteje pruritus z ali brez eritema), v dveh 26-tedenskih študijah pa je bilo približno 9%. manj pogosto pri bolnikih s protitelesi (4%) kot pri bolnikih s protitelesi (13%), z večjo incidenco pri bolnikih z višjim titrom protiteles.
Pregled vzorcev, pozitivnih na protitelesa, ni pokazal pomembne navzkrižne reaktivnosti s podobnimi endogenimi peptidi (glukagon ali GLP-1).
Hitro hujšanje
V 30-tedenski klinični študiji je približno 3% bolnikov (n = 4/148), zdravljenih z eksenatidom s podaljšanim sproščanjem, doživelo vsaj eno časovno obdobje hitre izgube teže (izguba telesne mase je bila ugotovljena med dvema zaporednima kontrolama v študiji več kot 1,5 kg / teden).
Povečan srčni utrip
V združenih kliničnih študijah eksenatida s podaljšanim sproščanjem so opazili povprečno povečanje srčnega utripa (HR) za 2,6 utripov na minuto (bpm) od izhodišča (74 bpm). Petnajst odstotkov bolnikov, zdravljenih z eksenatidom s podaljšanim sproščanjem, je imelo povprečno povečanje HR pri ≥ 10 bpm; približno 5% do 10% preiskovancev v drugih skupinah zdravljenja je imelo povprečno povečanje HR ≥ 10 bpm.
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih, ki se pojavijo po odobritvi zdravila, je pomembno, saj omogoča stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Zdravstvene delavce prosimo, da o vsakem sumu na neželene učinke poročajo prek nacionalnega sistema za poročanje. .agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.
04.9 Preveliko odmerjanje -
Učinki prevelikega odmerjanja eksenatida (na podlagi kliničnih študij eksenatida s takojšnjim sproščanjem) vključujejo hudo slabost, hudo bruhanje in hiter padec glukoze v krvi. V primeru prevelikega odmerjanja je treba uvesti ustrezno podporno zdravljenje, odvisno od kliničnih znakov in simptomov, ki jih ima bolnik.
05.0 FARMAKOLOŠKE LASTNOSTI -
05.1 "Farmakodinamične lastnosti -
Farmakoterapevtska skupina: zdravila za sladkorno bolezen, drugi hipoglikemiki, razen insulinov.
Oznaka ATC: A10BX04.
Mehanizem delovanja
Exenatide je agonist receptorja glukagonu podobnega peptida-1 (GLP-1), ki kaže številne antihiperglikemične učinke glukagonu podobnega peptida-1 (GLP-1). Aminokislinsko zaporedje eksenatida se delno prekriva z zaporedjem humanega GLP-1. Exenatide je pokazal in vitro da se vežejo na človeški receptor GLP-1 in ga aktivirajo z mehanizmom delovanja, ki ga posreduje ciklični AMP in / ali druge znotrajcelične signalne poti.
Eksenatid poveča izločanje insulina iz celic beta trebušne slinavke na način, odvisen od glukoze. Ko krvni sladkor pade, se izločanje insulina upočasni. Pri uporabi eksenatida v kombinaciji z metforminom in / ali tiazolidindionom ni bilo opaziti povečanja incidence hipoglikemije v primerjavi s placebom v kombinaciji z metforminom in / ali tiazolidindionom, kar je lahko posledica tega od glukoze odvisnega insulinotropnega mehanizma (glejte odstavek 4.4) .
Eksenatid zavira izločanje glukagona, za katerega je znano, da je pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa neustrezno povišan. Nižje koncentracije glukagona povzročijo zmanjšanje izločanja glukoze v jetrih. Vendar pa eksenatid ne spremeni normalnega odziva glukagona in drugih hormonskih odzivov na hipoglikemijo.
Exenatide upočasni praznjenje želodca in posledično zmanjša hitrost, s katero se glukoza, vnesena z obrokom, pojavi v obtoku.
Pokazalo se je, da uporaba eksenatida zmanjša vnos hrane zaradi zmanjšanega apetita in povečane sitosti.
Farmakodinamični učinki
Exenatide izboljšuje uravnavanje glikemije s svojimi podaljšanimi učinki na tešče in znižanje glukoze v krvi po obroku pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2. Za razliko od endogenega GLP-1 ima eksenatid s podaljšanim sproščanjem farmakokinetični in farmakodinamični profil pri moških, primeren za uporabo enkrat na teden.
Farmakodinamična študija z eksenatidom je pokazala pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2 (n = 13) obnovo prve faze izločanja insulina in izboljšanje druge faze izločanja insulina kot odziv na intravenski bolus glukoze.
Klinična učinkovitost in varnost
Spodaj so predstavljeni rezultati dolgotrajnih kliničnih preskušanj eksenatida s podaljšanim sproščanjem; te študije so vključevale 1628 oseb (804 zdravljenih z eksenatidom s podaljšanim sproščanjem), 54% moških in 46% žensk, 281 preiskovancev (141 zdravljenih z eksenatidom s podaljšanim sproščanjem) je bilo starih ≥ 65 let.
Nadzor glikemije
V dveh študijah so primerjali 2 mg eksenatida s podaljšanim sproščanjem enkrat na teden z eksenatidom s takojšnjim sproščanjem 5 mcg dvakrat na dan 4 tedne, čemur je sledil eksenatid s takojšnjim sproščanjem 10 mcg dvakrat na dan. Ena študija je trajala 24 tednov (n = 252), druga pa 30 tednov (n = 295), sledila pa je odprta podaljšana faza, v kateri so bili vsi bolniki enkrat na teden zdravljeni z 2 mg eksenatida s podaljšanim sproščanjem. dodatnih 22 tednov (n = 243) .V obeh študijah je bilo zmanjšanje HbA1c v obeh zdravljenih skupinah očitno že pri prvi meritvi HbA1c (po 4 ali 6 tednih) po začetku zdravljenja.
Eksenatid s podaljšanim sproščanjem je povzročil statistično pomembno zmanjšanje HbA1c v primerjavi z bolniki, ki so prejemali eksenatid s takojšnjim sproščanjem (preglednica 2).
Klinično pomemben učinek na HbA1c so opazili pri obeh študijah pri bolnikih s podaljšanim sproščanjem in dvakrat na dan z eksenatidom, ne glede na antidiabetično zdravljenje v ozadju.
Več bolnikov, zdravljenih z eksenatidom s podaljšanim sproščanjem, kot bolnikov, zdravljenih z eksenatidom s takojšnjim sproščanjem, je doseglo zmanjšanje HbA1c ≤7% oz.
Tako bolniki, zdravljeni z eksenatidom s podaljšanim sproščanjem kot s takojšnjim sproščanjem, so dosegli zmanjšanje telesne mase glede na izhodiščno vrednost, čeprav razlike med obema skupinama zdravljenja niso bile pomembne.
Pri bolnikih, ki so zaključili tako 30-tedensko nadzorovano študijo kot nenadzorovano podaljšanje študije, so vsaj 52 tednov opazili nadaljnje zmanjšanje HbA1c in trajno zmanjšanje telesne mase (e = 121) ) dosegli enako izboljšanje HbA1c za -2,0% ob koncu 22 tednov podaljšanja od izhodišča kot bolniki, ki so se 52 tednov zdravili z eksenatidom s podaljšanim sproščanjem.
Preglednica 2: Rezultati dveh študij eksenatida s podaljšanim sproščanjem proti eksenatid s takojšnjim sproščanjem v kombinaciji samo s prehrano in telesno vadbo, metforminom in / ali sulfonilsečnino ter metforminom in / ali tiazolidindionom (namen zdravljenja vzorca bolnika)
ES = standardna napaka, CI = interval zaupanja, * str
Izvedena je bila 26-tedenska študija, v kateri so 2 mg eksenatida s podaljšanim sproščanjem primerjali z insulinom glargin enkrat na dan. Eksenatid s podaljšanim sproščanjem je pokazal večje razlike v HbA1c kot insulin glargin. V primerjavi z zdravljenjem z insulinom glargin je zdravljenje z eksenatidom s podaljšanim sproščanjem znatno zmanjšalo povprečno telesno težo in je bilo povezano z manj hipoglikemičnimi dogodki (preglednica 3).
Preglednica 3: Rezultati 26-tedenske študije eksenatida s podaljšanim sproščanjem proti insulin glargin v kombinaciji z metforminom samim ali metforminom in sulfonilsečnino (namen zdravljenja vzorca bolnika)
ES = standardna napaka, CI = interval zaupanja, * str
¹ Insulin glargin so izmerili pri ciljni koncentraciji glukoze 4,0-5,5 mmol / L (72-100 mg / dL). Povprečni odmerek insulina glargin na začetku zdravljenja je bil 10,1 ie / dan s povečanjem do 31,1 ie / dan za bolniki, zdravljeni z insulinom glargin.
Rezultati v 156. tednu so bili skladni s tistimi, ki so bili prej navedeni v vmesnem poročilu v 26. tednu. Zdravljenje z eksenatidom s podaljšanim sproščanjem je vztrajno in znatno izboljšalo nadzor glikemije in uravnavanje telesne mase v primerjavi z zdravljenjem z insulinom glarginom. Varnostni rezultati po 156 tednih so bili skladni s tistimi, ki so jih poročali pri 26 tednih.
V 26-tedenski dvojno slepi študiji so eksenatid s podaljšanim sproščanjem primerjali z največjimi dnevnimi odmerki sitagliptina in pioglitazona pri osebah, ki so jemale tudi metformin. Vse skupine, ki so se zdravile, so imele pomembno znižanje HbA1 glede na izhodišče.
Eksenatid s podaljšanim sproščanjem je pokazal bistveno večje zmanjšanje telesne mase kot sitagliptin. Pri bolnikih, zdravljenih s pioglitazonom, se je telesna masa povečala (preglednica 4).
Preglednica 4: Rezultati 26-tedenske študije eksenatida s podaljšanim sproščanjem proti sitagliptin e proti pioglitazon v kombinaciji z metforminom (namen zdravljenja vzorca bolnika)
ES = standardna napaka, CI = interval zaupanja, * str
Telesna teža
V vseh študijah eksenatida s podaljšanim sproščanjem so opazili zmanjšanje telesne mase od izhodišča. To zmanjšanje telesne mase so opazili pri bolnikih, zdravljenih z eksenatidom s podaljšanim sproščanjem, ne glede na to, ali je prišlo do navzee, čeprav je bilo zmanjšanje večje v skupini z navzeo (povprečno zmanjšanje z -2,9 kg na -5,2 kg). Kg v prisotnosti navzee v primerjavi s povprečno zmanjšanje z -2,2 kg na -2,9 kg brez slabosti).
Delež bolnikov, pri katerih je prišlo do zmanjšanja telesne mase in HbA1c, se je gibal od 70 do 79% (delež bolnikov, pri katerih se je HbA1c zmanjšal, se je gibal od 88% do 96%).
Glukoza v plazmi / serumu v krvi
Zdravljenje z eksenatidom s podaljšanim sproščanjem je povzročilo znatno zmanjšanje plazme / serumske glukoze na tešče, kar so opazili že v 4 tednih. Pri postprandialnih koncentracijah so opazili nadaljnje zmanjšanje. Izboljšanje plazme / serumske glukoze na tešče se je ohranilo 52 tednov.
Funkcija beta celic
Klinične študije z eksenatidom s podaljšanim sproščanjem so pokazale izboljšanje delovanja celic beta z uporabo merilnih metod, kot je "ocena modela homeostaze" (HOMA-B). Trajanje učinka na delovanje celic beta je bilo ohranjeno 52 tednov.
Krvni pritisk
V študijah eksenatida s podaljšanim sproščanjem so opazili znižanje sistoličnega krvnega tlaka (z 2,9 mmHg na 4,7 mmHg). V primerjalni študiji z eksenatidom s takojšnjim sproščanjem pri 30 tednih sta tako eksenatid s podaljšanim sproščanjem kot s takojšnjim sproščanjem znatno znižala sistolični krvni tlak od izhodišča (4,7 ± 1,1 mmHg oziroma 3,4 ± 1,1 mmHg) in razlika med zdravljenji ni bila pomembna. Izboljšanje krvnega tlaka se je ohranilo 52 tednov.
Lipidi na tešče
Eksenatid s podaljšanim sproščanjem ni pokazal škodljivih učinkov na parametre lipidov.
Pediatrična populacija
Evropska agencija za zdravila je odložila obveznost predložitve rezultatov študij z eksenatidom s podaljšanim sproščanjem pri eni ali več podskupinah pediatrične populacije s sladkorno boleznijo tipa 2 (za informacije o uporabi pri pediatrični populaciji glejte poglavje 4.2.).
05.2 "Farmakokinetične lastnosti -
Absorpcijske lastnosti eksenatida odražajo lastnosti podaljšanega sproščanja formulacije eksenatida s podaljšanim sproščanjem. Ko se eksenatid absorbira v obtok, se porazdeli in izloči v skladu z znanimi sistemskimi farmakokinetičnimi lastnostmi (kot je opisano v tem poglavju).
Absorpcija
Po tedenski uporabi 2 mg eksenatida s podaljšanim sproščanjem so povprečne koncentracije eksenatida v 2 tednih presegle najnižje učinkovite koncentracije (~ 50 pg / ml) s postopnim povečevanjem povprečne plazemske koncentracije eksenatida v 6-7 tednih. Koncentracije eksenatida približno 300 pg / ml so ohranili, kar kaže, da je stanje dinamičnega ravnovesja doseženo. Koncentracije eksenatida v stanju dinamičnega ravnovesja se vzdržujejo v tedenskem časovnem intervalu med odmerki z minimalnimi nihanji (vrhov in spodnjih vrednosti) glede na to povprečno terapevtsko koncentracijo.
Distribucija
Povprečni navidezni volumen porazdelitve eksenatida po subkutani uporabi enkratnega odmerka eksenatida je 28 L.
Biotransformacija in izločanje
Neklinične študije so pokazale, da se eksenatid izloča predvsem z glomerulno filtracijo s poznejšo proteolitično razgradnjo. Povprečni navidezni očistek eksenatida je 9 l / h. Te farmakokinetične lastnosti eksenatida niso odvisne od odmerka. Približno 10 tednov po prekinitvi zdravljenja z eksenatidom s podaljšanim sproščanjem so plazemske koncentracije eksenatida padle pod minimalne zaznavne koncentracije.
Posebne populacije
Poškodbe ledvic
Populacijska farmakokinetična analiza bolnikov z okvaro ledvic, ki so prejemali 2 mg eksenatida s podaljšanim sproščanjem, kaže, da se lahko sistemska izpostavljenost poveča za približno 74% oziroma 23% (mediana napoved v vsaki skupini), pri bolnikih z zmerno (N = 10) in blago (N = 56) ledvično okvaro v primerjavi z bolniki z normalnim delovanjem ledvic (N = 84).
Jetrna insuficienca
Farmakokinetične študije pri bolnikih z okvaro jeter niso bile izvedene. Eksenatid se izloča predvsem skozi ledvice; zato ni pričakovati, da bi jetrna disfunkcija spremenila plazemske koncentracije eksenatida.
Spol, rasa in telesna teža
Spol, rasa in telesna teža nimajo klinično pomembnega vpliva na farmakokinetične lastnosti eksenatida.
Upokojenci
Podatki pri starejših bolnikih so omejeni, vendar ne kažejo na bistvene spremembe v izpostavljenosti eksenatidu s starostjo do približno 75 let.
V farmakokinetični študiji eksenatida s takojšnjim sproščanjem pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2 je uporaba eksenatida (10 mikrogramov) povzročila povprečno povečanje AUC eksenatida za 36% pri 15 starejših osebah, starih od 75 do 85 let, v primerjavi s 15 osebami, starimi med 45 in 45 let. in 65 let verjetno povezano z zmanjšanim delovanjem ledvic v starejši starostni skupini (glejte poglavje 4.2).
Pediatrična populacija
V farmakokinetični študiji z eksenatidom s takojšnjim sproščanjem pri 13 bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2, starih od 12 do 16 let, je dajanje eksenatida (5 mikrogramov) v enkratnem odmerku povzročilo nekoliko nižje povprečne vrednosti AUC (16 % nižje) in Cmax ( 25% manj) kot pri odraslih bolnikih Farmakokinetične študije z eksenatidom s podaljšanim sproščanjem pri pediatrični populaciji niso bile izvedene.
05.3 Predklinični podatki o varnosti -
Neklinični podatki na podlagi običajnih študij farmakološke varnosti, toksičnosti pri ponavljajočih se odmerkih ali genotoksičnosti, izvedenih z eksenatidom s takojšnjim ali podaljšanim sproščanjem, ne kažejo posebnega tveganja za ljudi.
V 104-tedenski študiji rakotvornosti z eksenatidom s podaljšanim sproščanjem so pri podganah pri vseh odmerkih (1,4 do 26-kratnik klinične izpostavljenosti pri ljudeh) opazili statistično značilno povečanje pojavnosti tumorjev C-celic ščitnice (adenoma in / ali karcinoma). z eksenatidom s podaljšanim sproščanjem). Pomen teh ugotovitev za ljudi trenutno ni znan.
Študije na živalih z eksenatidom niso pokazale neposrednih škodljivih učinkov na plodnost; visoki odmerki eksenatida so povzročili skeletne učinke in zmanjšali razvoj ploda in novorojenčka.
06.0 FARMACEVTSKE INFORMACIJE -
06.1 Pomožne snovi -
Prah
poli (D, L-laktid-ko-glikolid);
saharoza.
Topilo
natrijeva kroskarmeloza;
natrijev klorid;
polisorbat 20;
natrijev dihidrogenfosfat monohidrat;
dinatrijev fosfat heptahidrat;
voda za injekcije.
06.2 Nezdružljivost "-
Ker študij združljivosti ni, se tega zdravila ne sme mešati z drugimi zdravili.
06.3 Obdobje veljavnosti "-
3 leta.
Po prekinitvi
Suspenzijo je treba injicirati takoj po mešanju praška in vehikla.
06.4 Posebna navodila za shranjevanje -
Shranjujte v hladilniku (2 ° C - 8 ° C).
Ne zamrzujte.
Pred uporabo lahko komplet hranite do 4 tedne pri temperaturi pod 30 ° C.
Shranjujte v originalni ovojnini za zaščito zdravila pred svetlobo.
Za pogoje shranjevanja po mešanju zdravila glejte poglavje 6.3.
06.5 Vrsta neposredne embalaže in vsebina pakiranja -
Prašek je pakiran v 3 ml stekleni viali tipa I, zaprti s kolutom iz klorobutilne gume in aluminijastim tesnilom s plastičnim pokrovčkom.
Topilo je pakirano v 1,5 ml napolnjeno injekcijsko brizgo iz stekla tipa I, zaprto s pokrovčkom iz brombutilne gume in gumijastim batom.
Vsak komplet z enim odmerkom vsebuje eno vialo z 2 mg eksenatida, eno napolnjeno injekcijsko brizgo z 0,65 ml vehikla, en priključek za vialo in dve injekcijski igli (ena rezervna).
Paket 4 kompletov z enim odmerkom in več pakiranja, ki vsebuje 12 kompletov z enim odmerkom (3 pakiranja x 4). Na trgu ni vseh navedenih pakiranj.
06.6 Navodila za uporabo in ravnanje -
Bolniku je treba svetovati, naj iglo varno zavrže, pri čemer mora iglo še vedno vstaviti po vsakem injiciranju. Pacientu ni treba hraniti nobenih sestavnih delov kompleta za enkratno uporabo.
Topilo je treba pred uporabo vizualno pregledati. Topilo je treba uporabiti le, če je bistro in brez delcev. Po suspenziji je treba mešanico uporabiti le, če je videti bela do sivobela in motna.
Eksenatid s podaljšanim sproščanjem je treba injicirati takoj po suspenziji praška v topilu.
Eksenatida s podaljšanim sproščanjem ne smete uporabljati, če je bil zamrznjen.
Neuporabljeno zdravilo in odpadke, pridobljene iz tega zdravila, je treba odstraniti v skladu z lokalnimi predpisi.
07.0 IMETNIK "DOVOLJENJA ZA PROMET" -
AstraZeneca AB
SE-151 85 Södertälje
Švedska
08.0 ŠTEVILKA DOVOLJENJA ZA PROMET -
EU / 1/11/696 / 001-002
041276015
041276027
09.0 DATUM PRVEGA DOVOLJENJA ALI PODALJŠANJA DOVOLJENJA -
Datum prve odobritve: 17. junij 2011
Datum zadnje obnove: 17. junij 2016
10.0 DATUM REVIZIJE BESEDILA -
Februarja 2016