Citokrom P450

Zdaj razmislimo o družini encimov, ki so del reakcij funkcionalizacije (faza I). Ta družina encimov spada v skupino monooksigenaz citokroma P450 (skrajšano na CYP ali P450). Citokrom je "hemoprotein, tako kot hemoglobin", ker vsebuje skupino -EME. Njegova naloga je vnos kisika v molekulo zdravila, zaradi česar je bolj polarna.

Zakaj se ta hemoprotein imenuje citokrom P450? Ta hemoprotein, ko je vezan na ogljikov monoksid (CO) in postavljen v spektrofotometer, ima absorpcijski vrh 450 nm. Zato ime P450 izhaja iz absorpcije, ki predstavlja citokrom, vezan z ogljikovim monoksidom.
Ne obstaja samo en citokrom P450, obstajajo pa tudi drugi izoencimi, ki spadajo v to naddružino. Ti izoencimi so CYP 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4, 3A5, 4A11 in 7. Med temi izoencimi so CYP 1A2, 2A6, 2C9, 2D6, 2E1 in 3A4 najbolj odgovorne za jetrna presnova zdravil in ksenobiotikov. Brez teh encimov naše telo ne more presnavljati niti endogenih niti eksogenih snovi. Te monooksigenaze ne delujejo same, vendar potrebujejo prispevek NADPH (zagotavlja zmanjšanje moči), potrebujejo tudi drug encim, imenovan NADPH-reduktaza, in seveda potrebujejo kisik.

Kako deluje ta cikel?

Najprej smo na membrani endoplazmatskega retikuluma, ker smo na mikrosomski ravni. Na membrani c "je prisotnost citokroma P450, poleg tega hemoproteina c" pa prisotnost encima NADPH-reduktaze. Razmerje med citokromom in NADPH-reduktazo je 1:10. Ta dva encima uporabljata molekularni kisik za uvedbo kisika v molekulo in hkrati odstrani molekulo vode.

Analizirajmo cikel korak za korakom.

Začetna molekula (RH) se v prvem koraku veže na Cyt P450 in v pogojih neaktivnosti znotraj skupine -EME je železo v oksidirani obliki 3+. Molekula RH -CytP450 v drugem koraku pridobi elektron, ki ga dobavlja stik s flavoproteinom, ki prehaja iz reducirane oblike v oksidirano obliko, ker NADPH izgubi vodik in postane NADP +. Na tej točki železo znotraj skupine -EME ni več v obliki 3+, ampak je v obliki 2 + odkar je molekula pridobila elektron. V tretjem koraku c "je" interakcija z molekularnim kisikom in z drugim elektronom, ki ga napaja druga "reduktaza"; nastane zelo nestabilen kompleks s prisotnostjo kisika v molekuli zdravila. Na tej točki je nestabilna kemična oblika, bogata z energijo, ki jo je treba razcepiti, da preide v energetsko stabilnejše oblike. V predzadnjem prehodu je nestabilna molekula Cyt P450 se razgradi in izvira iz železa 3+, sprošča se molekula vode. Končno se naša izhodiščna molekula sprosti s pritrjeno hidroksilno skupino (RH-OH), torej veliko bolj polarno, po drugi strani pa Cyt P450 z železom 3+. sodelovanje med citokromom P450 in citokrom NADPH-reduktazo.

Ta naddružina citokromov je del mikrosomalnih encimov, zato jih je mogoče hipoaktivirati ali hiperaktivirati. V primeru hiperaktivnosti jetra zaradi večje aktivnosti teh encimov pridobijo na teži, kar vodi tudi v proliferacijo endoplazemskega retikuluma. Poleg tega se med encimsko indukcijo poveča transkripcija in translacija beljakovin, v primeru zatiranja encimske aktivnosti pa se zmanjša učinkovitost presnove zdravil, obratno se to zgodi z indukcijo.

Koncentracija citokroma P450, količina reduktaze in afiniteta zdravila za Cyt P450 so značilnosti, ki lahko spreminjajo hitrost biotransformacije, zato lahko inducirajo ali zavirajo encimsko aktivnost s posledičnim vplivom na hitrost presnove, trajanje in učinkovitost zdravila. ...

Encimska represija je manj pogosta, čeprav lahko nekatera zdravila zavirajo encimsko aktivnost jetrnega mikrosomalnega sistema.Inhibicija encimov povzroči upočasnitev presnove s posledičnim povečanjem plazemske ravni matičnega zdravila in na koncu povečanje incidence toksičnosti. je bilo ugotovljeno, da je represivna aktivnost proces, ki je obraten od indukcije encimov in lahko povzroči celo toksične učinke (predvsem hepatotoksične učinke). Učinki so strupeni, ker se zdravilo ne presnavlja in se hitro odstrani iz organizma, zato ostane v obtoku dlje časa.