Aktivne sestavine: klopidogrel, acetilsalicilna kislina
DuoPlavin 75 mg / 75 mg filmsko obložene tablete
Paketni vložki Duoplavin so na voljo za velikosti pakiranj:- DuoPlavin 75 mg / 75 mg filmsko obložene tablete
- DuoPlavin 75 mg / 100 mg filmsko obložene tablete
Indikacije Zakaj se zdravilo Duoplavin uporablja? Za kaj je to?
DuoPlavin vsebuje klopidogrel in acetilsalicilno kislino (ASA) in spada v skupino zdravil, imenovanih antiagregacijska sredstva. Trombociti so elementi krvi mikroskopske velikosti, ki se med strjevanjem krvi zbirajo skupaj. S preprečevanjem tega nabiranja v nekaterih vrstah krvnih žil (imenovanih arterije) antiagregacijska sredstva zmanjšajo možnost nastanka krvnih strdkov (pojav, imenovan aterotromboza).
Odrasli jemljejo zdravilo DuoPlavin, da preprečijo nastanek krvnih strdkov v otrdelih arterijah, ki lahko povzročijo aterotrombotične dogodke (na primer kap, srčni napad ali smrt).
DuoPlavin vam je bil predpisan namesto dveh ločenih zdravil, klopidogrela in ASA, za preprečevanje nastajanja krvnih strdkov, ker ste že imeli hudo vrsto bolečine v prsih, znano kot „nestabilna angina pektoris“ ali srčni napad (miokardni infarkt). Za zdravljenje tega stanja je vaš zdravnik morda vstavil stent v blokirano ali zoženo arterijo, da bi obnovil pretok krvi.
Kontraindikacije Kadar zdravila Duoplavin ne smete uporabljati
Ne jemljite zdravila DuoPlavin
- Če ste alergični na klopidogrel, acetilsalicilno kislino (ASA) ali katero koli sestavino tega zdravila
- Če ste alergični na druga zdravila, imenovana nesteroidna protivnetna zdravila, ki se običajno uporabljajo za zdravljenje bolečih in / ali vnetnih stanj mišic ali sklepov.
- Če imate zdravstveno stanje, ki vključuje kombinacijo astme, izcedka iz nosu (izcedek iz nosu) in nosnih polipov (vrsta rasti v nosu).
- Če imate aktivno krvavitev, na primer razjedo na želodcu ali krvavitev v predelu možganov.
- Če imate hudo bolezen jeter.
- Če imate hudo ledvično bolezen.
- Če ste v zadnjem trimesečju nosečnosti
Previdnostni ukrepi pri uporabi Kaj morate vedeti, preden boste vzeli zdravilo Duoplavin
Če se pojavi katera od spodaj navedenih situacij, povejte svojemu zdravniku, preden vzamete zdravilo DuoPlavin:
če imate tveganje za krvavitev, na primer:
- zdravstveno stanje, ki ogroža notranjo krvavitev (na primer "razjeda na želodcu")
- krvna motnja, zaradi katere ste nagnjeni k notranji krvavitvi (krvavitev v katerem koli tkivu, organu ali sklepu v telesu)
- nedavno hudo poškodbo
- nedavna operacija (vključno z zobozdravstveno operacijo)
- načrtovana operacija (vključno z zobozdravstveno operacijo) v naslednjih 7 dneh, če ste imeli strdek v "možganski arteriji (ishemična kap), ki se je zgodil v zadnjih 7 dneh
- če imate bolezen ledvic ali jeter
- če ste že imeli astmo ali ste imeli kakršne koli alergijske reakcije, vključno z reakcijo na katero koli zdravilo, ki se uporablja za zdravljenje vaše bolezni
- če imate protin,
- če imate stanje, znano kot pomanjkanje glukoza-6-fosfat dehidrogenaze (G6PD), zaradi tveganja za določeno obliko anemije (nizko število rdečih krvnih celic).
Med jemanjem zdravila DuoPlavin:
Obvestiti morate svojega zdravnika
- če morate na operacijo (vključno z zobozdravstveno operacijo)
- če imate bolečine v želodcu ali trebuhu ali "krvavitev v želodcu ali črevesju" (rdeče ali črno blato)
- Zdravniku morate takoj povedati, če se vam pojavi zdravstveno stanje, znano kot trombotična trombocitopenična purpura ali PTT, ki vključuje zvišano telesno temperaturo in podplutbe pod kožo, ki se pojavijo kot rdeče pike, z ali brez nepojasnjene skrajne utrujenosti, zmedenosti, porumenelosti kože ali oči (zlatenica ).
- Če se porežete ali poškodujete, lahko traja dlje kot običajno, da se krvavitev ustavi. To je posledica načina delovanja zdravila, saj preprečuje nastanek krvnih strdkov. Za manjše ureznine in poškodbe, na primer rezanje ali britje, to običajno ni problem. Če pa vas krvavitev skrbi, se morate nemudoma obrniti na svojega zdravnika (glejte poglavje "Možni neželeni učinki").
- Zdravnik vam lahko naroči krvne preiskave.
Otroci in mladostniki
Uporaba zdravila DuoPlavin ni priporočljiva pri otrocih in mladostnikih, mlajših od 18 let. Možna je povezava med acetilsalicilno kislino (ASA) in Reyejevim sindromom, kadar zdravila, ki vsebujejo ASA, jemljejo otroci ali mladostniki z virusno okužbo. Reyejev sindrom je zelo redka bolezen, ki je lahko usodna.
Interakcije Katera zdravila ali živila lahko spremenijo učinek zdravila Duoplavin
Povejte svojemu zdravniku ali farmacevtu, če jemljete, ste pred kratkim jemali ali pa boste morda začeli jemati katero koli drugo zdravilo.
Nekatera zdravila lahko vplivajo na uporabo zdravila DuoPlavin ali obratno.
Zdravniku morate povedati zlasti, če jemljete:
- peroralni antikoagulanti, zdravila za zmanjšanje strjevanja krvi
- ASA ali drugo nesteroidno protivnetno zdravilo, ki se običajno uporablja za zdravljenje bolečih in / ali vnetnih stanj mišic ali sklepov
- heparin ali katero koli drugo zdravilo za injiciranje, ki se uporablja za zmanjšanje strjevanja krvi
- omeprazol, esomeprazol ali cimetidin, zdravila za zdravljenje želodčnih težav metotreksat, zdravilo za zdravljenje hude bolezni sklepov (revmatoidni artritis) ali kožne bolezni (luskavica)
- probenecid, benzbromaron ali sulfinpirazon, zdravila za zdravljenje protina
- flukonazol, vorikonazol, ciprofloksacin ali kloramfenikol, zdravila za boj proti bakterijskim in glivičnim okužbam
- karbamazepin ali okskarbazepin, zdravila za zdravljenje nekaterih oblik epilepsije
- tiklopidin, druga antiagregacijska sredstva,
- selektivni zaviralec ponovnega privzema serotonina (vključno, vendar ne omejeno na, fluoksetin ali fluvoksamin), zdravila, ki se običajno uporabljajo za zdravljenje depresije,
- moklobemid, zdravilo za zdravljenje depresije.
Med jemanjem zdravila DuoPlavin morate prekiniti katero koli drugo zdravljenje s klopidogrelom.
Občasna uporaba ASA (ki ne presega 1.000 mg v 24 urah) na splošno ne bi smela povzročati težav, vendar se morate o daljši uporabi ASA v drugih okoliščinah posvetovati z zdravnikom ali farmacevtom.
Opozorila Pomembno je vedeti, da:
Nosečnost in dojenje
Tega zdravila ne uporabljajte v tretjem trimesečju nosečnosti.
Bolje je, da tega zdravila ne uporabljate v prvem in drugem trimesečju nosečnosti.
Če ste noseči ali sumite, da ste noseči, povejte svojemu zdravniku ali farmacevtu, preden vzamete zdravilo DuoPlavin. Če med jemanjem zdravila DuoPlavin zanosite, se nemudoma posvetujte z zdravnikom, saj je priporočljivo, da zdravila DuoPlavin med nosečnostjo ne jemljete.
Med uporabo tega zdravila ne smete dojiti.
Če dojite ali nameravate dojiti, se pred jemanjem tega zdravila posvetujte z zdravnikom.
Preden vzamete katerokoli zdravilo, se posvetujte z zdravnikom ali farmacevtom.
Vpliv na sposobnost upravljanja vozil in strojev
Ni verjetno, da bi DuoPlavin vplival na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji.
DuoPlavin vsebuje laktozo
Če vam je zdravnik povedal, da imate intoleranco za nekatere sladkorje (npr. Laktozo), se pred jemanjem tega zdravila posvetujte z zdravnikom.
DuoPlavin vsebuje hidrogenirano ricinusovo olje
To lahko povzroči želodčne motnje in drisko.
Odmerjanje, način in čas uporabe Duoplavin: odmerjanje
Pri jemanju tega zdravila natančno upoštevajte zdravnikova navodila ali farmacevt. Če niste prepričani, se posvetujte z zdravnikom ali farmacevtom.
Priporočeni odmerek je ena tableta DuoPlavin na dan, ki jo je treba jemati peroralno s kozarcem vode med obroki ali med njimi.
Zdravilo morate jemati vsak dan ob istem času.
Zdravnik bo glede na vaše stanje določil trajanje zdravljenja z zdravilom DuoPlavin. Če ste imeli srčni napad, je treba to zdravilo predpisati vsaj 4 tedne. V vsakem primeru je treba zdravilo DuoPlavin jemati tako dolgo, kot meni zdravnik.
Preveliko odmerjanje Kaj storiti, če ste vzeli preveč zdravila Duoplavin
Če ste vzeli večji odmerek zdravila DuoPlavin, kot bi smeli
Za povečano tveganje krvavitve se obrnite na svojega zdravnika ali oddelek za nujno pomoč najbližje bolnišnice.
Če ste pozabili vzeti zdravilo DuoPlavin
Če ste pozabili vzeti odmerek, vendar se spomnite v 12 urah po običajnem času, takoj vzemite eno tableto in nato naslednjo ob običajnem času.
Če je minilo več kot 12 ur, preprosto vzemite naslednji odmerek ob običajnem času in ne vzemite dvojnega odmerka, če ste pozabili vzeti prejšnjo tableto.
Za pakiranja s 14, 28 in 84 tabletami lahko preverite dan, ko ste vzeli zadnjo tableto zdravila DuoPlavin, tako da preverite koledar, natisnjen na pretisnem omotu.
Če ste prenehali jemati zdravilo DuoPlavin
Ne prenehajte z zdravljenjem, razen če vam tako naroči zdravnik. Preden prekinite ali znova zaženete zdravljenje, se posvetujte z zdravnikom.
Če imate dodatna vprašanja o uporabi tega zdravila, se posvetujte z zdravnikom ali farmacevtom.
Neželeni učinki Kakšni so neželeni učinki zdravila Duoplavin
Kot vsa zdravila ima lahko tudi to zdravilo neželene učinke, ki pa se ne pojavijo pri vseh bolnikih.
Takoj se obrnite na svojega zdravnika, če:
- zvišana telesna temperatura, znaki okužbe ali huda šibkost. Ti učinki so lahko posledica redkega zmanjšanja nekaterih krvnih celic
- znaki težav z jetri, kot je porumenelost kože in / ali oči (zlatenica), s krvavitvami ali brez njih, ki se pojavijo pod kožo kot rdeče pike, in / ali zmedenost (glejte poglavje "Opozorila in previdnostni ukrepi")
- otekanje v ustih ali kožne motnje, kot so izpuščaj, srbenje, mehurji. To so lahko znaki alergijske reakcije
Najpogostejši neželeni učinek, o katerem so poročali pri uporabi zdravila DuoPlavin, je krvavitev. Krvavitev se lahko kaže kot krvavitev v želodcu ali črevesju, podplutbe, podplutbe (nenavadna krvavitev ali podplutbe pod kožo), krvavitve iz nosu, kri v urinu. V nekaterih primerih so poročali tudi o očesnih, intrakranialnih krvavitvah. pri starejših), v pljučih in sklepih.
Če imate med jemanjem zdravila DuoPlavin dolgotrajno krvavitev
Če se porežete ali poškodujete, lahko traja dlje kot običajno, da se krvavitev ustavi. To je posledica načina delovanja zdravila, saj preprečuje nastanek krvnih strdkov. Za manjše ureznine in poškodbe, na primer rezanje ali britje, to običajno ni problem. Če pa vas krvavitev skrbi, se morate nemudoma obrniti na svojega zdravnika (glejte poglavje 2 „Opozorila in previdnostni ukrepi“).
Drugi neželeni učinki vključujejo:
Pogosti neželeni učinki (pojavijo se lahko pri največ 1 od 10 bolnikov):
Driska, bolečine v trebuhu, prebavne motnje in zgaga.
Občasni neželeni učinki (pojavijo se lahko pri največ 1 od 100 bolnikov):
Glavobol, razjeda na želodcu, bruhanje, slabost, zaprtje, odvečni plin v želodcu ali črevesju, izpuščaj, srbenje, omotica, mravljinčenje in odrevenelost.
Redki neželeni učinki (pojavijo se lahko pri največ 1 od 1000 bolnikov):
Vrtoglavica
Zelo redki neželeni učinki (pojavijo se lahko pri največ 1 od 10.000 bolnikov):
Zlatenica (porumenelost kože in / ali oči); zgaga in / ali požiralnik (grlo), hude bolečine v trebuhu z ali brez bolečine v hrbtu; zvišana telesna temperatura, zasoplost, včasih povezana s kašljem; splošne alergijske reakcije (na primer; razširjen občutek toplote z nenadno splošno slabo počutje do omedlevice); usta; mehurji na koži; kožna alergija; pekoč občutek v ustih (stomatitis); znižanje krvnega tlaka; zmedenost; halucinacije; bolečine v sklepih; bolečine v mišicah; spremembe okusa, vnetje majhnih arterijskih žil.
Neželeni učinki z neznano pogostnostjo (pogostnosti iz razpoložljivih podatkov ni mogoče oceniti):
Perforirana razjeda, zvonjenje v ušesih, izguba sluha, nenadne smrtno nevarne alergijske reakcije, bolezni ledvic, hipoglikemija, protin (stanje, za katerega so značilne bolečine v sklepih in otekanje zaradi kristalov sečne kisline), poslabšanje alergij na hrano in posebna oblika anemija (majhno število rdečih krvnih celic) (glejte poglavje "Opozorila in previdnostni ukrepi").
Zdravnik lahko ugotovi tudi spremembe v preiskavah krvi ali urina.
Poročanje o stranskih učinkih
Če opazite kateri koli neželeni učinek, se posvetujte z zdravnikom ali farmacevtom, kar vključuje morebitne neželene učinke, ki niso navedeni v tem navodilu. O neželenih učinkih lahko poročate tudi neposredno prek nacionalnega sistema poročanja, navedenega v Dodatku V. S poročanjem o neželenih učinkih lahko pomagate zagotoviti več informacij o varnosti tega zdravila.
Potek in hramba
Zdravilo shranjujte nedosegljivo otrokom!
Tega zdravila ne smete uporabljati po datumu izteka roka uporabnosti, ki je naveden na škatli in pretisnem omotu poleg oznake EXP. Rok uporabnosti se nanaša na zadnji dan navedenega meseca.
Shranjujte pri temperaturi do 25 ° C.
Tega zdravila ne uporabljajte, če opazite vidne znake poslabšanja.
Ne mečite nobenih zdravil v odpadne vode ali med gospodinjske odpadke. Vprašajte svojega farmacevta, kako zavreči zdravila, ki jih ne uporabljate več. Tako boste zaščitili okolje.
Kaj vsebuje zdravilo DuoPlavin
Učinkovine so klopidogrel in acetilsalicilna kislina (ASA). Ena tableta vsebuje 75 mg klopidogrela (v obliki vodikovega sulfata) in 75 mg acetilsalicilne kisline. Druge sestavine so:
- jedro tablete: manitol (E421), makrogol 6000, mikrokristalna celuloza, nizko substituirana hidroksipropil celuloza, koruzni škrob, hidrogenirano ricinusovo olje (glejte poglavje "DuoPlavin vsebuje hidrogenirano ricinusovo olje"), stearinska kislina in brezvodni koloidni silicijev dioksid
- obloga tablete: laktoza monohidrat (glejte poglavje "DuoPlavin vsebuje laktozo"), hipromeloza (E464), titanov dioksid (E171), triacetin (E1518), rumeni železov oksid (E172)
- polirno sredstvo: karnauba vosek
Izgled zdravila DuoPlavin in vsebina pakiranja
DuoPlavin 75 mg / 75 mg tablete so ovalne, rahlo bikonveksne, rumene, filmsko obložene, z vtisnjenim "C75" na eni strani in "A75" na drugi strani. DuoPlavin je na voljo v škatlah, ki vsebujejo:
- 14, 28, 30 in 84 tablet v aluminijastih / aluminijastih pretisnih omotih
- 30x1, 50x1, 90x1 in 100x1 tableta v enkratnih odmerjenih perforiranih aluminijastih / aluminijastih pretisnih omotih.
Na trgu ni vseh navedenih pakiranj.
Navodilo za uporabo vira: AIFA (Italijanska agencija za zdravila). Vsebina, objavljena januarja 2016. Prisotne informacije morda niso posodobljene.
Za dostop do najnovejše različice je priporočljivo dostopati do spletnega mesta AIFA (Italijanska agencija za zdravila). Zavrnitev odgovornosti in koristne informacije.
01.0 IME ZDRAVILA
DUOPLAVIN 75 mg / 75 mg tablete, prevlečene s filmom
02.0 KAKOVOSTNA IN KOLIČINSKA SESTAVA
Ena filmsko obložena tableta vsebuje 75 mg klopidogrela (v obliki vodikovega sulfata) in 75 mg acetilsalicilne kisline (ASA).
Pomožne snovi z znanimi učinki:
Ena filmsko obložena tableta vsebuje 7 mg laktoze in 3,3 mg hidrogeniranega ricinusovega olja.
Za celoten seznam pomožnih snovi glejte poglavje 6.1.
03.0 FARMACEVTSKA OBLIKA
Filmsko obložena tableta (tableta).
Rumena, ovalna, rahlo bikonveksna, z vtisnjenim "C75" na eni strani in "A75" na drugi strani.
04.0 KLINIČNE INFORMACIJE
04.1 Terapevtske indikacije
DuoPlavin je indiciran za preprečevanje aterotrombotičnih dogodkov pri odraslih bolnikih, ki se že zdravijo s klopidogrelom in acetilsalicilno kislino (ASA).
DuoPlavin je zdravilo, sestavljeno iz kombinacije fiksnih odmerkov, ki je indicirano za nadaljevanje zdravljenja pri:
• akutni koronarni sindrom brez dviga segmenta ST (nestabilna angina pektoris ali miokardni infarkt brez valov Q), vključno s pacienti, ki so bili podvrženi stentu po perkutanem koronarnem posegu
• akutni koronarni sindrom z zvišanjem segmenta ST pri bolnikih, ki se zdravijo z zdravili, ki so kandidati za trombolitično terapijo.
Za dodatne informacije glejte poglavje 5.1.
04.2 Odmerjanje in način uporabe
Odmerjanje
Odrasli in starejši
DuoPlavin se daje v enkratnem dnevnem odmerku 75 mg / 75 mg.
DuoPlavin se jemlje po začetku zdravljenja s klopidogrelom in ASA, ki se dajeta ločeno.
- Pri bolnikih z akutnim koronarnim sindromom brez dviga segmenta ST (nestabilna angina pektoris ali miokardni infarkt brez valov Q): optimalno trajanje zdravljenja ni uradno ugotovljeno. Podatki iz kliničnih preskušanj podpirajo uporabo do 12 mesecev, največja korist pa je bila vidna po 3 mesecih (glejte poglavje 5.1) .Če prekinete zdravljenje z zdravilom DuoPlavin, bi lahko imeli bolniki koristi od nadaljevanja zdravljenja z enim samim antiagregacijskim zdravilom.
- Pri bolnikih z akutnim miokardnim infarktom z dvigom segmenta ST: Terapijo je treba začeti čim prej po pojavu simptomov in jo nadaljevati vsaj 4 tedne. Prednosti kombinacije klopidogrela z ASA, daljših od štirih tednov, v tem okolju niso preučevali (glejte poglavje 5.1) .Če prekinete zdravljenje z zdravilom DuoPlavin, bi lahko imeli bolniki koristi od nadaljevanja zdravljenja z enim samim antiagregacijskim zdravilom.
Če ste pozabili vzeti odmerek:
• v 12 urah po ustaljenem urniku: bolniki morajo odmerek vzeti takoj, naslednjega pa v rednem času.
• več kot 12 ur: bolniki morajo jemati odmerek ob rednem urniku in ne jemati dveh odmerkov hkrati.
Pediatrična populacija
Varnost in učinkovitost zdravila DuoPlavin pri otrocih in mladostnikih, mlajših od 18 let, še nista bili ugotovljeni. DuoPlavin pri tej populaciji ni priporočljiv.
Odpoved ledvic
Zdravila DuoPlavin se ne sme uporabljati pri bolnikih s hudo okvaro ledvic (glejte poglavje 4.3).
Terapevtske izkušnje pri bolnikih z blago do zmerno okvaro ledvic so omejene (glejte poglavje 4.4), zato je pri uporabi zdravila DuoPlavin pri teh bolnikih potrebna previdnost.
Jetrna insuficienca
Zdravila DuoPlavin se ne sme uporabljati pri bolnikih s hudo okvaro jeter (glejte poglavje 4.3).
Terapevtske izkušnje pri bolnikih z zmerno okvaro jeter, ki imajo lahko hemoragično diatezo, so omejene (glejte poglavje 4.4), zato je pri uporabi zdravila DuoPlavin pri teh bolnikih priporočljiva previdnost.
Način dajanja
Za peroralno uporabo.
Lahko se daje z obroki ali brez njih.
04.3 Kontraindikacije
Zaradi prisotnosti obeh sestavin v zdravilu je zdravilo DuoPlavin kontraindicirano v primeru:
• Preobčutljivost za učinkovine ali eno od pomožnih snovi, navedenih v poglavju 6.1.
• Huda jetrna insuficienca.
• V teku je patološka krvavitev, npr. v prisotnosti peptične razjede ali krvavitve
intrakranialni.
Poleg tega je zaradi prisotnosti ASA njegova uporaba kontraindicirana tudi v primeru:
• Preobčutljivost za nesteroidna protivnetna zdravila (NSAID) in astmatični sindrom, rinitis in nosne polipe. Bolniki z že obstoječo mastocitozo, pri katerih lahko uporaba acetilsalicilne kisline povzroči hude preobčutljivostne reakcije (vključno s cirkulacijskim šokom z zardevanjem, hipotenzijo, tahikardijo in bruhanjem).
• Huda ledvična insuficienca (očistek kreatinina
• Tretje trimesečje nosečnosti (glejte poglavje 4.6).
04.4 Posebna opozorila in ustrezni previdnostni ukrepi za uporabo
Krvavitve in hematološke motnje
Zaradi tveganja krvavitve in hematoloških neželenih učinkov je treba pri vsakem pojavu kliničnih simptomov, ki kažejo na krvavitev, upoštevati popolno krvno sliko in / ali druge ustrezne teste (glejte poglavje 4.8). previdno pri bolnikih, pri katerih obstaja nevarnost povečane krvavitve po travmi, operaciji ali drugih patoloških stanjih, in pri bolnikih, ki se zdravijo z drugimi nesteroidnimi protivnetnimi zdravili, vključno z zaviralci COX-2. heparin, zaviralci glikoproteina IIb / IIIa, selektivni zaviralci ponovnega privzema serotonina ) ali pa trombolitiki. Bolnike je treba skrbno spremljati glede kakršnih koli znakov krvavitve, vključno s skrite krvavitve, zlasti v prvih tednih zdravljenja in / ali po invazivnih srčnih posegih ali operacijah. Sočasna uporaba zdravila DuoPlavin in peroralnih antikoagulantov ni priporočljiva, saj lahko povzroči povečano intenzivnost krvavitve (glejte poglavje 4.5).
Pred operacijo in pred jemanjem novega zdravila morajo bolniki svojemu zdravniku in zobozdravniku povedati, da se zdravijo z zdravilom DuoPlavin. Če bo bolnik na izbirnem operativnem posegu, je treba preučiti potrebo po zdravljenju z dvema antiagregatorjema in razmisliti o možnosti uporabe samo enega antiagregacijskega sredstva. pred operacijo.
DuoPlavin podaljša čas krvavitve in ga je treba uporabljati previdno pri bolnikih z lezijami, ki so nagnjene k krvavitvam (zlasti v prebavilih in očesu).
Bolnike je treba opozoriti tudi, da bi lahko uporaba zdravila DuoPlavin podaljšala krvavitev in naj o tem obvestijo svojega zdravnika v primeru nenormalne krvavitve (glede na lokacijo ali trajanje).
Trombotična trombocitopenična purpura (PTT)
Po uporabi klopidogrela, včasih po kratki izpostavljenosti, so zelo redko poročali o trombotični trombocitopenični purpuri (TTP), za katero so značilni trombocitopenija in mikroangiopatska hemolitična anemija, povezana z ali z nevrološkimi težavami, disfunkcijo ledvic ali zvišano telesno temperaturo.
TTP je potencialno smrtno stanje, ki zahteva takojšnje zdravljenje, vključno s plazmaferezo.
Pridobljena hemofilija
Po uporabi klopidogrela so poročali o pridobljeni hemofiliji. V primeru izoliranega podaljšanja delnega tromboplastinskega časa (aPTT) z ali brez krvavitve je treba razmisliti o pridobljeni hemofiliji. Bolnike s potrjeno diagnozo pridobljene hemofilije morajo zdraviti in zdraviti zdravniki. Zdravljenje s klopidogrelom je treba prekiniti.
Nedavni prehodni ishemični napad ali kap
Kombinacija ASA s klopidogrelom je pokazala povečano veliko krvavitev pri bolnikih z nedavnim prehodnim ishemičnim napadom ali možgansko kapjo, pri katerih obstaja veliko tveganje za ponovitev ishemičnih dogodkov.
Citokrom P450 2C19 (CYP2C19)
Farmakogenetika: Pri uporabi klopidogrela v priporočenem odmerku pri bolnikih s slabim metabolizmom CYP2C19 se zmanjša tvorba aktivnega presnovka klopidogrela in učinek na delovanje trombocitov je majhen. Na voljo so testi za ugotavljanje bolnikovega genotipa CYP2C19.
Ker se klopidogrel delno pretvori v aktivni presnovek s CYP2C19, se pričakuje, da bo uporaba zdravil, ki zavirajo delovanje tega encima, povzročila zmanjšanje farmakoloških ravni aktivnega presnovka klopidogrela. Klinični pomen te interakcije je negotov. Kot previdnostni ukrep je treba odsvetovati sočasno uporabo močnih ali zmernih zaviralcev CYP2C19 (glejte poglavje 4.5 za seznam zaviralcev CYP2C19; glejte tudi poglavje 5.2).
Navzkrižne reakcije med tienopiridini
Bolnike je treba pregledati glede klinične anamneze preobčutljivosti na tienopiridine (kot so klopidogrel, tiklopidin, prasugrel), saj so med tienopiridini poročali o navzkrižni reaktivnosti (glejte poglavje 4.8). Tienopiridini lahko povzročijo zmerne do hude alergijske reakcije, kot so izpuščaj, angioedem ali hematološke navzkrižne reakcije, kot sta trombocitopenija in nevtropenija. Bolniki, ki so že imeli predhodno alergijsko in / ali hematološko reakcijo na en tienopiridin, imajo lahko povečano tveganje za nastanek iste ali "druge reakcije" na drug tienopiridin. Priporočamo spremljanje znakov preobčutljivosti pri bolnikih z znano alergijo na tienopiridine.
Zaradi prisotnosti ASK je priporočljiva previdnost
• pri bolnikih z anamnezo astme ali alergijskih motenj zaradi povečanega tveganja za preobčutljivostne reakcije
• pri bolnikih s protinom, saj nizki odmerki ASA povečajo koncentracijo urata
• pri otrocih in mladostnikih, mlajših od 18 let, saj obstaja možna povezava med ASA in Reyejevim sindromom. Reyejev sindrom je zelo redka bolezen, ki je lahko usodna.
• To zdravilo je treba dajati pod strogim zdravniškim nadzorom pri bolnikih s pomanjkanjem glukoze 6 fosfat dehidrogenaze (G6PD) zaradi nevarnosti hemolize (glejte poglavje 4.8).
Gastrointestinalni (GI) sistem
Zdravilo DuoPlavin je treba uporabljati previdno pri bolnikih z anamnezo peptične razjede ali gastroduodenalne krvavitve ali z manjšimi motnjami zgornjega prebavnega trakta, ker so lahko posledica razjed želodca, ki lahko povzročijo krvavitev v želodcu. Poročali so o neželenih učinkih na prebavila (GI), vključno z bolečinami v želodcu, pekoč občutek, slabostjo, bruhanjem in krvavitvami v prebavilih. Manjše motnje prebavil, kot je dispepsija, so pogoste in se lahko pojavijo kadar koli med zdravljenjem. in krvavitve, tudi če ni bilo predhodnih motenj v prebavilih. Bolnike je treba obvestiti o znakih in simptomih gastrointestinalnih stranskih učinkov ter o ukrepih, ki jih je treba sprejeti, če se pojavijo (glejte poglavje 4.8).
Pomožne snovi
DuoPlavin vsebuje laktozo. Bolniki z redko dedno intoleranco za galaktozo, pomanjkanjem Lapp-laktaze ali malabsorpcijo glukoze-galaktoze ne smejo jemati zdravila. To zdravilo vsebuje hidrogenirano ricinusovo olje, ki lahko povzroči želodčne motnje in drisko.
04.5 Interakcije z drugimi zdravili in druge oblike interakcij
Peroralni antikoagulanti
Sočasna uporaba zdravila DuoPlavin in peroralnih antikoagulantov ni priporočljiva, saj lahko povzroči povečano intenzivnost krvavitve (glejte poglavje 4.4). Čeprav, dajanje klopidogrela 75 mg / dan ni spremenilo farmakokinetike S-varfarina ali mednarodnega normaliziranega razmerja (INR) pri bolnikih, ki so bili dolgotrajno zdravljeni z varfarinom, sočasna uporaba klopidogrela in varfarina zaradi učinkov poveča tveganje za krvavitev neodvisno od hemostaze.
Zaviralci glikoproteina IIb / IIIa
DuoPlavin je treba pri bolnikih, ki sočasno jemljejo zaviralce glikoproteina IIb / IIIa, uporabljati previdno (glejte poglavje 4.4).
Heparin
V klinični študiji, izvedeni pri zdravih osebah, po dajanju klopidogrela ni bila potrebna sprememba odmerka heparina niti se učinek heparina na koagulacijo ni spremenil. Sočasna uporaba heparina ni vplivala na zaviranje agregacije trombocitov, ki jo povzroča klopidogrel. Med DuoPlavinom in heparinom je možna farmakodinamična interakcija s povečanim tveganjem za krvavitve, zato je treba sočasno uporabo uporabljati previdno (glejte poglavje 4.4).
Trombolitiki
Varnost sočasne uporabe klopidogrela, fibrina ali nefibrin specifičnih trombolitičnih zdravil in heparinov so proučevali pri bolnikih z akutnim miokardnim infarktom. Incidenca klinično pomembnih krvavitev je bila podobna tisti, ki so jo opazili pri sočasni uporabi trombolitičnih zdravil in heparina skupaj z ASA (glejte poglavje 4.8) .Varnost sočasne uporabe zdravila DuoPlavin in drugih trombolitičnih zdravil ni uradno ugotovljena, zato jo je treba izvajati previdno ( glejte poglavje 4.4).
Nesteroidna protivnetna zdravila
V klinični študiji pri zdravih prostovoljcih je sočasna uporaba klopidogrela in naproksena povzročila povečano okultno krvavitev iz prebavil. Zato sočasna uporaba nesteroidnih protivnetnih zdravil, vključno z zaviralci COX-2, ni priporočljiva (glejte poglavje 4.4).
Eksperimentalni podatki kažejo, da lahko ibuprofen pri sočasni uporabi zavira učinek nizkih odmerkov aspirina na agregacijo trombocitov. Vendar pa omejitve teh podatkov in negotovosti v zvezi z ekstrapolacijo podatkov ex vivo iz klinične situacije nakazujejo, da ni mogoče trdno sklepati o redni uporabi ibuprofena in da pri občasni uporabi ibuprofena ni verjetnih klinično pomembnih učinkov (glejte poglavje 5.1).
Metamizol
Metamizol lahko ob sočasnem jemanju zmanjša učinek ASK na agregacijo trombocitov. Zato je treba to kombinacijo uporabljati previdno pri bolnikih, ki jemljejo majhne odmerke ASA za kardioprotekcijo.
Selektivni zaviralci ponovnega privzema serotonina (SSRI)
Ker SSRI vplivajo na aktivacijo trombocitov in povečajo tveganje za krvavitev, je treba sočasno uporabo SSRI s klopidogrelom izvajati previdno.
Drugo sočasno zdravljenje s klopidogrelom
Ker se klopidogrel delno pretvori v aktivni presnovek s CYP2C19, se pričakuje, da bo uporaba zdravil, ki zavirajo delovanje tega encima, povzročila zmanjšanje farmakoloških ravni aktivnega presnovka klopidogrela. Klinični pomen te interakcije je ni gotovo. Kot previdnost je treba odsvetovati sočasno uporabo močnih ali zmernih zaviralcev CYP2C19 (glejte poglavji 4.4 in 5.2).
Zdravila, ki zavirajo CYP2C19, vključujejo omeprazol in esomeprazol, fluvoksamin, fluoksetin, moklobemid, vorikonazol, flukonazol, tiklopidin, ciprofloksacin, cimetidin, karbamazepin, okskarbazepin in kloramfenikol.
Zaviralci protonske črpalke (PPI):
Dajanje omeprazola, enkratnega odmerka 80 mg / dan, in klopidogrela tako sočasno kot v 12 urah narazen je zmanjšalo izpostavljenost aktivnemu presnovku za 45% (polnilni odmerek) in za 40% (vzdrževalni odmerek). Zmanjšanje je bilo povezano z zmanjšanjem pri zaviranju agregacije trombocitov za 39% (polnilni odmerek) in 21% (vzdrževalni odmerek). podobna interakcija. V kliničnih in opazovalnih študijah so poročali o nasprotujočih si podatkih o kliničnih posledicah te farmakokinetične (PK) / farmakodinamične (PD) interakcije v smislu velikih kardiovaskularnih dogodkov. Previdnostno je treba sočasno uporabo omeprazola ali esomeprazola odsvetovati (glejte poglavje 4.4).
Pri pantoprazolu in lansoprazolu so opazili manj izrazito zmanjšanje izpostavljenosti presnovkom.
Koncentracije aktivnega presnovka v plazmi so se med sočasnim zdravljenjem s 80 mg pantoprazola enkrat na dan zmanjšale za 20% (polnilni odmerek) in 14% (vzdrževalni odmerek). To je bilo povezano z zmanjšanjem povprečne inhibicije agregacije trombocitov za 15% oziroma 11%. Ti rezultati kažejo, da se klopidogrel lahko daje skupaj s pantoprazolom.
Ni dokazov, da bi druga zdravila za zniževanje želodčne kisline, kot so zaviralci H2 (razen cimetidina, ki je zaviralec CYP2C19) ali antacidi, vplivala na antiagregacijsko aktivnost klopidogrela.
Druga zdravila
Številne druge klinične študije so bile izvedene s klopidogrelom in drugimi sočasnimi terapijami za raziskovanje možnih farmakodinamičnih in farmakokinetičnih interakcij. Pri dajanju klopidogrela samo z atenololom ali nifedipinom ali v kombinaciji niso opazili pomembnih farmakodinamičnih interakcij. Poleg tega sočasna uporaba fenobarbitala ali estrogena na farmakodinamično aktivnost klopidogrela ni pomembno vplivala.
Sočasna uporaba s klopidogrelom ni vplivala na farmakokinetiko digoksina in teofilina. Antacidi niso spremenili absorpcije klopidogrela.
Podatki študije CAPRIE kažejo, da je mogoče fenitoin in tolbutamid, ki se presnavljata s CYP2C9, varno dajati hkrati s klopidogrelom.
Druge sočasne terapije z ASA
Z ASA so poročali o medsebojnem delovanju z naslednjimi zdravili:
Urikozurici (benzbromaron, probenecid, sulfinpirazon)
Priporočljiva je previdnost, saj lahko ASA zavira učinek urikozuričnih zdravil s konkurenčnim izločanjem sečne kisline.
Metotreksat
Zaradi prisotnosti ASA je treba metotreksat, ki se uporablja v odmerkih nad 20 mg / teden, uporabljati previdno sočasno z zdravilom DuoPlavin, saj lahko slednji zavira ledvično izločanje metotreksata, kar lahko povzroči toksičnost za kostni mozeg.
Druge interakcije z ASA
Poročali so tudi o interakcijah med naslednjimi zdravili in višjimi (protivnetnimi) odmerki ASA: zaviralci angiotenzinske konvertaze (ACE), acetazolamidom, antiepileptiki (fenitoin in valprojska kislina), zaviralci adrenergičnih receptorjev beta, diuretiki in hipoglikemiki peroralno.
Druge interakcije s klopidogrelom in ASA
Več kot 30.000 bolnikov je bilo vključenih v klinične študije s klopidogrelom + ASA v vzdrževalnih odmerkih manjših ali enakih 325 mg in so prejemali različna sočasna zdravila, vključno z diuretiki, zaviralci beta, zaviralci ACE, zaviralci kalcijevih kanalčkov, zniževalci holesterola, koronarnimi vazodilatatorji, antidiabetiki (vključno z insulinom), antiepileptiki in antagonisti glikoproteina IIb / IIIa brez dokazov o klinično pomembnih negativnih interakcijah.
Poleg zgoraj opisanih informacij o interakcijah s posebnimi zdravili študije medsebojnega delovanja z zdravilom DuoPlavin in nekaterimi zdravili, ki se običajno uporabljajo pri bolnikih z aterotrombotično boleznijo, niso bile izvedene.
04.6 Nosečnost in dojenje
Nosečnost
Klinični podatki o izpostavljenosti DuoPlavinu med nosečnostjo niso na voljo.DuoPlavin se ne sme uporabljati v prvih dveh trimesečjih nosečnosti, razen če klinično stanje ženske zahteva zdravljenje s klopidogrelom / ASA.
Zaradi prisotnosti ASA je zdravilo DuoPlavin kontraindicirano v tretjem trimesečju nosečnosti.
Klopidogrel:
Ker klinični podatki o izpostavljenosti klopidogrelu med nosečnostjo niso na voljo, se je priporočljivo izogibati uporabi diklopidogrela med nosečnostjo kot previdnostni ukrep.
Študije na živalih ne kažejo neposrednih ali posrednih škodljivih učinkov na nosečnost, razvoj zarodka / ploda, porod ali postnatalni razvoj (glejte poglavje 5.3).
KOT:
Nizki odmerki (do 100 mg / dan):
Klinične študije kažejo, da so odmerki do 100 mg / dan, omejeni na porodniško uporabo, ki zahtevajo specialistični nadzor, varni.
Odmerki 100-500 mg / dan:
Kliničnih izkušenj z uporabo odmerkov nad 100 mg in do 500 mg na dan ni dovolj.
Zato spodnja priporočila za odmerke 500 mg / dan in več veljajo tudi za to območje odmerkov.
Odmerki 500 mg / dan in več:
Zaviranje sinteze prostaglandinov lahko negativno vpliva na nosečnost in / ali razvoj zarodkov in plodov. Podatki iz epidemioloških študij kažejo, da obstaja povečano tveganje za splav, srčne okvare in gastrošizo po uporabi zaviralca sinteze. Prostaglandini v zgodnji nosečnosti. Absolutno tveganje za srce malformacije se povečajo z manj kot 1% na približno 1,5%, tveganje pa se poveča z odmerkom in trajanjem terapije.
Pri živalih je bilo ugotovljeno, da uporaba zaviralcev sinteze prostaglandinov povzroča reproduktivno toksičnost (glejte poglavje 5.3). Do 24. tedna amenoreje (5. mesec nosečnosti) se acetilsalicilne kisline ne sme dajati, razen če je to nujno potrebno. ), mora biti odmerek čim nižji, trajanje zdravljenja pa čim krajše.
Od začetka šestega meseca nosečnosti lahko vsi zaviralci sinteze prostaglandinov izpostavijo plod:
• kardiopulmonalna toksičnost (s prezgodnjim zaprtjem arterijskega kanala in pljučno hipertenzijo);
• ledvična disfunkcija, ki se lahko razvije z odpovedjo ledvic z oligo-hidroamniosom;
materi in novorojenčku ob koncu nosečnosti:
• možno podaljšanje časa krvavitve, antiagregacijski učinek, ki se lahko pojavi tudi pri zelo majhnih odmerkih;
• zaviranje krčenja maternice s posledično zamudo ali podaljšanjem poroda.
Nosečnost
Ni znano, ali se klopidogrel izloča v materino mleko. Študije na živalih so pokazale, da se klopidogrel izloča v mleko. Znano je, da se ASA v omejenih količinah izloča v materino mleko.
Med zdravljenjem z zdravilom DuoPlavin je treba dojenje prekiniti.
Plodnost
Za DuoPlavin ni znanih podatkov o plodnosti. V študijah na živalih ni bilo dokazano, da bi klopidogrel spremenil plodnost. Ni znano, ali odmerek ASA v DuoPlavinu spremeni plodnost.
04.7 Vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji
DuoPlavin nima vpliva ali ima zanemarljiv vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji.
04.8 Neželeni učinki
Povzetek varnostnega profila
Varnost klopidogrela so ocenili pri več kot 42.000 bolnikih, ki so sodelovali v kliničnih študijah, vključno z več kot 30.000 bolniki, zdravljenimi s klopidogrelom + ASA, in več kot 9.000 bolniki, ki so se zdravili 1 leto ali več. Spodaj so obravnavani klinično pomembni neželeni učinki, opaženi v štirih glavnih študijah, študiji CAPRIE (primerjalna študija med klopidogrelom in ASA) ter študijah CURE, CLARITY in COMMIT (študije, ki primerjajo klopidogrel v kombinaciji samo z ASA v primerjavi z ASA). V študiji CAPRIE je bil klopidogrel 75 mg / dan na splošno primerljiv z ASA 325 mg / dan, ne glede na starost, spol in raso bolnikov. Poleg izkušenj s kliničnimi preskušanji so spontano poročali o drugih neželenih učinkih.
Krvavitev je najpogosteje opisana reakcija tako v kliničnih preskušanjih kot po trženju, kjer so o njej poročali predvsem v prvem mesecu zdravljenja. krvavitev je bila 9,3%. Incidenca hudih primerov je bila podobna pri klopidogrelu in ASA.
V študiji CURE v 7 dneh po presaditvi koronarne arterije pri bolnikih, ki so prekinili zdravljenje več kot 5 dni pred operacijo. Nekaj dni pred operacijo bypass, ni bilo večje krvavitve s klopidogrelom + ASA. ASA in 6,3% samo za ASA.
V študiji CLARITY je prišlo do splošnega povečanja krvavitve v skupini s klopidogrelom + ASA v primerjavi s skupino, ki je prejemala samo ASA. Incidenca večjih krvavitev je bila v vseh skupinah podobna. Ta ugotovitev je bila dosledna v vseh podskupinah bolnikov, opredeljenih z izhodiščnimi značilnostmi in po vrsti terapije s fibrinolitikom ali heparinom. krvavitev je bila v obeh skupinah nizka in podobna.
Tabela neželenih učinkov
Spodnja tabela navaja klinično pomembne neželene učinke, opažene v kliničnih študijah ali o katerih so poročali spontano samo s klopidogrelom, samo z ASA ali s klopidogrelom v kombinaciji z ASA. Njihova pogostost je opredeljena po naslednjih konvencijah: pogosti (≥1 / 100,
* Podatki, navedeni v literaturi za ASA s frekvenco "neznana".
** Podatki v zvezi s klopipdogrelom s pogostostjo "neznana".
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih, ki se pojavijo po odobritvi zdravila, omogoča stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Zdravstvene delavce prosimo, da o vsakem sumu na neželene učinke poročajo prek nacionalnega sistema za poročanje.
04.9 Preveliko odmerjanje
Klopidogrel
Preveliko odmerjanje klopidogrela lahko povzroči podaljšan čas krvavitve in posledične zaplete krvavitve. Če opazimo krvavitev, je treba razmisliti o ustrezni terapiji.
Ni znanega protistrupa za farmakološko aktivnost klopidogrela. Če je potrebna hitra korekcija podaljšanega časa krvavitve, lahko transfuzija trombocitov obrne učinke klopidogrela.
KOT
Z zmerno zastrupitvijo so povezani naslednji simptomi: omotica, glavobol, tinitus, zmedenost in gastrointestinalni simptomi (slabost, bruhanje in bolečine v želodcu).
V primeru hude zastrupitve pride do resnih motenj kislinsko-bazičnega ravnovesja.Začetna hiperventilacija povzroči respiratorno alkalozo. Presnovno acidozo povzroča tudi prisotnost salicilatov.
Lahko se pojavijo tudi naslednji simptomi: hipertermija in znojenje, kar vodi v dehidracijo, nemir, epileptične napade, halucinacije in hipoglikemijo. Depresija živčnega sistema lahko povzroči komo, srčno -žilni kolaps in zastoj dihanja. Smrtni odmerek acetilsalicilne kisline je 25-30 g. Koncentracije salicilatov v plazmi nad 300 mg / l (1,67 mmol / l) kažejo na zastrupitev.
Preveliko odmerjanje kombinacije fiksnih odmerkov klopidogrela / ASA je lahko povezano s povečano krvavitvijo in posledičnimi zapleti krvavitve zaradi farmakološke aktivnosti klopidogrela in ASA.
Pri kardiogenem in kroničnem prevelikem odmerjanju acetilsalicilne kisline se lahko pojavi ne-kardiogeni pljučni edem (glejte poglavje 4.8).
V primeru zaužitja toksičnega odmerka je potrebna hospitalizacija. V primeru zmerne zastrupitve lahko poskusimo povzročiti bruhanje; v primeru neuspeha je indicirano izpiranje želodca. Nato dajemo aktivno oglje (adsorbent) in natrijev sulfat (odvajalo). Prikazana je alkalizacija urina (250 mmol natrijevega bikarbonata 3 ure) s spremljanjem pH urina. V primeru hude zastrupitve je zaželeno zdravljenje s hemodializo. Druge znake zastrupitve je treba zdraviti na podlagi simptomov.
05.0 FARMAKOLOŠKE LASTNOSTI
05.1 Farmakodinamične lastnosti
Farmakoterapevtska skupina: antitrombotiki, zdravila proti trombocitom, razen heparina, oznaka ATC: B01AC30.
Mehanizem delovanja
Klopidogrel je predzdravilo, eden od njegovih presnovkov je zaviralec agregacije trombocitov.Klopidogrel morajo presnavljati encimi CYP450, da nastane aktivni presnovek, ki zavira agregacijo trombocitov. Aktivni presnovek klopidogrela selektivno zavira vezavo adenozin difosfata (ADP) na njegov trombocitni receptor P2Y12 in posledično zavira aktivacijo glikoproteinskega kompleksa GPIIb-IIIa, posredovanega z ADP, in tako zavira agregacijo trombocitov. Zaradi ireverzibilne vezave so trombociti, izpostavljeni klopidogrelu, prizadeti do konca svojega življenja (približno 7-10 dni), obnova normalne funkcije trombocitov pa poteka s potekom, ki je odvisen od pretoka trombocitov. Agregacijo trombocitov, ki jo povzročajo drugi agonisti, razen ADP, zavirajo tudi blokiranje amplifikacije aktivacije trombocitov zaradi sproščenega ADP.
Ker aktivni presnovek nastaja z delovanjem encimov CYP450, od katerih so nekateri polimorfni ali jih zavirajo druga zdravila, vsi bolniki ne bodo imeli ustrezne inhibicije trombocitov.
Farmakodinamične lastnosti
Ponavljajoči se odmerki 75 mg na dan klopidogrela so povzročili izrazito zaviranje agregacije trombocitov, povzročeno z ADP, od prvega dne; V tem stanju dinamičnega ravnovesja je bila povprečna stopnja inhibicije, opažena pri odmerku 75 mg na dan, od 40 do 60%. Agregacija trombocitov in čas krvavitve so se postopoma vrnili na izhodiščno vrednost običajno v 5 dneh po prekinitvi zdravljenja.
Acetilsalicilna kislina zavira agregacijo trombocitov z nepopravljivo blokado prostaglandin ciklooksigenaze in tako zavira sintezo tromboksana A2, induktorja agregacije trombocitov in vazokonstrikcije. Ta učinek traja ves življenjski cikel trombocitov.
Eksperimentalni podatki kažejo, da lahko ibuprofen pri sočasni uporabi zavira učinek nizkih odmerkov aspirina na agregacijo trombocitov. Študija je pokazala, da se je pri enkratnem odmerku 400 mg ibuprofena v 8 urah pred ali 30 minutah po aspirinu s takojšnjim sproščanjem (81 mg) zmanjšal učinek ASA na tvorbo tromboksana ali agregacijo trombocitov. omejitve teh podatkov in negotovosti glede ekstrapolacije podatkov ex vivo klinične razmere pomenijo, da ni mogoče trdno sklepati o redni uporabi ibuprofena in da pri občasni uporabi ibuprofena ni verjetnih nobenih klinično pomembnih učinkov.
Klinična učinkovitost in varnost
Varnost in učinkovitost klopidogrela + ASA so ocenjevali v treh dvojno slepih študijah, v katerih je sodelovalo več kot 61.900 bolnikov: v študiji CURE, CLARITY in COMMIT, ki je primerjala samo klopidogrel + ASA v primerjavi z ASA, ki sta bili dani v kombinaciji z drugimi standardnimi terapijami. Študija je bila izvedena pri 12.562 bolnikih z akutnim koronarnim sindromom brez povišanja segmenta ST (nestabilna angina pektoris ali miokardni infarkt brez zob Q), ki so v zadnjih 24 urah doživeli najnovejšo epizodo bolečine v prsih ali simptomov, ki so skladni z ishemijo. Bolniki so morali imeti spremembe EKG v skladu z novo ishemijo ali zvišanje srčnih encimov ali troponin I ali T vsaj 2 -kratnik zgornje meje normale. Bolniki so bili randomizirani na klopidogrel (300 mg polnilni odmerek, ki mu je sledil 75 mg / dan, N = 6,259) + ASA (75-325 mg enkrat na dan) ali samo ASA (N = 6,303) (75- 325 mg enkrat na dan) in druge standardne terapije. Bolnike so zdravili do enega leta. V študiji CURE je 823 bolnikov (6,6%) prejemalo sočasno zdravljenje z antagonisti receptorjev GPIIb / IIIa. Heparin so dajali več kot 90% bolnikov, sočasna terapija s heparinom pa na relativno stopnjo krvavitve klopidogrela + ASA in samo ASA ni pomembno vplivala.
Število bolnikov, ki so doživeli primarni cilj (srčno -žilna smrt, miokardni infarkt (MI) ali možganska kap), je bilo 582 (9,3%) v skupini, ki je prejemala klopidogrel + ASA, in 719 (11,4%) v skupini, ki je prejemala samo ASA, 20 % zmanjšanje relativnega tveganja (RRR) (95% IZ 10% do 28%; p = 0,00009) za skupino klopidogrel + ASA (17% relativno zmanjšanje tveganja pri bolnikih, ki so bili zdravljeni konzervativno, 29% pri perkutani transluminalni koronarni angioplastiki (PTCA) z ali brez stenta in 10% pri presaditvi koronarne arterije (CABG).Nove kardiovaskularne dogodke (primarni cilj) smo preprečili z relativnim zmanjšanjem tveganja za 22% (IZ: 8,6 do 33,4), 32% (IZ: 12,8 do 46,4), 4% (IZ: -26,9 do 26,7), 6% (IZ : -33,5 do 34,3) in 14% (IZ: -31,6 do 44,2) v presledkih 0-1, 1-3, 3-6, 6-9 oziroma 9-12 mesecev. Zato se po treh mesecih zdravljenja opažena korist v skupini s klopidogrelom in ASA ni dodatno povečala, medtem ko je tveganje za krvavitev še vedno obstajalo (glejte poglavje 4.4).
Uporaba klopidogrela pri zdravljenju z zdravilom CURE je bila povezana z zmanjšanjem potrebe po trombolitičnem zdravljenju (RRR = 43,3%; IZ: 24,3%do 57,5%) in zaviralcih GPIIb / IIIa (RRR = 18, 2%; IZ: 6,5%, 28,3 %).
Število bolnikov, ki so imeli sočasno primarni cilj (srčno-žilna smrt, miokardni infarkt, možganska kap ali neodzivna ishemija), je bilo v skupini, ki je prejemala klopidogrel + ASA, 1.035 (16,5%), v skupini, ki je prejemala samo ASA, pa 1187 (18,8%) relativno zmanjšanje tveganja za 14% (95% IZ 6% do 21%, p = 0,0005) za skupino, zdravljeno s klopidogrelom + ASA. %) v skupini, zdravljeni s klopidogrelom + ASA, in 363 (5,8%) v skupini, ki je prejemala samo ASA].
Ugotovljeno je bilo, da so rezultati, pridobljeni pri populacijah z različnimi značilnostmi (npr. Nestabilna angina pektoris ali miokardni infarkt brez valov Q, nizke ali visoke stopnje tveganja, sladkorna bolezen, potreba po revaskularizaciji, starost, spol itd.) Podatki so v post-hoc analizi pri 2.172 bolnikih (17 % celotne populacije študije CURE), ki so bili podvrženi vgradnji stenta (Stent-CURE), pokazali pomemben RRR 26,2 % v korist klopidogrela za ko-primarno končno točko (srčno-žilna smrt, miokardni infarkt, možganska kap) in pomemben RRR 23,9% za drugo ko-primarno končno točko (srčno-žilna smrt, miokardni infarkt, kap ali neodzivna ishemija). Poleg tega je varnostni profil klopidogrela pri ta podskupina bolnikov ni razkrila posebnih težav, zato so rezultati te podskupine v skladu s splošnimi rezultati študije.
Pri bolnikih z akutno MI z zvišanjem segmenta ST so varnost in učinkovitost klopidogrela ocenili v 2 randomiziranih, dvojno slepih, s placebom nadzorovanih študijah, CLARITY in COMMIT.
V študijo CLARITY je bilo vključenih 3.491 bolnikov, ki so se v 12 urah po pojavu MI z odsekom ST povišali in so bili kandidati za trombolitično terapijo. Bolniki so prejemali klopidogrel (300 mg polnilni odmerek, ki mu je sledil 75 mg / dan). ASA ali samo ASA (n = 1.739) (150 do 325 mg polnilni odmerek, ki mu sledi 75-162 mg / dan), fibrinolitično zdravilo in po potrebi heparin, opazovali 30 dni. Primarni cilj je bil pojav enega od naslednjih dogodkov: okluzija arterije, povezana z infarktom, ugotovljena na angiografiji pred odpustom, ali smrt ali ponovitev IM pred koronarno angiografijo. Med bolniki je bilo 19,7% žensk in 29,2% bolnikov, starih ≥ 65 let . Na splošno je 99,7% bolnikov prejemalo fibrinolitike (specifični fibrin: 68,7%, nespecifični fibrin: 31,1%), 89,5% heparina, 78,7% blokatorjev beta, 54,7% zaviralcev ACE in 63% statinov. pri bolnikih v skupini, ki je prejemala klopidogrel + ASA, in 21,7% pri bolnikih v skupini, ki je prejemala samo ASA, s 6,7% absolutnim zmanjšanjem in 36% zmanjšanjem tveganja v korist klopidogrela (95% IZ: 24, 47%; parterije povezane s srčnim infarktom. koristi so bile dosledne v vseh vnaprej določenih podskupinah, vključno s starostnimi podskupinami ter spolom, lokacijo srčnega napada in vrsto uporabljenega fibrinolitika ali heparina.
Študija COMMIT s faktorskim načrtovanjem 2x2 je vključila 45.852 bolnikov, ki so se v 24 urah po pojavu sumov simptomov MI predstavili s podporo za nenormalnosti EKG (npr. Dvig segmenta ST, znižanje segmenta ST ali blokada). Leva veja). Bolniki so prejemali klopidogrel (75 mg / dan, n = 22.961) v kombinaciji z ASA (162 mg / dan) ali samo z ASA (162 mg / dan) (n = 22.891) 28 dni ali do odpusta iz bolnišnice. Primarni cilji so bili smrt zaradi katerega koli vzroka in prvi pojav ponovnega infarkta, možganske kapi ali smrti.
Klopidogrel + ASA je znatno zmanjšalo relativno tveganje smrti zaradi katerega koli vzroka za 7% (p = 0,029) in relativno tveganje kombinacije ponovnega infarkta, kapi ali smrti za 9% (p = 0,002), z absolutnim zmanjšanjem za 0,5% in 0,9%. Ta korist je bila skladna s starostjo, spolom in uporabo ali drugače fibrinolitikov in je bila opažena že v prvih 24 urah.
Pediatrična populacija
Evropska agencija za zdravila se je odpovedala obveznosti predložitve rezultatov študij z zdravilom DuoPlavin pri vseh podskupinah pediatrične populacije pri zdravljenju koronarne ateroskleroze (za informacije o uporabi pri otrocih glejte poglavje 4.2).
05.2 Farmakokinetične lastnosti
Klopidogrel:
Absorpcija
Po enkratnih in ponavljajočih se peroralnih odmerkih 75 mg / dan se klopidogrel hitro absorbira. Najvišje povprečne plazemske koncentracije nespremenjenega klopidogrela (približno 2,2-2,5 ng / ml po enkratnem peroralnem odmerku 75 mg) se pojavijo približno 45 minut po odmerjanju. Absorpcija je vsaj 50% na podlagi izločanja presnovkov klopidogrela v urinu.
Distribucija:
V vitrali pa se klopidogrel in njegov glavni (neaktivni) presnovek reverzibilno vežeta na beljakovine človeške plazme (98% oziroma 94%). Obveznica ni nasičena in vitro v širokem razponu koncentracij.
Biotransformacija
Klopidogrel se v glavnem presnavlja v jetrih. In vitro In in vivo, klopidogrel se presnavlja po dveh glavnih presnovnih poteh: ena, posredovana z esterazo, ki vodi do hidrolize v njen neaktivni derivat karboksilne kisline (85% presnovkov v obtoku), in ena, ki jo posreduje več citokromov P450. Klopidogrel se najprej presnovi v vmesni presnovek 2-okso -klopidogrel Kasnejša transformacija vmesnega presnovka 2-okso-klopidogrela vodi do tvorbe aktivnega presnovka, tiolovega derivata klopidogrela. In vitro to presnovno pot posredujejo CYP3A4, CYP2C19, CYP1A2, CYP2B6. Izoliran aktivni presnovek tiola v vitrali pa se hitro in nepovratno veže na receptorje trombocitov, kar posledično zavira agregacijo trombocitov.
Po dajanju enkratnega 300 mg polnilnega odmerka klopidogrela je bila Cmax aktivnega presnovka dvakrat višja kot po dajanju 75 mg vzdrževalnega odmerka 4 dni. Cmax opazimo približno 30 do 60 minut po dajanju.
Odprava
Pri ljudeh se po peroralnem odmerku klopidogrela, označenega s 14C, približno 50% izloči z urinom in približno 46% z blatom v 120 urah po odmerjanju.Po enkratnem odmerku 75 mg ima razpolovni čas klopidogrela približno 6 Razpolovni čas izločanja glavnega (neaktivnega) presnovka v obtoku je 8 ur po enkratnem in večkratnem odmerjanju.
Farmakogenetika
CYP2C19 sodeluje pri tvorbi aktivnega presnovka in vmesnega presnovka 2-okso-klopidogrela. Farmakokinetika aktivnega presnovka klopidogrela in učinki proti trombocitom, merjeni z metodami agregacije trombocitov ex vivo, se razlikujejo glede na genotip CYP2C19.
Alel CYP2C19 * 1 je odgovoren za popolnoma funkcionalno presnovo, medtem ko alela CYP2C19 * 2 in CYP2C19 * 3 ustrezata nefunkcionalni presnovi. in Azijci (99%). Drugi aleli, povezani z odsotno ali zmanjšano presnovo, so manj pogosti in vključujejo CYP2C19 * 4, * 5, * 6, * 7 in * 8. Slab presnavljalec bo imel dva nefunkcionalna alela, kot je navedeno zgoraj. Objavljene frekvence za genotipe CYP2C19, ki pripadajo slabim presnavljalcem, je približno 2% belcev, 4% črncev in 14% Kitajcev. Na voljo so testi za identifikacijo genotipa CYP2C19 pri bolniku.
Navzkrižna študija 40 zdravih oseb, 10 preiskovancev iz vsake od 4 presnovnih skupin CYP2C19 (ultra hiter, obsežen, vmesni in počasen), je ovrednotila farmakokinetični in antiagregacijski odziv s 300 mg klopidogrela, ki mu je sledilo 75 mg / dan in 600 mg mg, ki mu sledi 150 mg / dan v trajanju 5 dni (v stanju dinamičnega ravnovesja) za vsako skupino. Med izpostavljenostjo aktivnemu presnovku in povprečni inhibiciji agregacije trombocitov (PAH) med ultra hitrimi, ekstenzivnimi in vmesnimi presnavljalci ni bilo bistvene razlike.Pri slabih presnavljalcih se je izpostavljenost aktivnemu presnovku zmanjšala za 63%. Odziv proti trombocitom po shemi odmerjanja 300 mg / 75 mg klopidogrela se je zmanjšal pri slabih presnavljalcih s povprečnim PAH (5 mcM ADP) za 24% (24 ur) in 37% (5. dan) v primerjavi s "PAH, ugotovljenim pri obsežnih presnavljalcih za 39% (24 ur) in 58% (5. dan) in tisti, ki so ga opazili pri vmesnih presnavljalcih za 37% (24 ur) in 60% (5. dan). Odmerek 600 mg / 150 mg, je bila izpostavljenost aktivnemu presnovku višja od izpostavljenosti v skupini s klopidogrelom 300 mg / 75 mg. Poleg tega je bila PAH 32% (24 ur) in 61% (5. dan), kar je bila vrednost višja od tiste, ki so jo opazili v skupini slabih presnavljalcev, zdravljenih z odmerkom 300 mg / 75 mg in je bil podoben kot pri drugih presnavljalcih CYP2C19, zdravljenih z režimom odmerjanja 300 mg / 75 mg. Rezultati kliničnih preskušanj niso določili ustreznega odmerka za to populacijo bolnikov.
V skladu z zgornjimi rezultati je meta-analiza, ki je vključevala 6 študij s skupno 335 osebami, zdravljenimi s klopidogrelom v stanju dinamičnega ravnovesja, pokazala zmanjšanje izpostavljenosti aktivnemu presnovku za 28% pri vmesnih presnavljalcih in 72% pri vmesnih presnavljalcih. medtem ko se je zaviranje agregacije trombocitov (5 μM ADP) zmanjšalo z razlikami v PAH 5,9% oziroma 21,4% v primerjavi z obsežnimi metabolizatorji.
Vpliv genotipa CYP2C19 na klinične rezultate pri bolnikih, zdravljenih s klopidogrelom, ni bil ovrednoten v prospektivnih, randomiziranih, kontroliranih kliničnih preskušanjih, vendar obstajajo številne retrospektivne analize za oceno tega učinka pri bolnikih, zdravljenih s klopidogrelom, za katere obstajajo rezultati genotipa : CURE (n = 2721), CHARISMA (n = 2428), CLARITY-TIMI 28 (N = 227), TRITON-TIMI 38 (N = 1477) in ACTIVE-A (n = 601) ter številne objavljene kohorte študije.
V študiji TRITON-TIMI 38 in v treh kohortnih študijah (Collet, Sibbing, Giusti) je kombinirana skupina bolnikov z vmesnimi in počasnimi presnavljalci poročala o večji pojavnosti srčno-žilnih dogodkov (smrt, miokardni infarkt in kap) ali tromboze stenta. do obsežnih presnavljalcev.
V študiji CHARISMA in v kohortni študiji (Simon) so povečano pojavnost dogodkov opazili le pri slabih presnavljalcih v primerjavi z obsežnimi.
V študijah CURE, CLARITY, ACTIVE-A in v eni od kohortnih študij (Trenk) niso opazili povečanja pojavnosti dogodkov na podlagi statusa metabolizatorja.
Nobena od teh analiz ni bila ustrezno velikosti, da bi odkrila razlike v rezultatih pri slabih presnavljalcih.
Posebne populacije
Farmakokinetika aktivnega presnovka klopidogrela pri teh posebnih populacijah ni znana.
Odpoved ledvic
Po večkratnih dnevnih odmerkih 75 mg / dan klopidogrela pri osebah s hudo okvaro ledvic (očistek kreatinina 5 do 15 ml / min) je bila inhibicija agregacije trombocitov, ki jo povzroča ADP, nižja (25%) kot pri zdravih osebah. podaljšanje časa krvavitve je bilo podobno kot pri zdravih osebah, ki so prejemale 75 mg klopidogrela na dan. Poleg tega je bila klinična prenašanje pri vseh bolnikih dobra.
Jetrna insuficienca
Po večkratnih odmerkih klopidogrela 75 mg / dan 10 dni pri bolnikih s hudo okvaro jeter je bilo zaviranje agregacije trombocitov, ki jo povzroča ADP, podobno kot pri zdravih osebah.
Tudi povprečno podaljšanje časa krvavitve je bilo v obeh skupinah podobno.
Dirka
Prevalenca alelov CYP2C19, ki vodi do zmanjšane in vmesne presnovne aktivnosti CYP2C19, se razlikuje glede na raso / narodnost (glejte Farmakogenetika). Iz literature je za azijsko populacijo na voljo omejeno število podatkov za oceno kliničnega vpliva genotipizacije te CYP na klinične dogodke.
Acetilsalicilna kislina (ASA):
Absorpcija
Po absorpciji se ASA, ki ga vsebuje DuoPlavin, hidrolizira v salicilno kislino s plazemskim vrhom salicilne kisline, ki se pojavi v 1 uri po dajanju; te koncentracije ASA v plazmi 1,5-3 ure po dajanju ni več mogoče zaznati.
Distribucija:
Vezava ASA na beljakovine v plazmi je nizka, navidezni volumen porazdelitve pa nizek (10 l). Njegov presnovek, salicilna kislina, je močno vezan na beljakovine v plazmi, vendar je njegova vezava odvisna od koncentracije (nelinearna). Pri nizkih koncentracijah (albumin. Salicilna kislina je široko porazdeljena v vseh tkivih in tekočinah telesa. centralnega živčnega sistema, materinega mleka in fetalnih tkiv.
Biotransformacija in izločanje
ASA, ki ga vsebuje DuoPlavin, se v plazmi hitro hidrolizira v salicilno kislino, razpolovna doba 0,3-0,4 ure pri odmerkih ASA med 75 in 100 mg. Salicilna kislina se konjugira predvsem v jetrih, da tvori salicilno kislino, fenolni glukuronid, acil glukuronid in druge manjše presnovke. Razpolovni čas salicilne kisline v DuoPlavinu je približno 2 uri. Presnova salicilatov je nasičena in celotna telesni očistek se pri višjih koncentracijah v serumu zmanjša zaradi omejene sposobnosti jeter, da tvori tako salicilno kislino kot fenolni glukuronid. Po strupenih odmerkih (10-20 g) se lahko razpolovni čas v plazmi poveča za več kot 20 ur. Pri velikih odmerkih ASA izločanje salicilne kisline sledi kinetiki ničelnega reda (tj. Stopnja izločanja je konstantna glede na plazemsko koncentracijo). z navideznim razpolovnim časom 6 ur ali več. Ledvično izločanje nespremenjene učinkovine je odvisno od pH urina.Ko se urinski pH poveča nad 6,5, se ledvični očistek prostega salicilata poveča za 80% .Po dajanju terapevtskih odmerkov se približno 10% izloči v urinu kot salicilna kislina, 75% kot salicilurična kislina, 10% kot fenolni glukuronid in 5% kot acil glukuronid salicilne kisline. Glede na farmakokinetične in presnovne značilnosti obeh spojin ni verjetno, da bi prišlo do klinično pomembnih farmakokinetičnih interakcij.
05.3 Predklinični podatki o varnosti
Klopidogrel
V nekliničnih študijah pri podganah in pavijanih je bil najpogosteje opažen učinek spreminjanja jetrnih parametrov, ki se je pojavil pri odmerkih, ki so bili vsaj 25-krat višji od ustreznega kliničnega odmerka 75 mg / dan pri ljudeh in je bil posledica vpliva na jetrnih presnovnih encimov. Pri terapevtskih odmerkih pri ljudeh niso opazili učinka klopidogrela na jetrne presnovne encime.
Pri zelo velikih odmerkih so pri podganah in pavijanih poročali o slabi prenašljivosti želodca (gastritis, želodčne erozije in / ali bruhanje).
Po dajanju klopidogrela pri miših 78 tednov in pri podganah 104 tedne do odmerka 77 mg / kg / dan (kar predstavlja vsaj 25 -kratno izpostavljenost pri kliničnem odmerku 75 mg / dan) niso opazili karcinogenega učinka. pri ljudeh). Klopidogrel je bil preizkušen v seriji študij genotoksičnosti v vitro in v vivali pa ni pokazal nobene genotoksične aktivnosti.
Klopidogrel pri podganah samcih in samicah ni pokazal nobenega vpliva na plodnost, niti pri podganah niti pri kuncih ni imel teratogenih učinkov. Pri podganah v laktaciji je klopidogrel povzročil rahlo zamudo pri razvoju potomcev. Posebne farmakokinetične študije z označenim klopidogrelom so pokazale, da se glavna spojina in njeni presnovki izločajo v mleko. Posledično neposrednega (blaga toksičnost) ali posrednega (slabega okusa) učinka ni mogoče izključiti.
Acetilsalicilna kislina
Študije z enim odmerkom so pokazale, da je peroralna toksičnost ASA nizka. Študije toksičnosti pri večkratnih odmerkih so pokazale, da se pri podganah dobro prenašajo odmerki do 200 mg / kg / dan; pes se zdi bolj občutljiv, verjetno zaradi visoke občutljivosti psov na ulcerogene učinke nesteroidnih protivnetnih zdravil. Ni bilo izpostavljenih pomembnih vprašanj glede genotoksičnosti ali klastogenosti ASA. Čeprav uradne študije rakotvornosti z ASA niso bile izvedene, se ni izkazalo, da je povzročitelj raka.
Podatki o reproduktivni strupenosti so pokazali, da je ASA teratogena pri več laboratorijskih živalih.
Pri živalih se je pokazalo, da uporaba zaviralca sinteze prostaglandinov poveča izgubo pred in po implantaciji ter smrtnost zarodka in ploda. Poleg tega so ugotovili povečano pojavnost različnih malformacij, vključno s srčno -žilnimi, pri živalih, ki so jim v organogenetskem obdobju dajali zaviralec sinteze prostaglandinov.
06.0 FARMACEVTSKE INFORMACIJE
06.1 Pomožne snovi
Jedro
Manitol (E421)
Makrogol 6000
Mikrokristalna celuloza
Hidroksipropilceluloza z nizko substitucijo
Koruzni škrob
Hidrogenirano ricinusovo olje
Stearinska kislina
Brezvodni koloidni silicijev dioksid
Premaz
Laktoza monohidrat
Hipromeloza (E464)
Titanov dioksid (E171)
Triacetin (E1518)
Rumeni železov oksid (E172)
Sredstvo za poliranje
Carnauba vosek
06.2 Nezdružljivost
Ni pomembno.
06.3 Obdobje veljavnosti
2 leti
06.4 Posebna navodila za shranjevanje
Shranjujte pri temperaturi do 25 ° C.
06.5 Vrsta ovojnine in vsebina pakiranja
Aluminijasti pretisni omoti v kartonski škatli, ki vsebujejo 14, 28, 30 in 84 filmsko obloženih tablet.
Perforirani aluminijasti pretisni omoti v kartonski škatli, ki vsebujejo 30x1, 50x1, 90x1 in 100x1 filmsko obloženo tableto.
Na trgu ni vseh navedenih pakiranj.
06.6 Navodila za uporabo in rokovanje
Neuporabljeno zdravilo in odpadke, pridobljene iz tega zdravila, je treba odstraniti v skladu z lokalnimi predpisi.
07.0 IMETNIK DOVOLJENJA ZA PROMET
Sanofi Clir SNC
54, rue La Boétie
F-75008 Pariz
Francija
08.0 ŠTEVILKA DOVOLJENJA ZA PROMET
EU/1/10/619/001 - Škatla s 14 filmsko obloženimi tabletami v aluminijastih pretisnih omotih
EU/1/10/619/002 - Škatla z 28 filmsko obloženimi tabletami v aluminijastih pretisnih omotih
EU/1/10/619/003 - Škatla s 30x1 filmsko obloženimi tabletami v aluminijastih pretisnih omotih
EU/1/10/619/004 - Škatla s 50x1 filmsko obloženimi tabletami v aluminijastih pretisnih omotih
EU/1/10/619/005 - Škatla s 84 filmsko obloženimi tabletami v aluminijastih pretisnih omotih
EU/1/10/619/006 - Škatla s 90x1 filmsko obloženimi tabletami v aluminijastih pretisnih omotih
EU/1/10/619/007 - Škatla s 100 x 1 filmsko obloženimi tabletami v aluminijastih pretisnih omotih
EU/1/10/619/015 - Škatla s 30 filmsko obloženimi tabletami v aluminijastih pretisnih omotih
039763014
039763026
039763038
039763040
039763053
039763065
039763077
09.0 DATUM PRVEGA DOVOLJENJA ALI PODALJŠANJA DOVOLJENJA
Datum prve odobritve: 15. marec 2010
Datum zadnje obnove:
10.0 DATUM REVIZIJE BESEDILA
D.CCE november 2014