Zdravilne učinkovine: klopidogrel
CLOPIDOGREL DOC Generici 75 mg filmsko obložene tablete
Zakaj se zdravilo Clopidogrel uporablja - generično zdravilo? Za kaj je to?
Klopidogrel vsebuje klopidogrel in spada v skupino zdravil, imenovanih protitrombocitna zdravila. Trombociti so mikroskopski elementi krvi, ki se med strjevanjem krvi združijo. S preprečevanjem tega strjevanja antiagregacijska zdravila zmanjšujejo možnost nastanka krvnih strdkov (pojav, imenovan tromboza).
Odrasli jemljejo klopidogrel za preprečevanje nastajanja krvnih strdkov (trombi) v otrdelih krvnih žilah (arterijah), kar je proces, znan kot aterotromboza, ki lahko povzroči aterotrombotične dogodke (kot so kap, srčni napad ali smrt).
Klopidogrel so vam predpisali za preprečevanje nastanka krvnih strdkov in za zmanjšanje tveganja teh resnih dogodkov, ker:
- imate stanje, znano kot otrdelost arterij (imenovano tudi ateroskleroza), npr
- ste že imeli srčni infarkt, možgansko kap ali stanje, znano kot bolezen perifernih arterij, ali
- ste že imeli hude bolečine v prsih, znane kot "nestabilna angina pektoris" ali "miokardni infarkt" (srčni napad). Za zdravljenje tega stanja je vaš zdravnik morda v vašo blokirano ali zoženo arterijo postavil stent, da bi obnovil pretok krvi. Zdravnik vam je morda predpisal tudi acetilsalicilno kislino (snov, ki jo najdemo v številnih zdravilih za lajšanje bolečin in znižanje vročine, npr. preprečevanje strjevanja krvi);
- če imate nepravilen srčni utrip, stanje, imenovano "atrijska fibrilacija", in ne morete jemati zdravil, znanih kot "peroralni antikoagulanti" (antagonisti vitamina K), ki preprečujejo nastanek novih krvnih strdkov in obstoječih. Povedali vam bodo, da so "peroralni antikoagulanti" učinkovitejši od acetilsalicilne kisline ali kombinirane uporabe CLOPIDOGREL DOC Generici in acetilsalicilne kisline pri zdravljenju tega stanja. Če ne morete jemati "peroralnih antikoagulantov" in nimate povečanega tveganja za krvavitev, vam je zdravnik morda predpisal acetilsalicilno kislino Clopidogrel Plus.
Kontraindikacije Kadar se klopidogrela ne sme uporabljati - generično zdravilo
Ne jemljite zdravila CLOPIDOGREL DOC Generici:
- če ste alergični na klopidogrel ali katero koli sestavino tega zdravila (navedeno v poglavju 6);
- če imate aktivno krvavitev, na primer "razjedo na želodcu ali krvavitev v predelu možganov;
- če imate hudo jetrno bolezen. Če menite, da kaj od naštetega velja za vas, ali če ste v dvomih, se pred uporabo klopidogrela posvetujte s svojim zdravnikom.
Previdnostni ukrepi pri uporabi Kaj morate vedeti, preden boste vzeli zdravilo Clopidogrel - generično zdravilo
Če se pojavi katera od spodaj navedenih situacij, se pred jemanjem klopidogrela posvetujte z zdravnikom:
- če imate tveganje za krvavitev, na primer:
- zdravstveno stanje, ki ogroža notranjo krvavitev (na primer "razjeda na želodcu")
- krvna motnja, zaradi katere ste nagnjeni k notranji krvavitvi (krvavitev v katerem koli tkivu, organu ali sklepu v telesu)
- nedavna resna poškodba - nedavna operacija (vključno z zobozdravstveno operacijo)
- operacija (vključno z zobozdravstveno operacijo), načrtovana za naslednjih 7 dni
- če ste imeli strdek v "možganski arteriji (ishemična kap), ki se je zgodil v zadnjih 7 dneh
- če imate bolezen ledvic ali jeter
- če ste kdaj imeli alergijo ali reakcijo na katero koli zdravilo, ki se uporablja za zdravljenje vaše bolezni.
Interakcije Katera zdravila ali živila lahko spremenijo učinek klopidogrela - generičnega zdravila
Povejte svojemu zdravniku ali farmacevtu, če jemljete, ste pred kratkim jemali ali pa boste morda začeli jemati katero koli drugo zdravilo, tudi če ste ga dobili brez recepta.
Nekatera zdravila lahko vplivajo na uporabo klopidogrela ali obratno.
Zdravniku morate povedati zlasti, če jemljete:
- peroralni antikoagulanti, zdravila za zmanjšanje strjevanja krvi,
- nesteroidno protivnetno zdravilo, ki se običajno uporablja za zdravljenje bolečih in / ali vnetnih stanj mišic ali sklepov,
- heparin ali katero koli drugo zdravilo za injiciranje, ki se uporablja za zmanjšanje strjevanja krvi,
- omeprazol, esomeprazol ali cimetidin, zdravila za zdravljenje želodčnih težav,
- flukonazol, vorikonazol, ciprofloksacin ali kloramfenikol, zdravila za zdravljenje bakterijskih ali glivičnih okužb,
- selektivni zaviralec ponovnega privzema serotonina (vključno, vendar ne omejeno na fluoksetin ali fluvoksamin), zdravila, ki se običajno uporabljajo za zdravljenje depresije,
- moklobemid, zdravilo za zdravljenje depresije,
- karbamazepin ali okskarbazepin, zdravila za zdravljenje nekaterih oblik epilepsije,
- tiklopidin, druga antiagregacijska sredstva.
Če ste imeli hude bolečine v prsih (nestabilna angina pektoris ali srčni napad), so vam morda predpisali klopidogrel v kombinaciji z acetilsalicilno kislino, snovjo, ki jo najdemo v številnih zdravilih za lajšanje bolečin in znižanje zvišane telesne temperature. Občasna uporaba acetilsalicilne kisline (ne več kot 1.000 mg v 24 urah) na splošno ne bi smela povzročiti težav, vendar se o daljši uporabi v drugih okoliščinah posvetujte z zdravnikom.
CLOPIDOGREL DOC Generici s hrano in pijačo
Klopidogrel lahko jemljete s hrano ali brez nje.
Opozorila Pomembno je vedeti, da:
Med jemanjem klopidogrela:
- Zdravniku morate povedati, če potrebujete operacijo (vključno z zobozdravstveno operacijo).
- Zdravniku morate takoj povedati, če se vam pojavi zdravstveno stanje (znano tudi kot trombotična trombocitopenična purpura ali PTT), ki vključuje zvišano telesno temperaturo in podplutbe pod kožo, ki se pojavijo kot rdeče pike, z nepojasnjeno ekstremno utrujenostjo, zmedenostjo, porumenelostjo kože ali oči (zlatenica) (glejte poglavje 4 "Možni neželeni učinki").
- Če se porežete ali poškodujete, lahko traja dlje kot običajno, da se krvavitev ustavi. To je posledica delovanja zdravila, saj preprečuje nastanek krvnih strdkov. Za manjše ureznine in poškodbe, na primer rezanje ali britje, to običajno ni problem. Če pa vas krvavitev skrbi, se morate nemudoma obrniti na svojega zdravnika (glejte poglavje 4 „Možni neželeni učinki“).
- Zdravnik vam lahko naroči krvne preiskave. Otroci in mladostniki Ne dajajte tega zdravila otrokom, ker ni učinkovito.
Nosečnost in dojenje
Med nosečnostjo je bolje, da tega zdravila ne jemljete.
Če ste noseči ali dojite, menite, da bi lahko bili noseči ali načrtujete zanositev, se pred jemanjem tega zdravila posvetujte z zdravnikom ali farmacevtom. Če med jemanjem klopidogrela zanosite, se nemudoma posvetujte z zdravnikom, saj je priporočljivo, da med nosečnostjo ne jemljete klopidogrela.
Med jemanjem tega zdravila ne smete dojiti.
Če dojite ali nameravate dojiti, se pred jemanjem tega zdravila posvetujte z zdravnikom.
Vpliv na sposobnost upravljanja vozil in strojev
Ni verjetno, da bi klopidogrel vplival na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji.
CLOPIDOGREL DOC Generici vsebuje laktozo
Če vam je zdravnik povedal, da ne prenašate nekaterih sladkorjev, se pred jemanjem tega zdravila posvetujte z zdravnikom.
Odmerjanje, način in čas dajanja Kako uporabljati Clopidogrel - generično zdravilo: Odmerjanje
Pri jemanju tega zdravila natančno upoštevajte zdravnikova navodila ali navodila. Če ste v dvomih, se posvetujte z zdravnikom ali farmacevtom.
Če ste imeli hude bolečine v prsih (nestabilna angina pektoris ali srčni infarkt), vam bo zdravnik morda na začetku zdravljenja predpisal 300 mg klopidogrela (4 tablete po 75 mg), nato pa priporočeni odmerek ena tableta. Klopidogrel DOC Generici na dan, ki ga jemljemo peroralno s hrano ali brez nje, vsak dan ob istem času.
Klopidogrel je treba jemati, dokler zdravnik meni, da je to potrebno.
Če ste pozabili vzeti zdravilo Clopidogrel
Če ste pozabili vzeti odmerek, vendar se spomnite v 12 urah po običajnem času, takoj vzemite eno tableto in nato naslednjo ob običajnem času.
Če je minilo več kot 12 ur, vzemite običajni odmerek ob običajnem času in ne vzemite dvojnega odmerka, če ste pozabili vzeti prejšnjo tableto.
Če ste prenehali jemati klopidogrel:
Ne prenehajte z zdravljenjem, razen če vam tako naroči zdravnik. Preden ga ustavite, se posvetujte z zdravnikom ali farmacevtom.
Če imate dodatna vprašanja o uporabi tega zdravila, se posvetujte z zdravnikom ali farmacevtom.
Preveliko odmerjanje Kaj storiti, če ste vzeli prevelik odmerek klopidogrela - generičnega zdravila
Če ste vzeli večji odmerek zdravila Clopidogrel, kot bi smeli
Zaradi nevarnosti povečane krvavitve se obrnite na svojega zdravnika ali na urgenco najbližje bolnišnice.
Neželeni učinki Kakšni so stranski učinki zdravila Clopidogrel - generičnega zdravila
Kot vsa zdravila ima lahko tudi to zdravilo neželene učinke, ki pa se ne pojavijo pri vseh bolnikih.
Takoj se obrnite na svojega zdravnika, če:
- zvišana telesna temperatura, znaki okužbe ali huda šibkost. Ti učinki so lahko posledica redkega zmanjšanja nekaterih krvnih celic
- znaki težav z jetri, kot je porumenelost kože in / ali oči (zlatenica), z ali brez krvavitve, ki se pod kožo pojavi kot rdeče pike, in / ali zmedenost (glejte poglavje 2 "Opozorila in previdnostni ukrepi")
- otekanje v ustih ali kožne motnje, kot so izpuščaj, srbenje, mehurji na koži. To so lahko znaki alergijske reakcije.
Najpogostejši neželeni učinek, o katerem so poročali pri uporabi klopidogrela, je krvavitev.
Krvavitev se lahko kaže kot krvavitev v želodcu ali črevesju, podplutbe, podplutbe (nenavadna krvavitev ali podplutbe pod kožo), krvavitve iz nosu, kri v urinu.
Če imate med jemanjem klopidogrela dolgotrajno krvavitev
Če se porežete ali poškodujete, lahko traja dlje kot običajno, da se krvavitev ustavi. To je posledica delovanja zdravila, saj preprečuje nastanek krvnih strdkov. Za manjše ureznine in poškodbe, na primer rezanje ali britje, to običajno ni problem. Če pa vas krvavitev skrbi, se morate nemudoma obrniti na svojega zdravnika (glejte poglavje 2 „Opozorila in previdnostni ukrepi“).
Drugi neželeni učinki vključujejo:
Pogosti neželeni učinki (pojavijo se lahko pri največ 1 od 10 bolnikov): driska, bolečine v trebuhu, prebavne motnje ali zgaga.
Občasni neželeni učinki (pojavijo se lahko pri največ 1 od 100 bolnikov): Glavobol, razjeda na želodcu, bruhanje, slabost, zaprtje, odvečni plin v želodcu ali črevesju, izpuščaj, srbenje, omotica, mravljinčenje in odrevenelost.
Redki neželeni učinki (pojavijo se lahko pri največ 1 od 1000 bolnikov): Vrtoglavica.
Zelo redki neželeni učinki (pojavijo se lahko pri največ 1 od 10.000 ljudi): zlatenica; hude bolečine v trebuhu z ali brez bolečine v hrbtu; zvišana telesna temperatura, težave z dihanjem, včasih povezane s kašljem; splošne alergijske reakcije (na primer splošni občutek vročine z nenadno splošno slabo počutje do omedlevice); otekanje v ustih; mehurji na koži; kožna alergija; bolečine v ustih (stomatitis); znižanje krvnega tlaka; zmedenost; halucinacije; bolečine v sklepih; mišične bolečine; spremembe okusa hrane.
Poleg tega je vaš zdravnik morda ugotovil spremembe v preiskavah krvi in urina.
Poročanje o stranskih učinkih
Če opazite kateri koli neželeni učinek, se posvetujte z zdravnikom ali farmacevtom, kar vključuje morebitne neželene učinke, ki niso navedeni v tem navodilu.
O neželenih učinkih lahko poročate tudi neposredno prek nacionalnega sistema poročanja na naslovu http://www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.Z poročanjem o neželenih učinkih lahko pomagate zagotoviti več informacij o varnosti tega zdravila.
Potek in zadržanje
Zdravilo shranjujte nedosegljivo otrokom!
Tega zdravila ne smete uporabljati po datumu izteka roka uporabnosti, ki je naveden na škatli in pretisnem omotu poleg oznake EXP. Rok uporabnosti se nanaša na zadnji dan navedenega meseca.
Upoštevajte pogoje skladiščenja, ki so navedeni na zunanji embalaži. Če je zdravilo Clopidogrel na voljo v pretisnih omotih iz PVC / PE / PVDC / aluminija, shranjujte pri temperaturi do 25 ° C.
Če je zdravilo Clopidogrel na voljo v aluminijastih / aluminijastih pretisnih omotih, zdravilo ne potrebuje posebnih pogojev shranjevanja.
Tega zdravila ne uporabljajte, če opazite vidne znake poslabšanja.
Ne mečite nobenih zdravil v odpadne vode ali med gospodinjske odpadke. Vprašajte svojega farmacevta, kako zavreči zdravila, ki jih ne uporabljate več. Tako boste zaščitili okolje.
Other_information "> Druge informacije
Kaj vsebuje zdravilo Clopidogrel DOC Generici
Zdravilna učinkovina je klopidogrel. Ena filmsko obložena tableta vsebuje 75 mg klopidogrela.
Druge sestavine so (glejte poglavje 2 "CLOPIDOGREL DOC Generici vsebuje laktozo"): mikrokristalna celuloza, manitol, hidroksipropilceluloza, krospovidon (tip A), monohidrat citronske kisline, makrogol 6000, stearinska kislina, smukec v jedru tablete in hipromeloza (E464) , laktoza monohidrat, rdeči železov oksid (E 172), triacetin (E1518), titanov dioksid (E 171) v oblogi tablete.
Izgled klopidogrela in vsebina pakiranja
Filmsko obložene tablete Clopidogrel so rožnate, okrogle, bikonveksne. CLOPIDOGREL DOC Generici je na voljo v škatlah, ki vsebujejo 14, 28, 30, 50, 56, 84, 90, 98, 100 filmsko obloženih tablet v pretisnih omotih iz PVC / PE / PVDC / aluminija ali pretisnih omotih iz PA / Al / PVC folije. aluminij / aluminij).
Na trgu ni vseh navedenih pakiranj.
Navodilo za uporabo vira: AIFA (Italijanska agencija za zdravila). Vsebina, objavljena januarja 2016. Prisotne informacije morda niso posodobljene.
Za dostop do najnovejše različice je priporočljivo dostopati do spletnega mesta AIFA (Italijanska agencija za zdravila). Zavrnitev odgovornosti in koristne informacije.
Odmerjanje
• Odraslo in starejše prebivalstvo
Klopidogrel se daje v enkratnem dnevnem odmerku 75 mg.
Pri bolnikih z akutnim koronarnim sindromom:
• akutni koronarni sindrom brez povišanja segmenta ST (nestabilna angina pektoris ali miokardni infarkt brez valov Q): Zdravljenje s klopidogrelom je treba začeti z enim polnilnim odmerkom 300 mg in nato nadaljevati s 75 mg enkrat na dan (v kombinaciji z acetilsalicilno kislino (ASA) 75 mg -325 mg na dan). Ker so bili višji odmerki ASA povezani z večjim tveganjem za krvavitve, je priporočljivo, da odmerek ASA ne presega 100 mg. Optimalno trajanje zdravljenja ni uradno ugotovljeno. Podatki iz kliničnih preskušanj podpirajo uporabo do 12 mesecev, največja korist pa je bila vidna po 3 mesecih (glejte poglavje 5.1).
• Akutni miokardni infarkt z dvigom segmenta ST: klopidogrel je treba dajati kot enkratni dnevni odmerek 75 mg, začenši z 300 -miligramskim polnilnim odmerkom v kombinaciji z ASA, z ali brez trombolitikov. Pri bolnikih, starejših od 75 let, je treba zdravljenje s klopidogrelom uvesti brez polnilnega odmerka. Kombinirano zdravljenje je treba začeti čim prej po pojavu simptomov in nadaljevati vsaj 4 tedne. Prednosti kombinacije klopidogrela z ASA, daljše od štirih tednov, v tem okolju niso preučevali (glejte poglavje 5.1).
Pri bolnikih z atrijsko fibrilacijo se lahko klopidogrel daje v enkratnem dnevnem odmerku 75 mg. Zdravljenje z ASA (75-100 mg na dan) je treba začeti in nadaljevati v kombinaciji s klopidogrelom (glejte poglavje 5.1).
Če izpustite odmerek:
• v 12 urah po načrtovanem vnosu: bolnik mora takoj vzeti odmerek in naslednji odmerek vzeti ob običajnem času.
• če je minilo več kot 12 ur: bolnik mora naslednji odmerek vzeti ob običajnem času in ne sme vzeti dvojnega odmerka.
• Pediatrična populacija
Klopidogrela se pri otrocih ne sme uporabljati zaradi pomislekov glede učinkovitosti (glejte poglavje 5.1).
• Ledvična okvara
Terapevtske izkušnje pri bolnikih z okvaro ledvic so omejene (glejte poglavje 4.4).
• Okvara jeter
Terapevtske izkušnje pri bolnikih z zmerno okvaro jeter, ki imajo lahko hemoragično diatezo, so omejene (glejte poglavje 4.4).
Način dajanja
Peroralna uporaba
Tableto lahko vzamete s hrano ali brez nje.
04.3 Kontraindikacije -
• Preobčutljivost za zdravilno učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.
• Huda okvara jeter.
• V teku je patološka krvavitev, npr. v prisotnosti peptične razjede ali intrakranialne krvavitve.
04.4 Posebna opozorila in ustrezni previdnostni ukrepi pri uporabi -
Krvavitve in hematološke patologije
Zaradi nevarnosti krvavitve in hematoloških neželenih učinkov je treba takoj, ko se pojavijo klinični simptomi, ki kažejo na krvavitev (glejte poglavje 4.8), tudi pri zdravljenju z antiagregacijskimi zdravili (glejte poglavje 4.8). previdno pri bolnikih, pri katerih obstaja tveganje za povečano krvavitev po travmi, operaciji ali drugih patoloških stanjih, ter pri bolnikih, zdravljenih z ASA, heparinom, zaviralci glikoproteinov. IIb / IIIa ali nesteroidna protivnetna zdravila (NSAID), vključno s COX -2 zaviralci ali selektivni zaviralci ponovnega privzema serotonina (SSRI). Bolnike je treba pozorno spremljati glede kakršnih koli znakov krvavitve, vključno s skrite krvavitve, zlasti v prvih nekaj tednih zdravljenja in / ali po srčnih posegih invazivni ali kirurški posegi. Sočasna uporaba klopidogrela in peroralnih antikoagulantov ni priporočljiva, saj lahko povzroči povečano intenzivnost krvavitve (glejte poglavje 4.5).
Če bo bolnik opravil izbirni kirurški poseg, za katerega aktivnost trombocitov začasno ni priporočljiva, je treba uporabo klopidogrela prekiniti 7 dni pred operacijo. Pred operacijo in pred novo operacijo. Klopidogrel podaljša čas krvavitve in ga je treba uporabljati previdno pri bolnikih z lezijami, ki so nagnjene k krvavitvam (zlasti v prebavilih in očesu).
Bolnike je treba opozoriti, da bi lahko uporaba klopidogrela (samostojno ali v kombinaciji z ASA) podaljšala krvavitev in da morajo zdravnika obvestiti o vseh nenormalnih krvavitvah (lokaciji ali trajanju), ki se lahko pojavijo.
Trombotična trombocitopenična purpura (PTT)
Po uporabi klopidogrela, včasih po kratki izpostavljenosti, so zelo redko poročali o trombotični trombocitopenični purpuri (TTP), za katero so značilni trombocitopenija in mikroangiopatska hemolitična anemija, povezana z ali z nevrološkimi težavami, disfunkcijo ledvic ali zvišano telesno temperaturo.
TTP je potencialno smrtno stanje, ki zahteva takojšnje zdravljenje, vključno s plazmaferezo.
Pridobljena hemofilija
Po uporabi klopidogrela so poročali o pridobljeni hemofiliji. V primeru izoliranega podaljšanja aktiviranega delnega tromboplastinskega časa (aPTT) z ali brez stalne krvavitve je treba razmisliti o pridobljeni hemofiliji. Bolnike s potrjeno diagnozo pridobljene hemofilije je treba zdraviti in zdraviti pri zdravniku.
Nedavna ishemična kap
Zaradi pomanjkanja podatkov klopidogrela v prvih 7 dneh po akutni ishemični kapi ni mogoče priporočiti.
Citokrom P450 2C19 (CYP2C19)
Farmakogenetika: Pri uporabi klopidogrela v priporočenem odmerku pri bolnikih s slabim metabolizmom CYP2C19 se zmanjša tvorba aktivnega presnovka klopidogrela in učinek na delovanje trombocitov je majhen. Na voljo so testi za ugotavljanje bolnikovega genotipa CYP2C19.
Ker se klopidogrel delno pretvori v aktivni presnovek s CYP2C19, se pričakuje, da bo uporaba zdravil, ki zavirajo delovanje tega encima, povzročila zmanjšanje farmakoloških ravni aktivnega presnovka klopidogrela. Klinični pomen te interakcije je negotov. Kot previdnostni ukrep je treba odsvetovati sočasno uporabo močnih ali zmernih zaviralcev CYP2C19 (glejte poglavje 4.5 za seznam zaviralcev CYP2C19; glejte tudi poglavje 5.2).
Navzkrižne reakcije med tienopiridini
Bolnike je treba pregledati glede klinične anamneze preobčutljivosti na tienopiridine (kot so klopidogrel, tiklopidin, prasugrel), saj so med tienopiridini poročali o navzkrižni reaktivnosti (glejte poglavje 4.8). Tienopiridini lahko povzročijo zmerne do hude alergijske reakcije, kot so izpuščaj, angioedem ali hematološke navzkrižne reakcije, kot sta trombocitopenija in nevtropenija. Bolniki, ki so že imeli predhodno alergijsko in / ali hematološko reakcijo na en tienopiridin, imajo lahko povečano tveganje za nastanek iste ali "druge reakcije" na drug tienopiridin. Priporočamo spremljanje znakov preobčutljivosti pri bolnikih z znano alergijo na tienopiridine.
Ledvična okvara
Terapevtske izkušnje s klopidogrelom so pri bolnikih z okvaro ledvic omejene, zato jih je treba pri teh bolnikih uporabljati previdno (glejte poglavje 4.2).
Okvara jeter
Terapevtske izkušnje s klopidogrelom so omejene pri bolnikih z zmerno okvaro jeter, ki imajo lahko krvavitveno diatezo, zato je pri teh bolnikih klopidogrel treba uporabljati previdno (glejte poglavje 4.2).
Pomožne snovi
CLOPIDOGREL DOC Generici vsebuje laktozo. Bolniki z redkimi dednimi težavami, kot so intoleranca za galaktozo, pomanjkanje Lapp laktaze ali malabsorpcija glukoze-galaktoze, ne smejo jemati tega zdravila.
04.5 Interakcije z drugimi zdravili in druge oblike interakcij -
Peroralni antikoagulanti: Sočasna uporaba klopidogrela in peroralnih antikoagulantov ni priporočljiva, saj lahko povzroči povečano intenzivnost krvavitve (glejte poglavje 4.4). Čeprav uporaba klopidogrela v odmerku 75 mg / dan ni spremenila farmakokinetike S-varfarina ali mednarodnega normaliziranega razmerja (INR) pri bolnikih na dolgotrajnem zdravljenju z varfarinom, sočasna uporaba klopidogrela in varfarina poveča tveganje za krvavitev. neodvisni učinki na hemostazo.
Zaviralci glikoproteina IIb / IIIa: klopidogrel je treba pri bolnikih, ki sočasno prejemajo zaviralce glikoproteina IIb / IIIa, uporabljati previdno (glejte poglavje 4.4).
Acetilsalicilna kislina (ASA): ASA ne spreminja s klopidogrelom posredovane inhibicije agregacije trombocitov, ki jo povzroča ADP; vendar klopidogrel potencira učinek ASA na kolagen-inducirano agregacijo trombocitov. Vendar sočasna uporaba 500 mg ASA dvakrat na dan en dan ni bistveno podaljšala časa krvavitve, ki ga povzroča klopidogrel. Med klopidogrelom in acetilsalicilno kislino je možno farmakodinamično medsebojno delovanje s povečanim tveganjem za krvavitev, zato je treba sočasno uporabo uporabljati previdno (glejte poglavje 4.4). Vendar sta bila klopidogrel in ASA dajana skupaj do 1 leta (glejte poglavje 5.1).
Heparin: V klinični študiji, izvedeni na zdravih osebah, po dajanju klopidogrela ni bila potrebna sprememba odmerka heparina niti se učinek heparina na koagulacijo ni spremenil. Sočasna uporaba heparina ni vplivala na zaviranje agregacije trombocitov, ki jo povzroča klopidogrel. Med klopidogrelom in heparinom je možna farmakodinamična interakcija s povečanim tveganjem za krvavitve, zato je treba sočasno uporabo uporabljati previdno (glejte poglavje 4.4).
Trombolitiki: varnost pri sočasni uporabi klopidogrela, fibrina ali nefibrin specifičnih trombolitičnih zdravil in heparinov so preučevali pri bolnikih z akutnim miokardnim infarktom. Incidenca klinično pomembnih krvavitev je bila podobna tisti, ki so jo opazili pri sočasni uporabi trombolitičnih zdravil in heparina skupaj z ASA (glejte poglavje 4.8).
Nesteroidna protivnetna zdravila: V klinični študiji, izvedeni pri zdravih prostovoljcih, je sočasna uporaba klopidogrela in naproksena povzročila povečano okultno krvavitev iz prebavil. Vendar zaradi pomanjkanja študij interakcij z drugimi nesteroidnimi protivnetnimi zdravili trenutno ni jasno, ali obstaja povečano tveganje za krvavitev iz prebavil pri vseh nesteroidnih protivnetnih zdravilih. Zato je treba sočasno dajanje nesteroidnih protivnetnih zdravil, vključno z zaviralci COX-2, in klopidogrela izvajati previdno (glejte poglavje 4.4).
Selektivni zaviralci ponovnega privzema serotonina (SSRI): Ker SSRI vplivajo na aktivacijo trombocitov in povečajo tveganje za krvavitev, je treba sočasno dajanje SSRI s klopidogrelom izvajati previdno.
Druge sočasne terapije: Ker se klopidogrel delno pretvori v aktivni presnovek s CYP2C19, se pričakuje, da bo uporaba zdravil, ki zavirajo delovanje tega encima, povzročila zmanjšanje farmakoloških ravni aktivnega presnovka klopidogrela. Klinični pomen te interakcije je negotov. Previdnostno je treba odsvetovati sočasno uporabo močnih ali zmernih zaviralcev CYP2C19 (glejte poglavji 4.4 in 5.2).
Med zdravili, ki zavirajo CYP2C19, so omeprazol in esomeprazol, fluvoksamin, fluoksetin, moklobemid, vorikonazol, flukonazol, tiklopidin, ciprofloksacin, cimetidin, karbamazepin, oksikarbazepin in kloramfenikol.
Zaviralci protonske črpalke (PPI):
Dajanje omeprazola, enkratnega odmerka 80 mg / dan, in klopidogrela hkrati in v razmiku 12 ur je zmanjšalo izpostavljenost aktivnemu presnovku za 45% (polnilni odmerek) in za 40% (vzdrževalni odmerek). Zmanjšanje je bilo povezano z zmanjšanjem pri zaviranju agregacije trombocitov za 39% (polnilni odmerek) in 21% (vzdrževalni odmerek). podobna interakcija.
V kliničnih in opazovalnih študijah so poročali o nasprotujočih si podatkih o kliničnih posledicah te farmakokinetične (PK) / farmakodinamične (PD) interakcije v smislu velikih kardiovaskularnih dogodkov. Zaradi previdnosti je treba sočasno uporabo omeprazola in esomeprazola odsvetovati (glejte poglavje 4.4).
Pri pantoprazolu in lansoprazolu so opazili manj izrazito zmanjšanje izpostavljenosti presnovkom.
Koncentracije aktivnega presnovka v plazmi so se med sočasnim zdravljenjem s 80 mg pantoprazola enkrat na dan zmanjšale za 20% (polnilni odmerek) in 14% (vzdrževalni odmerek). To je bilo povezano z zmanjšanjem povprečne inhibicije agregacije trombocitov za 15% oziroma 11%. Ti rezultati kažejo, da se klopidogrel lahko daje skupaj s pantoprazolom.
Ni dokazov, da bi druga zdravila za zniževanje želodčne kisline, kot so zaviralci H2 (razen cimetidina, ki je zaviralec CYP2C19) ali antacidi, vplivala na antiagregacijsko aktivnost klopidogrela.
Druga zdravila: O drugih možnih farmakodinamičnih in farmakokinetičnih interakcijah je bilo opravljenih več drugih kliničnih študij s klopidogrelom in drugimi sočasnimi terapijami.
Pri dajanju klopidogrela skupaj z atenololom ali nifedipinom samostojno ali v kombinaciji niso opazili pomembnih farmakodinamičnih interakcij. Poleg tega sočasna uporaba fenobarbitala ali estrogena na farmakodinamično aktivnost klopidogrela ni pomembno vplivala.
Sočasna uporaba s klopidogrelom ni vplivala na farmakokinetiko digoksina in teofilina. Antacidi niso spremenili absorpcije klopidogrela.
Podatki študije CAPRIE kažejo, da je mogoče fenitoin in tolbutamid, ki se presnavljata s CYP2C9, varno dajati hkrati s klopidogrelom.
Poleg zgoraj opisanih informacij o posebnih interakcijah z zdravili študije medsebojnega delovanja s klopidogrelom in nekaterimi zdravili, ki se običajno uporabljajo pri bolnikih z aterotrombotično boleznijo, niso bile izvedene. Vendar so bolniki, vključeni v klinična preskušanja s klopidogrelom, prejemali več sočasnih terapij, vključno z diuretiki, zaviralci beta, zaviralci ACE, zaviralci kalcijevih kanalčkov, zniževalci holesterola, koronarnimi vazodilatatorji, antidiabetiki (vključno z insulinom), antiepileptiki in antagonisti glikoproteina IIb / IIIa brez dokaz klinično pomembnih negativnih interakcij.
04.6 Nosečnost in dojenje -
Nosečnost
Ker klinični podatki o izpostavljenosti klopidogrelu med nosečnostjo niso na voljo, je zaželeno, da klopidogrela med nosečnostjo ne uporabljamo kot previdnostni ukrep.
Študije na živalih ne kažejo neposrednih ali posrednih škodljivih učinkov na nosečnost, razvoj zarodka / ploda, porod ali postnatalni razvoj (glejte poglavje 5.3).
Čas hranjenja
Ni znano, ali se klopidogrel izloča v materino mleko. Študije na živalih so pokazale, da se klopidogrel izloča v mleko. Kot previdnostni ukrep se dojenje med zdravljenjem s klopidogrelom ne sme nadaljevati.
Plodnost
V študijah na živalih klopidogrel ni pokazal oslabljene plodnosti.
04.7 Vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji -
Klopidogrel nima vpliva ali ima zanemarljiv vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji.
04.8 Neželeni učinki -
Povzetek varnostnega profila
Varnost klopidogrela je bila ocenjena pri več kot 44.000 bolnikih, ki so sodelovali v kliničnih preskušanjih, vključno z več kot 12.000, ki so se zdravili 1 leto ali več. V študiji CAPRIE je bil klopidogrel v odmerku 75 mg / dan na splošno primerljiv z ASA 325 mg / dan, ne glede na starost, spol in raso bolnikov. COMMIT in ACTIVE-A sta obravnavana spodaj.
Poleg izkušenj s kliničnimi preskušanji so spontano poročali o neželenih učinkih.
Krvavitev je najpogosteje opisana reakcija tako v kliničnih preskušanjih kot v obdobju trženja, kjer so jo poročali predvsem v prvem mesecu zdravljenja.
V študiji CAPRIE pri bolnikih, zdravljenih s klopidogrelom in ASA, je bila skupna incidenca katerega koli vzorca krvavitve 9,3%.Pojavnost hudih primerov je bila podobna pri klopidogrelu in ASA.
V študiji CURE v 7 dneh po presaditvi koronarne arterije pri bolnikih, ki so prenehali z zdravljenjem več kot 5 dni pred operacijo, ni prišlo do večje krvavitve s klopidogrelom in ASA. 9,6% za klopidogrel plus ASA in 6,3% za placebo plus ASA.
V študiji CLARITY je prišlo do splošnega povečanja krvavitve v skupini s klopidogrelom in ASA v primerjavi s skupino s placebom in ASA. Incidenca večjih krvavitev je bila v vseh skupinah podobna. Ta rezultat je bil dosleden v vseh podskupinah bolnikov, opredeljenih z osnovnimi značilnostmi in po vrsti zdravljenja s fibrinolitikom ali heparinom.
V študiji COMMIT je bila splošna stopnja večjih možganskih krvavitev ali možganskih krvavitev nizka in podobna v obeh skupinah.
V študiji ACTIVE-A je bila skupna stopnja večjih krvavitev v skupini s klopidogrelom + ASA višja kot v skupini s placebom + ASA (6,7% v primerjavi s 4,3%). Večja krvavitev je bila predvsem ekstrakranialnega izvora v obeh skupinah (5,3% v skupini s klopidogrelom + ASA; 3,5% v skupini s placebom + ASA), večinoma v gastrointestinalnem traktu (3,5% v primerjavi z 1,8%). V skupini s klopidogrelom + ASA so opazili prekomerno intrakranialno krvavitev v primerjavi s skupino, ki je prejemala placebo + ASA (1,4% proti 0,8%). Med skupinami ni bilo statistično pomembnih razlik v stopnji smrtnih krvavitev (1,1% v skupini s klopidogrelom + ASA in 0,7% v skupini, ki je prejemala placebo + ASA) in hemoragični možganski kapi (0,8% oziroma 0,6%).
Tabela neželenih učinkov
Neželeni učinki, opaženi v kliničnih študijah ali o katerih so poročali spontano, so prikazani v spodnji tabeli. Njihova pogostost je opredeljena z naslednjimi konvencijami: pogosta (? 1/100,
* Podatki o klopidogrelu s pogostnostjo "neznani".
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih, ki se pojavijo po registraciji zdravila, je pomembno, saj omogoča stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Zdravstvene delavce prosimo, da o vsakem sumu na neželene učinke poročajo prek nacionalnega sistema za poročanje. "Naslov http: //www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.
04.9 Preveliko odmerjanje -
Preveliko odmerjanje klopidogrela lahko povzroči podaljšan čas krvavitve in posledične zaplete krvavitve. Če opazimo krvavitev, je treba razmisliti o ustrezni terapiji.
Za farmakološko aktivnost klopidogrela ni znanega protistrupa. Kadar je potrebna hitra korekcija podaljšanega časa krvavitve, lahko transfuzija trombocitov obrne učinke klopidogrela.
05.0 FARMAKOLOŠKE LASTNOSTI -
05.1 "Farmakodinamične lastnosti -
Farmakoterapevtska skupina: antiagregacijska sredstva, razen heparina, oznaka ATC: B01AC04.
Mehanizem delovanja
Klopidogrel je predzdravilo, eden od njegovih presnovkov je zaviralec agregacije trombocitov.Klopidogrel morajo presnavljati encimi CYP450, da nastane aktivni presnovek, ki zavira agregacijo trombocitov.
Aktivni presnovek klopidogrela selektivno zavira vezavo adenozin difosfata (ADP) na njegov trombocitni receptor P2Y12 in posledično zavira aktivacijo glikoproteinskega kompleksa GPIIb-IIIa, posredovanega z ADP, in tako zavira agregacijo trombocitov.
Zaradi ireverzibilne vezave so trombociti, izpostavljeni klopidogrelu, prizadeti do konca svojega življenja (približno 7-10 dni), obnova normalne funkcije trombocitov pa poteka s potekom, ki je odvisen od pretoka trombocitov. Agregacijo trombocitov, ki jo povzročajo drugi agonisti, razen ADP, zavirajo tudi blokiranje amplifikacije aktivacije trombocitov zaradi sproščenega ADP.
Ker aktivni presnovek nastaja z delovanjem encimov CYP450, od katerih so nekateri polimorfni ali jih zavirajo druga zdravila, vsi bolniki ne bodo imeli ustrezne inhibicije trombocitov.
Farmakodinamični učinki
Ponavljajoči se odmerki 75 mg na dan so povzročili izrazito zaviranje ADP-inducirane agregacije trombocitov od prvega dne; zaviranje se je postopoma povečevalo, dokler se ni ustalilo med tretjim in sedmim dnem. V tem stanju v stanju dinamičnega ravnovesja je bila povprečna raven inhibicije, opažena pri odmerku 75 mg na dan, med 40-60%. Agregacija trombocitov in čas krvavitve sta se postopoma vrnila na izhodiščno vrednost običajno v 5 dneh po prekinitvi zdravljenja.
Klinična učinkovitost in varnost
Varnost in učinkovitost klopidogrela so ocenjevali v štirih dvojno slepih študijah, v katerih je sodelovalo več kot 88.000 bolnikov: v študiji CAPRIE, ki je primerjala klopidogrel in ASA ter v primerjalnih študijah CURE, CLARITY, COMMIT in ACTIVE-A. v kombinaciji z ASA in drugimi standardnimi terapijami.
Nedavni miokardni infarkt (MI), nedavna kap ali dokumentirana bolezen perifernih arterij
Študija CAPRIE je vključevala 19.185 bolnikov z aterotrombozo, ki se kaže v nedavnem miokardnem infarktu (
Klopidogrel je znatno zmanjšal pojavnost novih ishemičnih dogodkov (kombinirana "končna točka" miokardnega infarkta, ishemične kapi in vaskularne smrti) v primerjavi z ASA. V namenu zdravljenja analize je bilo v skupini s klopidogrelom opaženih 939 dogodkov, z ASA pa 1.020 dogodkov, (zmanjšanje relativnega tveganja (RRR) 8,7%, [95% IZ: 0,2 do 16,4]; p = 0,045), kar na 10.000 bolnikov, zdravljenih 2 leti, ustreza 10 dodatnim bolnikom [CI: 0 do 20] preprečili nove ishemične dogodke. Analiza skupne umrljivosti kot sekundarne končne točke ni pokazala pomembne razlike med klopidogrelom (5,8%) in ASA (6,0%).
V "analizi podskupine za kvalificirano patologijo (miokardni infarkt, ishemična kap in bolezen perifernih arterij) se je zdelo, da je korist bolj dosledna (dosega statistično pomembnost pri p = 0,003) pri bolnikih, vpisanih zaradi bolezni perifernih arterij (zlasti pri tistih z anamnezo miokardni infarkt) (RRR = 23,7%; IZ: 8,9 do 36,2) in manj dosleden (ni bistveno drugačen od ASA) pri bolnikih s kapjo (RRR = 7,3%; IZ: od - 5,7 do 18,7 [p = 0,258]). Pri bolnikih vključen v študijo samo na podlagi nedavnega miokardnega infarkta, je bil klopidogrel številčno nižji, vendar se statistično ni razlikoval od ASA (RRR = - 4,0%; IZ: - 22,5 do 11,7 [p = 0,639]) Poleg tega je analiza podskupine glede na starost je pokazalo, da je bila korist klopidogrela pri bolnikih, starejših od 75 let, manjša kot pri bolnikih, starih ≥ 75 let.
Ker študija CAPRIE ni bila zasnovana za oceno učinkovitosti v posameznih podskupinah, ni jasno, ali so razlike v zmanjšanju relativnega tveganja za različne pogoje kvalifikacije resnične ali so naključne.
Akutni koronarni sindrom
Študija CURE je bila izvedena pri 12.562 bolnikih z akutnim koronarnim sindromom brez povišanja segmenta ST (nestabilna angina pektoris ali miokardni infarkt brez valov Q), ki so v 24 urah imeli zadnjo epizodo bolečine v prsih ali simptome, ki so skladni z ishemijo. Bolniki so morali imeti spremembe EKG -ja v skladu z novo ishemijo ali zvišanje srčnih encimov ali troponina I ali T vsaj 2 -kratnik zgornje meje zgornje meje. ) ali placebo (N = 6303), ki so ga dajali v kombinaciji z ASA (75-325 mg enkrat na dan) in drugimi standardnimi terapijami Bolniki so se zdravili do enega leta. antagonistov receptorjev GPIIb / IIIa. Heparin so dajali pri več kot 90% bolnikov, relativni odstotek Sočasno zdravljenje s heparinom ni vplivalo na razbijanje med klopidogrelom in placebom.
Število bolnikov, ki so doživeli primarni cilj (srčno -žilna smrt, miokardni infarkt ali možganska kap), je bilo v skupini s klopidogrelom 582 (9,3%) in v skupini, ki je prejemala placebo, 719 (11,4%). Z zmanjšanjem relativnega tveganja za 20%(95%) CI 10% do 28%; p = 0,00009) za skupino s klopidogrelom (17% relativno zmanjšanje tveganja pri konzervativnem zdravljenju bolnikov, 29% pri perkutani transluminalni koronarni angioplastiki (PTCA) z ali brez stenta in 10% pri prehodu koronarne arterije cepljenje (CABG). Nove kardiovaskularne dogodke (primarni cilj) smo preprečili z zmanjšanjem relativnega tveganja za 22% (IZ: 8,6 do 33,4), 32% (IZ: 12,8 do 46,4), 4% (IZ: -26,9 do 26,7 ), 6% (IZ: -33,5 do 34,3) in 14% (IZ: -31,6 do 44,2), v presledkih 0-1, 1-3, 3-6, 6-9 in 9 -12 mesecev, Zato je poleg 3 -mesečnega zdravljenja korist o v skupini, ki je prejemala klopidogrel + ASA, se ni dodatno povečalo, medtem ko je tveganje za krvavitev ostalo (glejte poglavje 4.4).
Uporaba klopidogrela pri zdravljenju z zdravilom CURE je bila povezana z zmanjšanjem potrebe po trombolitičnem zdravljenju (RRR = 43,3%; IZ: 24,3%do 57,5%) in zaviralcih GPIIb / IIIa (RRR = 18, 2%; IZ: 6,5%, 28,3 %).
Število bolnikov, ki so imeli sočasno primarni cilj (srčno-žilna smrt, miokardni infarkt, možganska kap ali neodzivna ishemija), je bilo v skupini s klopidogrelom 1.035 (16,5%) in v skupini s placebom 1.187 (18,8%), relativno zmanjšanje tveganja za 14 % (95% IZ 6% do 21%, p = 0,0005) v skupini s klopidogrelom. To korist so v glavnem določali s statistično pomembnim zmanjšanjem "incidence miokardnega infarkta" [287 (4,6%) v skupini s klopidogrelom in 363 ( 5,8%) v skupini, ki je prejemala placebo]. Ni bilo vpliva na stopnjo ponovne hospitalizacije zaradi nestabilne angine pektoris.
Ugotovljeno je bilo, da so rezultati, pridobljeni pri populacijah z različnimi značilnostmi (npr. Nestabilna angina pektoris ali miokardni infarkt brez valov Q, nizke ali visoke stopnje tveganja, sladkorna bolezen, potreba po revaskularizaciji, starost, spol itd.), Skladni z rezultati Podatki so v post-hoc analizi 2.172 bolnikov (17 % celotne populacije študije CURE), ki so bili podvrženi vgradnji stenta (Stent-CURE), pokazali 26,2 % pomembno RRR v korist klopidogrela v primerjavi s placebom za ko-primarni cilj (kardiovaskularna smrt, miokardni infarkt, možganska kap) in pomemben RRR 23,9% za drugo so-primarno končno točko (srčno-žilna smrt, miokardni infarkt, možganska kap ali ishemija). Poleg tega je varnostni profil klopidogrela pri tem Podskupina bolnikov ni pokazala posebnih težav, zato so rezultati te podskupine v skladu s splošnimi rezultati. ssivi študije.
Opažena korist pri uporabi klopidogrela ni bila odvisna od uporabe drugih akutnih in dolgotrajnih kardiovaskularnih terapij (kot so heparin / LMWH, antagonisti glikoproteina IIb / IIIa, zdravila za zniževanje lipidov, zaviralci beta in zaviralci ACE). Učinkovitost klopidogrela je bila neodvisno od odmerka ASA (75-325 mg enkrat na dan).
Pri bolnikih z akutno MI z zvišanjem segmenta ST so varnost in učinkovitost klopidogrela ocenili v 2 randomiziranih, dvojno slepih, s placebom kontroliranih študijah, CLARITY in COMMIT.
V študijo CLARITY je bilo vključenih 3.491 bolnikov, ki so se v 12 urah po pojavu MI z odsekom ST povišali in so bili kandidati za trombolitično terapijo. Bolniki so prejemali klopidogrel (300 mg polnilni odmerek, čemur sledi 75 mg / dan). placebo (n = 1739), oba v kombinaciji z ASA (150 do 325 mg polnilni odmerek, ki mu je sledil 75-162 mg / dan), fibrinolitičnim zdravilom in po potrebi heparinom.Prvi primarni cilj je bil pojav enega od naslednjih dogodkov: okluzija arterije, povezana z infarktom, ugotovljena na angiografiji pred odpustom, ali smrt ali ponovitev IM pred koronarno angiografijo. Pri bolnikih, ki niso bili podvrženi koronarni angiografiji, je bila primarna končna točka smrt ali ponovitev MI do osmega dne ali ob odpustu iz bolnišnice.Policija bolnikov je vključevala 19,7% žensk in 29,2% bolnikov ljudje, stari ≥ 65 let. Na splošno je 99,7% bolnikov prejemalo fibrinolitike (specifični fibrin: 68,7%, nespecifični fibrin: 31,1%), 89,5% heparina, 78,7% blokatorjev beta, 54,7% zaviralcev ACE in 63% statinov.
Incidenca primarnega opazovanega dogodka je bila petnajst odstotkov (15,0%) pri bolnikih v skupini s klopidogrelom in 21,7% pri bolnikih v skupini, ki je prejemala placebo, z absolutnim zmanjšanjem za 6,7% in zmanjšanjem 36% tveganja v korist klopidogrela (95% CI: 24,47%; delci, povezani s srčnim infarktom. Ta korist je bila dosledna za vse vnaprej določene podskupine, vključno s starostjo in spolom, lokacijo srčnega infarkta in vrsto fibrinolitičnih podskupin ali uporabljenim heparinom.
Študija COMMIT s faktorskim načrtovanjem 2x2 je vključila 45.852 bolnikov, ki so se v 24 urah po pojavu sumov simptomov MI predstavili s podporo za nenormalnosti EKG (npr. Dvig segmenta ST, znižanje segmenta ST ali blokada). Leva veja). Bolniki so prejemali klopidogrel (75 mg / dan, n = 22.961) ali placebo (n = 22.891) v kombinaciji z ASA (162 mg / dan) 28 dni ali do odpusta iz bolnišnice. prvi pojav ponovnega srčnega infarkta, možganske kapi ali smrti. Prebivalstvo je vključevalo 27,8% žensk, 58,4% bolnikov, starih ≥ 60 let (26% ≥ 70 let) in 54,5% bolnikov, ki so prejemali fibrinolitike.
Klopidogrel je znatno zmanjšal relativno tveganje smrti zaradi katerega koli vzroka za 7% (p = 0,029) in relativno tveganje kombinacije ponovnega srčnega infarkta, možganske kapi ali smrti za 9% (p = 0,002), z absolutnim zmanjšanjem za 0,5 % oziroma 0,9%. Ta korist je bila skladna s starostjo, spolom in uporabo fibrinolitikov ali drugače, opažena pa je bila že v prvih 24 urah.
Atrijska fibrilacija
Študije ACTIVE-W in ACTIVE-A, ločene študije v okviru programa ACTIVE, so vključevale bolnike z atrijsko fibrilacijo (AF), ki so imeli vsaj en dejavnik tveganja za vaskularne dogodke. Na podlagi vpisnih meril so zdravniki vključili bolnike v študijo ACTIVE-W, če so bili primerni za zdravljenje z antagonisti vitamina K (AVK) (kot je varfarin). Študija ACTIVE-A je vključevala bolnike, ki se niso mogli zdraviti z AVK, ker se niso mogli ali nočejo zdraviti.
Študija ACTIVE-W je pokazala, da je bilo zdravljenje z antikoagulanti z antagonisti vitamina K učinkovitejše od zdravljenja s klopidogrelom in ASA.
ACTIVE-A (n = 7,544) je multicentrična, randomizirana, dvojno slepa, s placebom nadzorovana študija, ki primerja klopidogrel 75 mg / dan + ASA (N = 3,772) s placebom + ASA (N = 3,782). Priporočeni odmerek ASA je bil med 75 in 100 mg / dan. Bolnike so zdravili do 5 let.
Bolniki, naključno izbrani v program ACTIVE, so morali imeti dokumentirano AF, npr. Trajen AF ali vsaj 2 epizodi občasnega AF, ki sta se pojavila v zadnjih 6 mesecih in sta morala imeti vsaj enega od naslednjih dejavnikov tveganja:
• starost ≥ 75 let oz
• starost med 55 in 74 let e
• diabetes mellitus, ki zahteva zdravljenje z zdravili o
• predhodno dokumentiran MI ali dokumentirana koronarna bolezen srca;
• zdravljenje sistemske hipertenzije;
• prejšnja možganska kap, prehodni ishemični napad (TIA) ali sistemska embolija brez centralnega živčnega sistema;
• disfunkcija levega prekata z iztisno frakcijo levega prekata
• dokumentirana periferna obliterativna arteriopatija.
Povprečna ocena CHADS2 je bila 2,0 (razpon 0-6).
Glavno merilo za izključitev bolnikov je bila peptična razjeda, dokumentirana v zadnjih 6 mesecih; prejšnja intracerebralna krvavitev; pomembna trombocitopenija (število trombocitov)
Triindvajset odstotkov (73%) bolnikov, vključenih v študijo ACTIVE-A, ni bilo upravičenih do AVK po zdravniškem pregledu, nezmožnosti upoštevanja INR (International Normalized Ratio) spremljanja, nagnjenosti k padcu ali poškodbi glave ali specifični krvavitvi tveganje; pri 26% bolnikov je zdravnikova odločitev temeljila na bolnikovi nepripravljenosti za jemanje VKA.
41,8% raziskane populacije so bile ženske. Povprečna starost je bila 71 let, 41,6% bolnikov je bilo starih ≥ 75 let. Skupaj je bilo 23% bolnikov zdravljenih z antiaritmiki, 52,1% z zaviralci beta, 54,6% z zaviralci ACE in 25% s statini.
Število bolnikov, ki so dosegli primarni cilj (čas do prve možganske kapi, MI, sistemska embolija brez centralnega živčnega sistema ali vaskularna smrt), je bilo 832 bolnikov (22,1%) v skupini, ki je prejemala klopidogrel + ASA, in 924 bolnikov (24,4%) v placebu. + Skupina ASA (relativno zmanjšanje tveganja za 11,1%; 95%IZ 2,4%-19,1%; p = 0,013), predvsem zaradi velikega zmanjšanja incidence možganske kapi. in pri 408 bolnikih (10,8%), zdravljenih s placebom + ASA (relativno zmanjšanje tveganja za 28,4%; 95%IZ, 16,8%-38,3%; p = 0,00001).
Pediatrična populacija
V postopni študiji odmerjanja pri 86 novorojenčkih ali dojenčkih do 24. meseca starosti, pri katerih obstaja tveganje za trombozo (PICOLO), so klopidogrel ovrednotili v zaporednih odmerkih 0,01, 0,1 in 0,2 mg / kg pri novorojenčkih ter pri dojenčkih in 0,15 mg / kg. samo pri novorojenčkih. Odmerek 0,2 mg / kg je dosegel povprečni odstotek inhibicije 49,3% (agregacija trombocitov, povzročena s 5 mcM ADP), kar je primerljivo z odraslimi, ki jemljejo 75 mg klopidogrela na dan.
V randomizirani, dvojno slepi študiji z vzporednimi skupinami (CLARINET) je bilo 906 pediatričnih bolnikov (novorojenčkov in dojenčkov) s oslabljeno cianotično prirojeno srčno boleznijo s sistemskim pljučnim arterijskim shunttom randomizirano za prejemanje klopidogrela 0,2 mg / kg. (N = 467) ali placebo (n = 439) s sočasno terapijo v ozadju do časa druge kirurške faze. Povprečni čas od implantacije paliativnega šanta do prve študije je bil 20 dni. Približno 88% bolnikov je hkrati prejemalo ASA (med 1 in 23 mg / kg / dan). Ni bilo pomembne razlike med skupinami glede sestavljene primarne končne točke smrti, shunt tromboze ali s tem povezane srčne intervencije pred starostjo 120 dni po dogodku, ki je po naravi trombotičen (89 [19,1%] v skupini s klopidogrelom in 90 [20,5 %] za placebo skupino) (glejte poglavje 4.2). Krvavitev je bila najpogosteje poročani neželeni učinek tako v skupini s klopidogrelom kot tudi v skupini, ki je prejemala placebo, vendar ni bilo pomembne razlike v stopnji krvavitve med skupinami. mesto pri enem letu starosti prejemalo klopidogrel do starosti 18 mesecev. V tem dolgem obdobju spremljanja niso opazili nobenih pomislekov glede varnosti.
Študije CLARINET in PICOLO so bile izvedene z uporabo pripravljene raztopine klopidogrela. V študiji relativne biološke uporabnosti pri odraslih je raztopina klopidogrela pokazala primerljivo stopnjo absorpcije in nekoliko višjo stopnjo absorpcije glavnega (neaktivnega) presnovka v obtoku kot tablete z dovoljenjem.
05.2 "Farmakokinetične lastnosti -
Absorpcija
Po enkratnih in ponavljajočih se peroralnih odmerkih 75 mg / dan se klopidogrel hitro absorbira. Najvišje koncentracije zdravila v plazmi (približno 2,2-2,5 ng / ml po enkratnem 75 mg peroralnem odmerku) se pojavijo približno 45 minut po dajanju. Absorpcija je vsaj 50% na podlagi izločanja presnovkov klopidogrela v urinu.
Distribucija
V vitrali pa se klopidogrel in njegov glavni (neaktivni) presnovek reverzibilno vežeta na beljakovine človeške plazme (98% oziroma 94%). Obveznica ni nasičena in vitro v širokem razponu koncentracij.
Biotransformacija
Klopidogrel se obsežno presnavlja v jetrih. In vitro In in vivo, klopidogrel se presnavlja po dveh glavnih presnovnih poteh: eni, posredovani z esterazo, ki vodi do hidrolize do njenega neaktivnega derivata karboksilne kisline (85% presnovkov v obtoku), in drugi, ki jo posreduje več citokromov P450. Klopidogrel se najprej presnovi v vmesni presnovek 2-okso -klopidogrel Kasnejša transformacija vmesnega presnovka 2-okso-klopidogrela vodi v tvorbo aktivnega presnovka, tiolovega derivata klopidogrela. In vitro to presnovno pot posredujejo CYP3A4, CYP2C19, CYP1A2, CYP2B6. Izoliran aktivni presnovek tiola v vitrali pa se hitro in nepovratno veže na receptorje trombocitov, kar posledično zavira agregacijo trombocitov.
Po dajanju enkratnega 300 mg polnilnega odmerka klopidogrela je bila Cmax aktivnega presnovka dvakrat višja kot po dajanju 75 mg vzdrževalnega odmerka 4 dni.Cmax opazimo približno 30 do 60 minut po dajanju.
Odprava
Pri ljudeh se po peroralnem odmerku klopidogrela, označenega s 14C, približno 50% izloči z urinom in približno 46% z blatom v 120 urah po odmerjanju.Po enkratnem odmerku 75 mg ima razpolovni čas klopidogrela približno 6 Razpolovni čas izločanja glavnega (neaktivnega) presnovka v obtoku je osem ur po enkratnem in večkratnem odmerjanju.
Farmakogenetika
CYP2C19 sodeluje pri tvorbi aktivnega presnovka in vmesnega presnovka 2-okso-klopidogrela. Farmakokinetika aktivnega presnovka klopidogrela in učinki proti trombocitom, merjeni z metodami agregacije trombocitov ex vivo, se razlikujejo glede na genotip CYP2C19.
Alel CYP2C19 * 1 je odgovoren za popolnoma delujočo presnovo, medtem ko alela CYP2C19 * 2 in CYP2C19 * 3 nista funkcionalna. Aleli CYP2C19 * 2 in CYP2C19 * 3 predstavljajo večino oslabljenih alelov pri revnih presnovcih belcev (85%) in pri Azijcih (99%). Drugi aleli, povezani z odsotno ali zmanjšano presnovo, so manj pogosti in vključujejo CYP2C19 * 4, * 5, * 6, * 7 in * 8. Slab presnavljalec ima dva nedelujoča alela Objavljene frekvence za CYP2C19 genotipi, ki pripadajo slabim presnavljalcem, so približno 2% pri belcih, 4% pri črncih in 14% pri kitajcih Na voljo so testi za identifikacijo pacientovega genotipa CYP2C19.
Navzkrižna študija 40 zdravih oseb, 10 preiskovancev iz vsake od 4 presnovnih skupin CYP2C19 (ultra hiter, obsežen, vmesni in počasen), je ovrednotila farmakokinetični in antiagregacijski odziv s 300 mg klopidogrela, ki mu je sledilo 75 mg / dan in 600 mg mg, čemur sledi 150 mg / dan v trajanju 5 dni (stanje dinamičnega ravnovesja) za vsako skupino. Med izpostavljenostjo aktivnemu presnovku in povprečni inhibiciji agregacije trombocitov (PAH) med ultra hitrimi, ekstenzivnimi in vmesnimi presnavljalci ni bilo bistvene razlike. Odziv proti trombocitom po shemi odmerjanja 300 mg / 75 mg klopidogrela se je zmanjšal pri slabih presnavljalcih s povprečnim PAH (5 μM ADP) za 24% (24 ur) in 37% (5. dan) v primerjavi s "PAH, ugotovljenim pri obsežnih presnavljalcih za 39% (24 ur) in 58% (5. dan) in tisti, ki so ga opazili pri vmesnih presnavljalcih za 37% (24 ur) in 60% (5. dan). Odmerek 600 mg / 150 mg je bila izpostavljenost aktivnemu presnovku višja od izpostavljenost, ugotovljena v skupini s klopidogrelom 300 mg / 75 mg. Poleg tega je bila PAH 32% (24 ur) in 61% (5. dan), kar je bila vrednost višja od tiste, ki so jo opazili v skupini slabih presnovcev, zdravljenih s 300 mg / 75 mg režima odmerjanja in je bil podoben kot pri drugih skupinah presnavljalcev CYP2C19, zdravljenih z odmerkom 300 mg / 75 mg. Rezultati kliničnih preskušanj niso določili ustreznega odmerka za to populacijo bolnikov.
V skladu z zgornjimi rezultati je metaanaliza, ki je vključevala 6 študij s skupno 335 osebami, zdravljenimi s klopidogrelom v stanju dinamičnega ravnovesja, pokazala zmanjšanje izpostavljenosti aktivnemu presnovku za 28% pri vmesnih presnavljalcih in 72% pri vmesnih presnavljalcih. medtem ko se je zaviranje agregacije trombocitov (5 μM ADP) zmanjšalo z razlikami v PAH 5,9% oziroma 21,4% v primerjavi z obsežnimi metabolizatorji.
Vpliv genotipa CYP2C19 na klinične rezultate pri bolnikih, zdravljenih s klopidogrelom, ni bil ovrednoten v prospektivnih, randomiziranih, kontroliranih kliničnih preskušanjih, vendar obstajajo številne retrospektivne analize za oceno tega učinka pri bolnikih, zdravljenih s klopidogrelom, za katere obstajajo rezultati genotipa : CURE (n = 2721), CHARISMA (n = 2428), CLARITY-TIMI 28 (N = 227), TRITON-TIMI 38 (N = 1477) in ACTIVE-A (n = 601) ter številne objavljene kohorte študije.
V študiji TRITON-TIMI 38 in v treh kohortnih študijah (Collet, Sibbing, Giusti) je kombinirana skupina bolnikov z vmesnimi in počasnimi presnavljalci poročala o večji pojavnosti srčno-žilnih dogodkov (smrt, miokardni infarkt in kap) ali tromboze stenta. do obsežnih presnavljalcev.
V študiji CHARISMA in v kohortni študiji (Simon) so povečano pojavnost dogodkov opazili le pri slabih presnavljalcih v primerjavi z obsežnimi.
V študijah CURE, CLARITY, ACTIVE-A in v eni od kohortnih študij (Trenk) niso opazili povečanja pojavnosti dogodkov na podlagi statusa metabolizatorja.
Nobena od teh analiz ni bila ustrezno velikosti, da bi odkrila razlike v rezultatih pri slabih presnavljalcih.
Posebne populacije
Farmakokinetika aktivnega presnovka klopidogrela pri teh posebnih populacijah ni znana.
Ledvična okvara
Po večkratnih dnevnih odmerkih 75 mg / dan klopidogrela pri osebah s hudo okvaro ledvic (očistek kreatinina 5 do 15 ml / min) je bila inhibicija agregacije trombocitov, ki jo povzroča ADP, nižja (25%) kot pri zdravih osebah. podaljšanje časa krvavitve je bilo podobno kot pri zdravih osebah, ki so prejemale 75 mg klopidogrela na dan. Poleg tega je bila klinična prenašanje pri vseh bolnikih dobra.
Okvara jeter
Po večkratnih odmerkih klopidogrela 75 mg / dan 10 dni pri bolnikih s hudo okvaro jeter je bilo zaviranje agregacije trombocitov, ki jo povzroča ADP, podobno kot pri zdravih osebah. Tudi povprečno podaljšanje časa krvavitve je bilo v obeh skupinah podobno.
Dirka
Prevalenca alelov CYP2C19, ki vodi do zmanjšane in vmesne presnovne aktivnosti CYP2C19, se razlikuje glede na raso / narodnost (glejte Farmakogenetika). Iz literature je za azijsko populacijo na voljo omejeno število podatkov za oceno kliničnega vpliva genotipizacije te CYP na klinične dogodke.
05.3 Predklinični podatki o varnosti -
V nekliničnih študijah pri podganah in pavijanih je bil najpogosteje opažen učinek spreminjanja jetrnih parametrov, ki se je pojavil pri odmerkih, ki so bili vsaj 25-krat višji od ustreznega kliničnega odmerka 75 mg / dan pri ljudeh, in je bil posledica učinek na presnovne encime v jetrih. Pri terapevtskih odmerkih pri ljudeh niso opazili učinka klopidogrela na jetrne presnovne encime.
Pri zelo velikih odmerkih so pri podganah in pavijanih poročali o slabi prenašljivosti želodca (gastritis, želodčne erozije in / ali bruhanje).
Po dajanju klopidogrela pri miših 78 tednov in pri podganah 104 tedne do odmerka 77 mg / kg / dan (kar predstavlja vsaj 25 -kratno izpostavljenost pri kliničnem odmerku 75 mg / dan) niso opazili nobenega karcinogenega učinka. pri ljudeh).
Klopidogrel, ovrednoten v seriji študij genotoksičnosti pri vitro in v vivali pa ni pokazal nobene genotoksične aktivnosti.
Klopidogrel ni pokazal nobenega učinka na plodnost pri samcih in samicah podgan ter ni pokazal nobenih teratogenih učinkov niti pri "podganah niti pri" kuncih. Pri podganah v laktaciji je klopidogrel povzročil rahlo zamudo pri razvoju potomcev. Posebne farmakokinetične študije z označenim klopidogrelom so pokazale, da se glavna spojina in njeni presnovki izločajo v mleko. Posledično neposrednega (blaga toksičnost) ali posrednega (slabega okusa) učinka ni mogoče izključiti.
06.0 FARMACEVTSKE INFORMACIJE -
06.1 Pomožne snovi -
Jedro:
Mikrokristalna celuloza
Manitol
Hidroksipropilceluloza
Crospovidon (tip A)
Citronska kislina monohidrat
Makrogol 6000
Stearinska kislina
Talc
Premaz:
Hipromeloza (E464)
Laktoza monohidrat
Rdeči železov oksid (E172)
Triacetin (E1518)
Titanov dioksid (E171)
06.2 Nezdružljivost "-
Ni pomembno.
06.3 Obdobje veljavnosti "-
3 leta.
06.4 Posebna navodila za shranjevanje -
V pretisnih omotih iz PVC / PE / PVDC / aluminija shranjujte pri temperaturi do 25 ° C.
V aluminijastih / aluminijastih pretisnih omotih to zdravilo ne zahteva posebnih pogojev shranjevanja.
06.5 Vrsta neposredne embalaže in vsebina pakiranja -
14, 28, 30, 50, 56, 84, 90, 98, 100 filmsko obloženih tablet.
Pretisni omoti iz PVC / PE / PVDC / aluminija ali pretisni omoti iz PA / Al / PVC-aluminija (aluminij / aluminij), pakirani v kartonski škatli.
Na trgu ni vseh navedenih pakiranj.
06.6 Navodila za uporabo in ravnanje -
Neuporabljena zdravila in odpadke, pridobljene iz tega zdravila, je treba odstraniti v skladu z lokalnimi predpisi.
07.0 IMETNIK "DOVOLJENJA ZA PROMET" -
DOC Generici S.r.l.
Via Turati 40, 20121 Milan
08.0 ŠTEVILKA DOVOLJENJA ZA PROMET -
"75 mg filmsko obložene tablete" 14 tablet v pretisnem omotu iz PVC / PE / PVDC-AL-AIC 039643010
"75 mg filmsko obložene tablete" 28 tablet v PVC / PE / PVDC-AL pretisnem omotu-AIC 039643022
"75 mg filmsko obložene tablete" 30 tablet v PVC / PE / PVDC-AL pretisnem omotu-AIC 039643034
"75 mg filmsko obložene tablete" 50 tablet v pretisnem omotu iz PVC / PE / PVDC-AL-AIC 039643046
"75 mg filmsko obložene tablete" 56 tablet v PVC / PE / PVDC-AL pretisnem omotu-AIC 039643059
"75 mg filmsko obložene tablete" 84 tablet v pretisnem omotu iz PVC / PE / PVDC-AL-AIC 039643061
"75 mg filmsko obložene tablete" 90 tablet v pretisnem omotu iz PVC / PE / PVDC-AL-AIC 039643073
"75 mg filmsko obložene tablete" 98 tablet v PVC / PE / PVDC-AL pretisnem omotu-AIC 039643085
"75 mg filmsko obložene tablete" 100 tablet v PVC / PE / PVDC-AL pretisnem omotu-AIC 039643097
"75 mg filmsko obložene tablete" 14 tablet v pretisnih omotih PA / AL / PVC-AL (ALU-ALU)-AIC 039643109
"75 mg filmsko obložene tablete" 28 tablet v pretisnih omotih PA / AL / PVC-AL (ALU-ALU)-AIC 039643111
"75 mg filmsko obložene tablete" 30 tablet v pretisnih omotih PA / AL / PVC-AL (ALU-ALU)-AIC 039643123
"75 mg filmsko obložene tablete" 50 tablet v pretisnem omotu PA / AL / PVC-AL (ALU-ALU)-AIC 039643135
"75 mg filmsko obložene tablete" 56 tablet v pretisnih omotih PA / AL / PVC-AL (ALU-ALU)-AIC 039643147
"75 mg filmsko obložene tablete" 84 tablet v pretisnih omotih PA / AL / PVC-AL (ALU-ALU)-AIC 039643150
"75 mg filmsko obložene tablete" 90 tablet v pretisnih omotih PA / AL / PVC-AL (ALU-ALU)-AIC 039643162
"75 mg filmsko obložene tablete" 98 tablet v pretisnih omotih PA / AL / PVC-AL (ALU-ALU)-AIC 039643174
"75 mg filmsko obložene tablete" 100 tablet v pretisnih omotih PA / AL / PVC-AL (ALU-ALU)-AIC 039643186
09.0 DATUM PRVEGA DOVOLJENJA ALI PODALJŠANJA DOVOLJENJA -
Datum prve odobritve: april 2010.
Datum zadnje obnove: oktober 2014.
10.0 DATUM REVIZIJE BESEDILA -
Odločitev AIFA z dne 13. julija 2015
11.0 ZA RADIOParmacevtike POPOLNI PODATKI O DOSIMETRIJI NOTRANJEGA SEVANJA -
12.0 ZA RADIOZDRAVILA, DODATNA PODROBNA NAVODILA O ZGODBENI PRIPRAVI IN NADZORU KAKOVOSTI -
