Zdravilne učinkovine: metotreksat
METOTREKSAT 50 mg prašek za raztopino za injiciranje
METOTREKSAT 500 mg prašek za raztopino za injiciranje
METOTREKSAT 1 g praška za raztopino za injiciranje
METOTREKSAT 50 mg / 2 ml raztopina za injiciranje
METOTREKSAT 500 mg / 20 ml raztopina za injiciranje
METOTREKSAT 1 g / 10 ml raztopine za injiciranje
METOTREKSAT 5 g / 50 ml raztopina za injiciranje
Paketni vložki metotreksata so na voljo za velikosti pakiranj: - METHOTREXATE 50 mg prašek za raztopino za injiciranje, METHOTREXATE 500 mg prašek za raztopino za injiciranje, METHOTREXATE 1 g prašek za raztopino za injiciranje, METHOTREXATE 50 mg / 2 ml raztopino za injiciranje, METHOTREXATE 500 mg / 20 ml raztopino za injiciranje, METHOTREXATE 1 g / 10 ml raztopine za injiciranje, METHOTREXATE 5 g / 50 ml raztopine za injiciranje
- METHOTREXATE 2,5 mg tablete, METHOTREXATE 5 mg prašek za raztopino za injiciranje, METHOTREXATE 7,5 mg / ml raztopina za injiciranje, METHOTREXATE 10 mg / 1,33 ml raztopina za injiciranje, METHOTREXATE 15 mg / 2 ml raztopina za injiciranje, METHOTREXATE 20 mg / 2, 66 ml raztopina za injiciranje.
Zakaj se uporablja metotreksat? Za kaj je to?
FARMAKOTERAPEVTSKA KATEGORIJA
Antineoplastika.
TERAPEVTSKE INDIKACIJE
Metotreksat je indiciran za antineoplastično kemoterapijo pri naslednjih oblikah: karcinom dojke, horiokarcinom in podobne trofoblastne bolezni, akutna in subakutna limfna in meningealna levkemija, limfosarkom, mikoza fungoides.
Klinične raziskave so pokazale, da je pri levkemiji pri otrocih precej učinkovitejša kot pri levkemiji pri odraslih. V nekaterih primerih akutne levkemije je povzročila klinično izboljšanje in podaljšala čas preživetja za obdobje od nekaj tednov do 2 let. Hematološka slika, pridobljena iz krvnih preiskav in brisov kostnega mozga po dajanju metotreksata se lahko v različnih časovnih obdobjih skoraj ne razlikuje od običajnega. Najboljši učinki so bili opaženi pri akutnih levkemijah, za katere je značilna prisotnost zelo nezrelih oblik v kostnem mozgu in krvi. Poročali so o ugodnih rezultatih, pridobljenih z metotreksatom pri horiokarcinomu.
Metotreksat je posebej indiciran pri mono ali polikemoterapiji za zdravljenje: osteogenega sarkoma, akutne levkemije, bronhogenega karcinoma, epidermoidnega karcinoma glave in vratu.
Kontraindikacije Kadar metotreksata ne smete uporabljati
Preobčutljivost za zdravilno učinkovino ali katero koli pomožno snov.
Metotreksat je med nosečnostjo kontraindiciran.
Njegova uporaba lahko pri nosečnicah povzroči teratogene učinke, smrt ploda, embriotoksičnost in splav. Pri zdravljenju neoplastičnih bolezni ga je treba uporabljati le, če možne koristi odtehtajo tveganje za plod.
Ženske v rodni dobi ne smejo začeti zdravljenja z metotreksatom, dokler nosečnost ni izključena; v primeru nosečnosti med zdravljenjem z metotreksatom morajo biti v celoti obveščeni o resnih tveganjih za plod. Če se kateri od partnerjev zdravi z metotreksatom, se je treba izogibati nosečnosti. Optimalni časovni interval med partnerjema, ki je končal zdravljenje z metotreksatom, in nosečnostjo še ni jasno določen (glejte "Posebna opozorila"). Priporočila glede časovnih intervalov, vzeta iz objavljene literature, segajo od 3 mesecev do enega leta.
Metotreksat najdemo v materinem mleku. Metotreksat je kontraindiciran pri doječih ženskah, ker lahko povzroči resne neželene učinke pri dojenčku.
Najvišje razmerje koncentracij metotreksata v materinem mleku in plazmi je bilo 0,08: 1. Formulacije in razredčila metotreksata, ki vsebujejo konzervanse, se ne smejo uporabljati za intratekalno dajanje ali za zdravljenje velikih odmerkov metotreksata.
Huda ledvična insuficienca
Previdnostni ukrepi pri uporabi Kaj morate vedeti, preden boste vzeli metotreksat
Metotreksat lahko povzroči hude toksične reakcije, običajno povezane z odmerjanjem.
Bolnike, ki se zdravijo z metotreksatom, je treba skrbno spremljati, da se čim prej odkrijejo in ovrednotijo znaki in simptomi možnih toksičnih ali stranskih učinkov. Za uporabo metotreksata pri kemoterapiji so potrebni možni zaviralni učinki na hematopoetsko funkcijo, ki jih lahko pripišemo zdravilu, zato je potreben pregled pred zdravljenjem in redni hematološki pregledi.
Lahko se pojavi nenadoma kadar koli in celo v majhnih odmerkih.
Vsak močan padec števila krvnih celic kaže, da je treba dajanje zdravila takoj prekiniti in uvesti ustrezno terapijo. Pri bolnikih z rakom in že obstoječo aplazijo kostnega mozga, levkopenijo, trombocitopenijo ali anemijo je treba zdravilo uporabljati previdno in le, če je to nujno potrebno Metotreksat se večinoma izloča preko ledvic.Zdravljenje z metotreksatom pri bolnikih z ledvično insuficienco je treba izvajati zelo previdno in z zmanjšanimi odmerki, saj okvarjeno delovanje ledvic zmanjša izločanje metotreksata. Ob prisotnosti okvarjenega delovanja ledvic je treba metotreksat jemati zelo previdno in v manjših odmerkih, ker zmanjšano delovanje ledvic povzroči zapoznelo izločanje metotreksata. Pred zdravljenjem z metotreksatom in med njim je treba ugotoviti bolnikovo ledvično funkcijo, pri čemer je treba biti zelo previden, če ugotovimo hudo ledvično insuficienco.V tem primeru je treba odmerek zmanjšati ali zdravilo prekiniti, dokler se ne izboljša delovanje ledvic.
Metotreksat povzroča hepatotoksičnost, jetrno fibrozo in cirozo, vendar na splošno šele po daljši uporabi.
Pogosto so opazili akutno povečanje jetrnih encimov; te so običajno prehodne in asimptomatske, prav tako pa se ne zdijo napovedne za poznejšo bolezen jeter. Po dolgotrajni uporabi biopsija jeter pogosto pokaže histološke spremembe, poročali so o fibrozi in cirozi; slednjemu morda tudi ne bodo sledili simptomi ali nenormalni testi delovanja jeter pri populaciji luskavice.
Periodične biopsije jeter se na splošno priporočajo bolnikom s psoriazo na dolgotrajnem zdravljenju. Trajne nepravilnosti v testih delovanja jeter so lahko pred pojavom fibroze ali ciroze pri populaciji revmatoidnega artritisa.
Metotreksat je povzročil reaktivacijo okužbe s hepatitisom B ali poslabšanje okužbe s hepatitisom C, kar je v nekaterih primerih povzročilo smrt. Po prekinitvi zdravljenja z metotreksatom so se pojavili nekateri primeri ponovne aktivacije hepatitisa B. Za oceno obstoječe jetrne bolezni pri bolnikih s predhodnimi okužbami s hepatitisom B in C. je treba opraviti klinično in laboratorijsko oceno.Na podlagi teh ocen pri nekaterih bolnikih zdravljenje z metotreksatom morda ne bo indicirano.
Čas krvavitve, čas strjevanja krvi in določitev krvne skupine je treba opraviti pred transfuzijo ali operacijo.
Metotreksat je treba dajati pod osebnim in natančnim nadzorom zdravnika, ki pacientu ne sme v enem času predpisati količin, večjih od odmerkov, potrebnih za 6-7 dni zdravljenja. Tedensko je treba opraviti popolno krvno sliko. Odmerjanje je treba prekiniti ali zmanjšati odmerek takoj po pojavu prvih znakov razjede, krvavitve, driske ali hude depresije.
Bolniki z revmatoidnim artritisom so v nevarnosti za razvoj revmatoidnega artritisa, ki je pogosto povezan z intersticijsko pljučno boleznijo.
Tako kot večina zdravil proti raku in imunosupresivom je metotreksat pri določenih poskusnih pogojih pri živalih pokazal rakotvorne lastnosti. Metotreksat naj uporabljajo le zdravniki z izkušnjami na področju antimetabolitov.
Bolnike je treba opozoriti na možna tveganja in koristi uporabe metotreksata (vključno z začetnimi simptomi in znaki toksičnosti), potrebo po hitrem posvetovanju z zdravnikom in potrebo po natančnem spremljanju, vključno z zdravniškimi preiskavami. strupenost O tveganjih vpliva na sposobnost razmnoževanja se je treba pogovoriti z bolniki, tako ženskimi kot moškimi, ki se zdravijo z metotreksatom.
Stanje pomanjkanja folatov lahko poveča toksičnost metotreksata
Prenosljivost
Gastrointestinalni sistem
Če pride do bruhanja, driske, stomatitisa, ki povzroči dehidracijo, je treba uvesti podporno terapijo in prekiniti metotreksat, dokler simptomi ne izginejo.
Krvni sistem
Metotreksat lahko zavira hematopoezo in povzroči anemijo, aplastično anemijo, pancitopenijo, levkopenijo, nevtropenijo in / ali trombocitopenijo. Metotreksat je treba uporabljati previdno pri bolnikih z že obstoječo hematopoetsko pomanjkljivostjo (glejte poglavje 4.5). trombocitov običajno dosežejo 5-13 dni po dajanju IV bolusnega odmerka (z okrevanjem v 14-28 dneh). Levkociti in nevtrofilci lahko včasih kažejo dva zmanjšanja: prvega v 4-7 dneh in drugega nadirnega po 12-21 dneh , s poznejšim okrevanjem. Lahko se pojavijo klinične posledice, kot so zvišana telesna temperatura, okužbe in krvavitve z različnih mest. Pri zdravljenju malignih obolenj je treba metotreksat nadaljevati le, če možne koristi odtehtajo tveganje hude mielosupresije Pri luskavici in revmatoidnem artritisu je treba metotreksat takoj ustaviti v primeru znatnega padca krvne slike. krvnih celic.
Jetrni sistem
Metotreksat povzroča akutni hepatitis in kronično hepatotoksičnost (fibrozo in cirozo). Kronična toksičnost je smrtno nevarna in se je na splošno pojavila po daljši uporabi (običajno 2 leti ali več) in po kumulativnem kumulativnem odmerku najmanj 1,5 g. V študijah pri bolnikih s psoriazo je videti, da je hepatotoksičnost odvisna od skupnega kumulativnega odmerka in Zdi se, da ga alkoholizem, debelost, sladkorna bolezen in starost povečujejo. Prehodne nepravilnosti jetrnih parametrov so pogosto opažene po dajanju metotreksata in običajno ne predstavljajo razloga za spremembo zdravljenja. Dolgotrajne nenormalnosti jeter in / ali znižanje serumskega albumina lahko kažejo na hudo toksičnost za jetra.
V primeru luskavice je treba pred uporabo večkrat opraviti teste delovanja jeter in poškodbe jeter, vključno z merjenjem serumskega albumina in protrombinskim časom.Vrednosti testov delovanja jeter so pogosto normalne med razvojem fibroze ali ciroze.
Te lezije je mogoče odkriti le z biopsijo. Biopsija jeter je priporočljiva:
- pred začetkom zdravljenja ali takoj po začetku zdravljenja (2-4 mesece);
- pri doseganju skupnega skupnega odmerka 1,5 g;
- po vsakem dodatnem odmerku od 1,0 do 1,5 g.
V primeru zmerne fibroze ali katere koli vrste ciroze zdravljenje prekinite. Pri blagi fibrozi se običajno predlaga ponovitev biopsije v 6 mesecih. Blažje histološke spremembe, kot so maščobna jetra in vnetje portala nizke stopnje, so relativno pogoste pred začetkom zdravljenja. Čeprav te manjše spremembe običajno ne predstavljajo razloga za prekinitev ali nepredpisovanje zdravljenja z metotreksatom, je treba zdravilo uporabljati previdno.
Pri revmatoidnem artritisu so kot dejavnike tveganja za hepatotoksičnost poročali o bolnikovi starosti v času prvega dajanja metotreksata in trajanju zdravljenja. Trajne nepravilnosti v testih delovanja jeter so lahko pred pojavom fibroze ali ciroze pri populaciji revmatoidnega artritisa. Pri bolnikih z revmatoidnim artritisom, ki se zdravijo z metotreksatom, je treba preskus delovanja jeter opraviti na začetku in v presledkih 4-8 tednov.
Pri bolnikih z anamnezo prekomernega uživanja alkohola je treba pred zdravljenjem opraviti biopsijo jeter; Izhodiščne vrednosti vztrajno nenormalnih testov jetrne funkcije ali kroničnega hepatitisa tipa B ali C. Med zdravljenjem je treba opraviti biopsijo jeter v primeru obstojnih nenormalnosti testa delovanja jeter ali če serumski albumin pade pod normalne vrednosti (v kontekst dobro nadzorovanega "revmatoidnega artritisa".
Če rezultati biopsije jeter pokažejo rahle spremembe (lestvica Roenigk I, II, IIIa), lahko zdravljenje z metotreksatom nadaljujemo s spremljanjem bolnika v skladu z zgornjimi priporočili. Zdravljenje z metotreksatom je treba prekiniti pri vseh bolnikih, ki kažejo trajne nenormalnosti testov delovanja jeter in ne želijo opraviti biopsije jeter, in pri vseh bolnikih, pri katerih je biopsija jeter pokazala zmerne do hude spremembe (lestvica Roenigk IIIb ali IV).
Imunološka stanja
Metotreksat je treba uporabljati zelo previdno v prisotnosti aktivnih okužb in je na splošno kontraindiciran pri bolnikih z očitnimi ali laboratorijsko dokazanimi sindromi imunske pomanjkljivosti.
Imunizacija
Med zdravljenjem z metotreksatom so lahko cepljenja manj imunogena. Imunizacija s cepivi proti živim virusom na splošno ni priporočljiva, poročali so o razširjeni okužbi s cepivom po imunizaciji z virusom črnih koz, pri bolnikih, ki so prejemali metotreksat.
Okužbe
Lahko se pojavi pljučnica (ki v nekaterih primerih lahko povzroči odpoved dihanja). Pri zdravljenju z metotreksatom se lahko pojavijo življenjsko nevarne oportunistične okužbe, zlasti pljučnica Pneumocystis carinii. Kadar ima bolnik pljučne simptome, je treba vedno upoštevati možnost pljučnice Penumocystis carinii.
Živčni sistem
Po intravenski uporabi metotreksata pri bolnikih, ki so bili izpostavljeni kraniospinalnemu obsevanju, so poročali o primerih levkoencefalopatije. O hudi nevrotoksičnosti, ki se pogosto kaže kot žariščni ali generalizirani napadi, so pri pediatričnih bolnikih z akutno limfoblastno levkemijo, zdravljenih z vmesnimi odmerki metotreksata, danega intravensko (1 g / m2), poročali z nepričakovano povečano pogostnostjo.Pri simptomatskih bolnikih so v študijah z diagnostičnimi slikami pogosto opazili mikroangiopatsko levkoencefalopatijo in / ali kalcifikacijo. O kronični levkoencefalopatiji so poročali tudi pri bolnikih, ki so večkrat prejemali velike odmerke metotreksata s kalcijevim folinatom, tudi brez obsevanja lobanje. Obstajajo tudi primeri levkoencefalopatije pri bolnikih, ki so prejemali peroralni metotreksat. Umik metotreksata ne vodi vedno do popolnega okrevanja.
Pri bolnikih, zdravljenih z velikimi odmerki, so opazili prehodni akutni nevrološki sindrom. Manifestacije tega nevrološkega sindroma lahko vključujejo vedenjske nepravilnosti, žariščne senzorično-motorične znake, vključno s prehodno slepoto, in nenormalne reflekse. Natančen vzrok ni znan. Po intratekalni uporabi metotreksata lahko toksičnost, ki se lahko pojavi v osrednjem živčevju, razvrstimo na naslednji način: akutni kemični arahnoiditis, ki se kaže s simptomi, kot so glavobol, bolečine v hrbtu, togost vratu in zvišana telesna temperatura; subakutna mielopatija, za katero je značilna npr. Parapareza / paraplegija, povezana z vpletenost ene ali več hrbteničnih živčnih korenin; kronična levkoencefalopatija, ki se kaže npr. z zmedenostjo, razdražljivostjo, zaspanostjo, ataksijo, demenco, epileptičnimi napadi in komo. centralni živčni sistem je lahko progresiven in celo usoden. povečati incidenco levkoencefalopatije.Po intratekalnem dajanju metotreksata je treba spremljati znake nevrotoksičnosti (draženje meninge, trajna ali prehodna pareza, encefalopatija).
Intratekalno in intravensko dajanje metotreksata lahko povzroči akutni encefalitis in akutno encefalopatijo s smrtnim izidom.
Poročali so o bolnikih s periventrikularnim limfomom centralnega živčnega sistema, pri katerih je pri intratekalnem dajanju metotreksata prišlo do hernije možganov.
O primerih hudih nevroloških neželenih učinkov, ki segajo od glavobola do ohromelosti, kome in epizod podobnih kap, so poročali predvsem pri mladih in mladostnikih, ki so prejemali metotreksat v kombinaciji s citarabinom.
Dihalni sistem
Pljučni znaki in simptomi, na primer suh neproduktiven kašelj, zvišana telesna temperatura, kašelj, bolečine v prsih, dispneja, hipoksemija in rentgenski infiltrat prsnega koša ali nespecifična pljučnica, ki se pojavijo med zdravljenjem z metotreksatom, lahko kažejo na potencialno škodljivo poškodbo in zahtevajo prekinitev zdravljenja in skrbno spremljanje.Pljučne lezije se lahko pojavijo pri vsakem odmerku.Izključiti je treba okužbo (vključno s pljučnico).
Preskusi pljučne funkcije so lahko koristni, če obstaja sum na pljučno bolezen, še posebej, če so na voljo izhodiščni podatki.
Urinarni sistem
Metotreksat lahko povzroči okvaro ledvic, kar lahko privede do akutne odpovedi ledvic. Priporočljivo je, da se izjemna pozornost nameni delovanju ledvic, vključno z ustrezno hidracijo, alkalizacijo urina, odmerkom metotreksata in oceno delovanja ledvic.
Če je mogoče, se je treba izogibati sočasni uporabi zaviralcev protonske črpalke (IPČ) in visokih odmerkov metotreksata, pri bolnikih z okvaro ledvic pa je potrebna previdnost.
Koža
Po enkratnem ali večkratnem odmerjanju metotreksata so poročali o resnih, občasno usodnih kožnih reakcijah, kot so Stevens-Johnsonov sindrom, toksična epidermalna nekroliza (Lyellov sindrom) in multiformni eritem.
Reakcije so se pojavile v nekaj dneh po peroralnem, intramuskularnem, intravenskem ali intratekalnem dajanju metotreksata. Po prekinitvi zdravljenja so poročali o ozdravitvi
Laboratorijski testi
Splošno
Bolnike na zdravljenju z metotreksatom je treba skrbno spremljati, da se takoj odkrijejo kakršni koli toksični učinki.
Za pravilno klinično oceno bolnikov, ki bodo podvrženi ali zdravljeni z metotreksatom, je treba opraviti naslednje laboratorijske preiskave: popolno krvno sliko s številom trombocitov, hematokritom, analizo urina, testom delovanja ledvic in jetrnim testom, "okužba s hepatitisom B in hepatitisom. Opraviti je treba tudi rentgensko slikanje. Namen teh testov je ugotoviti prisotnost kakršnih koli motenj in jih je treba opraviti pred, med in na koncu terapije. Pogostejše spremljanje je lahko indicirano tudi na začetku ali pri spreminjanju odmerka ali v obdobjih povečanega tveganja za visoke ravni metotreksata v krvi (npr. dehidracija). V prvem mesecu zdravljenja je treba opraviti popolno krvno sliko vsak dan, nato pa 3-krat na teden.Biopsija jeter ali biopsija kostnega mozga je lahko koristna ali pomembna med dolgotrajnim zdravljenjem ali zdravljenjem z visokimi odmerki.
Test pljučne funkcije
Preskusi pljučne funkcije so lahko koristni, če obstaja sum na pljučno bolezen, še posebej, če so na voljo izhodiščni podatki.
Ravni metotreksata v serumu
Spremljanje serumske ravni metotreksata lahko znatno zmanjša njegovo toksičnost in smrtnost. Bolniki z naslednjimi stanji so nagnjeni k razvoju visokih ali podaljšanih ravni metotreksata in imajo od rednega spremljanja ravni: plevralni izliv, ascites, okluzijo prebavil, predhodno zdravljenje s cisplatinom, dehidracijo, acidurijo, okvarjeno delovanje ledvic.
Če teh lastnosti ni, se lahko pri nekaterih bolnikih podaljša očistek metotreksata. Pomembno je, da se bolniki identificirajo v 48 urah, ker toksičnost metotreksata morda ni reverzibilna, če se z reševanjem kalcijevega folinata odloži za več kot 42-48 ur.
Način spremljanja koncentracij metotreksata se razlikuje od centra do središča.
Spremljanje koncentracij metotreksata bi moralo vključevati določanje ravni metotreksata pri 24, 48 ali 72 urah in oceno stopnje zmanjšanja koncentracij metotreksata (ali določanje, kako dolgo nadaljevati reševanje s kalcijevim folinatom).
Interakcije Katera zdravila ali živila lahko spremenijo učinek metotreksata
Povejte svojemu zdravniku ali farmacevtu, če ste pred kratkim jemali katerokoli zdravilo, tudi če ste ga dobili brez recepta.
Salicilati, nekateri sulfonamidi, para-amino-benzojska kislina (PABA), fenilbutazon, difenilhidantoin, tetraciklini in kloramfenikol lahko iztisnejo metotreksat iz vezave na beljakovine v plazmi. beljakovine v plazmi, kot so salicilati, fenilbutazon, fenitoin in sulfonamidi ter nekateri antibiotiki, kot so penicilini, tetraciklin, pristinamicin, probenecid in kloramfenikol
Ker se metotreksat izloči nespremenjen z ledvičnim izločanjem po glomerularni filtraciji, aktivni tubularni sekreciji in pasivni tubularni reabsorpciji, lahko katero koli nefrotoksično zdravilo zmanjša ledvično izločanje metotreksata, zato je dobra praksa, da se teh zdravil ne daje med zdravljenjem z metotreksatom. Ledvični tubularni transport metotreksata zmanjša probenecid, zato je treba uporabo metotreksata s tem zdravilom skrbno spremljati. Fenilbutazon v kombinaciji z metotreksatom je v nekaterih primerih povzročil toksičnost z zvišano telesno temperaturo in razjedami na koži, depresijo kostnega mozga in smrtjo pri septikemiji. Mehanizem tega delovanja je trojen: premik metotreksata iz vezave na plazemske beljakovine, zaviranje izločanja tubularne ledvice in depresija kostnega mozga. Poleg tega se zdi, da fenilbutazon povzroča tudi poškodbe ledvic, kar lahko povzroči kopičenje metotreksata.
Nesteroidnih protivnetnih zdravil (NSAID) se ne sme dajati pred ali v kombinaciji z velikimi odmerki metotreksata, kot so tisti, ki se uporabljajo pri zdravljenju osteosarkoma. Poročali so, da sočasna uporaba nesteroidnih protivnetnih zdravil z visokimi odmerki zdravljenje z metotreksatom sčasoma poveča in podaljša serumsko koncentracijo metotreksata, ki povzroči smrt zaradi hude hematološke in gastrointestinalne toksičnosti (glejte "POSEBNA OPOZORILA"). Poročali so, da nesteroidna protivnetna zdravila in salicilati zmanjšajo tubularno izločanje metotreksata pri živalih in ga lahko okrepijo. strupenosti zaradi povečanja metotreksatemije Zato je potrebna previdnost pri sočasni uporabi nesteroidnih protivnetnih zdravil ali salicilatov z nižjimi odmerki metotreksata (glejte "POSEBNA OPOZORILA").
Pri dajanju v kombinaciji s potencialno nefrotoksičnimi kemoterapevtiki (npr. Cisplatinom) so opazili povečanje nefrotoksičnosti, ki jo povzroča visok odmerek metotreksata. Metotreksat v kombinaciji z leflunomidom lahko poveča tveganje za pancitopenijo.
Pri zdravljenju bolnikov z osteosarkomom je potrebna previdnost pri dajanju velikih odmerkov metotreksata v kombinaciji s potencialno nefrotoksičnim kemoterapevtikom (npr. Cisplatinom).
Pri dajanju visokih odmerkov metotreksata v kombinaciji s potencialno nefrotoksičnimi kemoterapevtiki (npr. Cisplatinom) lahko opazimo povečano nefrotoksičnost. Očistek metotreksata zmanjša cisplatin. Peroralni antibiotiki, kot so tetraciklini, kloramfenikol in antibiotiki širokega spektra (ki se ne absorbirajo), lahko zmanjšajo črevesno absorpcijo metotreksata ali motijo enterohepatično cirkulacijo z zaviranjem črevesne flore in zaviranjem presnove zdravila z bakterijami.
Penicilini in sulfonamidi lahko zmanjšajo ledvični očistek metotreksata; Pri majhnih in visokih odmerkih so opazili povečane serumske koncentracije metotreksata s sočasno hematološko in gastrointestinalno toksičnostjo. Zato je treba uporabo metotreksata s penicilini skrbno spremljati, vendar potencial za povečano hepatotoksičnost, povezan s sočasno uporabo metotreksata z drugimi hepatotoksičnimi zdravili, ni bil ovrednoten, vendar so poročali o hepatotoksičnosti.
Zato je treba bolnike, ki jemljejo metotreksat in jemljejo druga potencialno hepatotoksična zdravila (npr. Leflunomid, azatioprin, retinoide, sulfasalazin), natančno spremljati glede možnega povečanega tveganja za hepatotoksičnost.
V redkih primerih so trimetoprim / sulfametoksazol poročali o povečanju supresije kostnega mozga pri bolnikih, zdravljenih z metotreksatom, verjetno zaradi zmanjšane tubularne sekrecije in / ali aditivnega protiglivnega učinka.
Sočasna uporaba antiprotozoalnega pirimetamina lahko poveča toksične učinke metotreksata zaradi kumulativnega protiglivičnega učinka.
Metotreksat poveča koncentracijo merkaptopurinov v plazmi. Zaradi kombinacije metotreksata in merkaptopurina bo morda treba prilagoditi odmerek.
Vitaminski pripravki, ki vsebujejo folno kislino ali derivate, lahko zmanjšajo odziv na sistemsko uporabljen metotreksat, vendar lahko pomanjkanje folatov poveča toksičnost metotreksata. Visoki odmerki levkovorina lahko zmanjšajo učinkovitost intratekalno danega metotreksata.
Metotreksat, uporabljen hkrati z radioterapijo, lahko poveča tveganje za nekrozo mehkih tkiv in osteonekrozo.
Metotreksat, uporabljen intratekalno z intravenskim citarabinom, lahko poveča tveganje za resne nevrološke neželene učinke, vključno z glavobolom, ohromelostjo, komo in možganskim kap podobnim epizodam (glejte "MERE PREVIDNOSTI ZA UPORABO").
Koncentrirani eritrociti (pakirane rdeče krvne celice)
Pri sočasni uporabi koncentriranih rdečih krvnih celic in metotreksata je potrebna previdnost. Pri bolnikih, ki so prejemali 24-urno infuzijo metotreksata in kasnejše transfuzije, je prišlo do povečane toksičnosti, ki je verjetno posledica dolgotrajne in povišane koncentracije metotreksata v serumu.
Psoralen in UVA sevalna terapija (PUVA)
O kožnem raku so poročali pri nekaterih bolnikih s psoriazo ali mikoznimi fungoidi (kožni limfomom T-celic), ki so prejemali kombinirano zdravljenje z metotreksatom in terapijo s PUVA (ksantotoksin in ultravijolično sevanje).
Zaviralci protonske črpalke
Sočasna uporaba zaviralcev protonske črpalke (IPČ) in metotreksata lahko zmanjša očistek metotreksata, kar povzroči zvišane koncentracije metotreksata v plazmi s kliničnimi znaki in simptomi toksičnosti metotreksata. Če je mogoče, se je treba izogibati sočasni uporabi PPI in velikih odmerkov metotreksata, pri bolnikih z okvaro ledvic pa je potrebna previdnost.
Anestezija z dušikovim oksidom
Dušikov oksid, ki se uporablja kot anestetik, okrepi učinek metotreksata na presnovo folatov, kar povzroči hud in nepredvidljiv stomatitis in mielosupresijo. Ta učinek je mogoče zmanjšati z uporabo folne kisline kot reševanja. Metotreksat lahko zmanjša očistek teofilina; pri sočasni uporabi z metotreksatom je treba spremljati ravni teofilina.
Diuretiki
Pri sočasni uporabi triamterena in metotreksata so poročali o mielosupresiji in znižanju ravni folata.
Amiodaron
Dajanje amiodarona bolnikom na zdravljenju z metotreksatom za psoriazo povzročene ulcerozne kožne lezije.
L-asparaginaza
Poročali so, da je uporaba L-asparaginaze antagonizirala učinek metotreksata.
Ciprofloksacin
Prevoz v ledvične tubule zmanjša ciprofloksacin; uporabo metotreksata s tem zdravilom je treba skrbno spremljati.
Opozorila Pomembno je vedeti, da:
Poročali so o smrtni toksičnosti zaradi napak pri intravenskem in intratekalnem izračunu odmerka. Posebno pozornost je treba nameniti izračunu odmerka.
Zaradi možnosti hudih toksičnih reakcij (ki so lahko usodne) je treba metotreksat uporabljati le za življenjsko nevarne neoplastične bolezni. Pri uporabi metotreksata pri zdravljenju novotvorb so poročali o primerih smrti.
Poročali so o smrtnih primerih z uporabo metotreksata pri zdravljenju malignih obolenj. Uporaba visokih odmerkov metotreksata, priporočenih pri zdravljenju osteosarkoma, zahteva posebno pozornost. Režimi visokih odmerkov za druge malignosti se štejejo za eksperimentalne in niso terapevtska prednost Ugotovljene formulacije metotreksata in razredčila, ki vsebujejo konzervanse, se ne smejo uporabljati za intratekalno dajanje ali za zdravljenje z visokim odmerkom metotreksata.
Metotreksat povzroča hepatotoksičnost, jetrno fibrozo in cirozo, vendar na splošno šele po daljši uporabi. Pogosto so opazili akutno povečanje jetrnih encimov; te so na splošno prehodne in asimptomatske in se tudi ne zdijo napovedne za poznejšo bolezen jeter. Biopsija jeter po daljši uporabi pogosto kaže histološke spremembe, poročali so o fibrozi in cirozi.
Metotreksat je povzročil reaktivacijo okužbe s hepatitisom B ali poslabšanje okužbe s hepatitisom C, kar je v nekaterih primerih povzročilo smrt. Po prekinitvi zdravljenja z metotreksatom je prišlo do nekaterih primerov ponovne aktivacije hepatitisa B. Za oceno obstoječe bolezni jeter pri bolnikih s predhodnimi okužbami s hepatitisom B in C. je treba opraviti klinično in laboratorijsko oceno. Na podlagi teh ocen zdravljenje z metotreksatom morda ne bo indicirano nekateri bolniki.
Po absorpciji se metotreksat delno veže na albumin v serumu, njegova toksičnost pa se lahko poveča zaradi premika, ki ga povzročijo nekatera zdravila, kot so salicilati, sulfonamidi, difenilhidantoin in različna antibakterijska sredstva, kot so tetraciklini, kloramfenikol in para kislina. . Teh zdravil, zlasti salicilatov in sulfonamidov, bodisi antibakterijskih, hipoglikemičnih ali diuretičnih, ne smemo dajati sočasno z metotreksatom, dokler se ne ugotovi pomen in pomen teh kliničnih podatkov. Vitaminski pripravki, ki vsebujejo folno kislino ali njene derivate, lahko spremenijo odziv na metotreksat, dokler popolna nevtralizacija.
Izločanje metotreksata iz tretjega prostora (npr. Plevralni izliv ali ascites) poteka počasi, kar povzroči podaljšanje končnega razpolovnega časa v plazmi in nepričakovano toksičnost. Pri bolnikih z znatnim kopičenjem tekočine v tretjem prostoru je pred zdravljenjem z metotreksatom priporočljivo aspirirati izliv in spremljati koncentracijo v plazmi.
Metotreksat je treba uporabljati zelo previdno v prisotnosti okužb, peptične razjede, ulceroznega kolitisa, izčrpanosti in pri zelo mladih ali zelo starih bolnikih. Driska in ulcerozni stomatitis zahtevata prekinitev zdravljenja, sicer lahko pride do hemoragičnega enteritisa in smrti po črevesni perforaciji.
Metotreksat je treba uporabljati zelo previdno v prisotnosti obstoječih okužb in je običajno kontraindiciran pri bolnikih z manifestnim ali laboratorijsko dokazanim sindromom imunske pomanjkljivosti.
Če se med zdravljenjem pojavi huda levkopenija, se lahko pojavi bakterijska okužba; v tem primeru je priporočljivo prekiniti uporabo zdravila in začeti ustrezno zdravljenje z antibiotiki. Pri hudi depresiji aktivnosti kostnega mozga je potrebna transfuzija krvi ali trombocitov.
Pri bolnikih, ki prejemajo nizke odmerke metotreksata, se lahko pojavijo maligni limfomi, ki lahko po prekinitvi zdravljenja z metotreksatom nazadujejo in zato morda ne bodo potrebovali citotoksičnega zdravljenja. Najprej prekinite zdravljenje z metotreksatom in če se limfom ne zmanjša, uvedite ustrezno zdravljenje.
Tako kot druga citotoksična zdravila lahko tudi metotreksat povzroči "sindrom tumorske lize" pri bolnikih s hitro rastočimi tumorji. Ustrezni podporni in farmakološki ukrepi lahko ta zaplet preprečijo ali ublažijo.
Pri sočasni uporabi metotreksata (običajno v velikih odmerkih) in nesteroidnih protivnetnih zdravil so poročali o nepričakovano hudem (včasih usodnem) zatiranju aktivnosti kostnega mozga, aplastični anemiji in toksičnosti za prebavila.
Med zdravljenjem se lahko kadar koli pojavijo pljučne bolezni, ki jih povzroča metotreksat, vključno z akutno ali kronično intersticijsko pljučnico in plevralnim izlivom; poročali so o majhnih odmerkih. Ni vedno popolnoma reverzibilno in poročali so o usodnih izidih.
Pljučni simptomi (zlasti suh, neproduktiven kašelj) lahko zahtevajo prekinitev zdravljenja in natančen pregled.
Ugotovljeno je bilo, da ima metotreksat imunosupresivno delovanje; ta učinek je treba upoštevati pri ocenjevanju uporabe zdravila, kadar je imunološki odziv pri bolniku lahko pomemben ali bistven.
Pri zdravljenju z metotreksatom se lahko pojavijo življenjsko nevarne oportunistične okužbe, zlasti pljučnica Pneumocystis carinii. Kadar ima bolnik pljučne simptome, je treba vedno upoštevati možnost pljučnice Penumocystis carinii. Upoštevati je treba, da je med zdravljenjem z visokim odmerkom metotreksata nujno zagotoviti vsaj 2 litre diureze v 24 urah in pH urina najmanj 6,5.
Metotreksat lahko povzroči hudo depresijo hematopoetskega tkiva, zato ga je treba uporabljati previdno pri bolnikih z okvaro kostnega mozga in predhodno ali sočasno radioterapijo širokega polja. Vse bolnike, ki se zdravijo z metotreksatom, je treba skrbno spremljati in opozoriti, da so naslednji simptomi manifestacije njegove toksičnosti: razjede v prebavilih in krvavitve, vključno s stomatitisom, depresija kostnega mozga, ki prizadene predvsem elemente bele serije, in alopecija. Na splošno je strupenost pri vsakem posamezniku neposredno odvisna od odmerka.
Metotreksat, uporabljen hkrati z radioterapijo, lahko poveča tveganje za nekrozo mehkih tkiv in osteonekrozo.
Metotreksata se ne sme dajati skupaj z drugimi zdravili v isti infuziji.
Zdravilo, ki vsebuje natrij, zato ni primerno za osebe, ki morajo upoštevati dieto z nizko vsebnostjo natrija.
Nosečnost, dojenje in plodnost
Preden vzamete katerokoli zdravilo, se posvetujte z zdravnikom ali farmacevtom.
Plodnost
Poročali so, da je metotreksat poslabšal plodnost, oligospermijo in menstrualno disfunkcijo pri ljudeh med in za kratek čas po prekinitvi zdravljenja.
Nosečnost
O tveganjih reproduktivnih učinkov je treba razpravljati z bolniki obeh spolov, ki prejemajo metotreksat.
Metotreksat je med nosečnostjo kontraindiciran. Njegova uporaba lahko pri nosečnicah povzroči teratogene učinke, smrt ploda, embriotoksičnost in splav. Pri zdravljenju neoplastičnih bolezni ga je treba uporabljati le, če možne koristi odtehtajo tveganje za plod
Ženske v rodni dobi ne smejo začeti zdravljenja z metotreksatom, dokler nosečnost ni izključena; v primeru nosečnosti med zdravljenjem z metotreksatom morajo biti v celoti obveščeni o resnih tveganjih za plod. Če se kateri od partnerjev zdravi z metotreksatom, se je treba izogibati nosečnosti. Optimalni časovni interval med obema partnerjema, ki je končal zdravljenje z metotreksatom, in nosečnostjo še ni jasno določen (glejte "Kontraindikacije"). Priporočila glede časovnih intervalov, vzeta iz objavljene literature, segajo od 3 mesecev do enega leta.
Čas hranjenja
Metotreksat najdemo v materinem mleku. Metotreksat je kontraindiciran pri doječih ženskah, ker lahko povzroči resne neželene učinke pri dojenčku.
Najvišje razmerje koncentracij metotreksata v materinem mleku in plazmi je bilo 0,08: 1.
Če je treba zdravilo dajati med dojenjem, ga je treba pred začetkom zdravljenja prekiniti.
Vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji
Nekateri učinki, omenjeni v poglavju "Neželeni učinki", na primer omotica in utrujenost, lahko vplivajo na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji.
Uporaba pri starejših bolnikih
Poročali so o smrtni toksičnosti zaradi napačnega dnevnega in ne tedenskega vnosa, zlasti pri starejših bolnikih. Bolnike je treba poudariti, da je treba priporočeni odmerek jemati tedensko za revmatoidni artritis in luskavico (glejte "Previdnostni ukrepi za uporabo").
Zaradi okvarjenega delovanja jeter in ledvic ter zmanjšanih zalog folata pri starejših bolnikih je treba razmisliti o zmanjšanju odmerkov in te bolnike skrbno spremljati glede prvih znakov toksičnosti.
Uporaba pri pediatričnih bolnikih
Varnost in učinkovitost pri pediatričnih bolnikih sta bili ugotovljeni le za kemoterapijo proti raku in poliartikularni juvenilni idiopatski artritis.
Objavljene klinične študije, ki ocenjujejo uporabo metotreksata pri otrocih in mladostnikih (tj. Bolnikih, starih od 2 do 16 let) z juvenilnim idiopatskim artritisom, so pokazale varnost, primerljivo z varnostjo pri odraslih z revmatoidnim artritisom.
Poročali so o smrtni toksičnosti zaradi napak pri intravenskem in intratekalnem izračunu odmerka. Do prevelikega odmerjanja je prišlo zaradi napak pri intravenskem in intratekalnem izračunu odmerka (zlasti pri mladih). Posebno pozornost je treba nameniti izračunu odmerka (glejte "Previdnostni ukrepi pri uporabi").
Zdravilo, ki vsebuje natrij, zato ni primerno za osebe, ki morajo upoštevati dieto z nizko vsebnostjo natrija.
Konzervans benzil alkohola je bil povezan z resnimi neželenimi dogodki, vključno s "sindromom dahanja" in smrtjo pri pediatričnih bolnikih. Simptomi vključujejo silovit začetek agonalnega dihanja, hipotenzijo, bradikardijo in srčno -žilni kolaps. Čeprav običajni terapevtski odmerki tega zdravila na splošno sproščajo bistveno manjše količine benzil alkohola od tistih, o katerih so poročali v povezavi s "sindromom dahanja", najmanjša količina benzil alkohola, pri kateri lahko pride do toksičnosti, ni znana. Tveganje za zastrupitev z benzilnim alkoholom je odvisno od odmerka in sposobnosti jeter, da odstrani kemikalije. Nedonošenčki in majhni otroci so lahko bolj nagnjeni k razvoju toksičnosti.
O hudi nevrotoksičnosti, ki se pogosto kaže v obliki generaliziranih ali žariščnih napadov, so poročali pri pediatričnih bolnikih z akutno limfoblastno levkemijo, zdravljenih z intravenskim metotreksatom (1 g / m2).
Odmerjanje in način uporabe Kako uporabljati Metotreksat: Odmerjanje
Uporabljeni režimi odmerjanja se med različnimi raziskovalci zelo razlikujejo in glede na naravo in resnost bolezni.Najnovejša literatura in izkušnje zdravnika predstavljajo nekatere dejavnike, ki lahko vplivajo na izbiro odmerka in trajanje terapije.
Že nekaj let in pri nekaterih neoplastičnih oblikah so z visokimi rezultati uporabljali visoke odmerke metotreksata v kombinaciji s "reševanjem" kalcijevega folinata. Vendar je treba upoštevati, da je treba uporabo visokih odmerkov pri zdravljenju neoplastičnih bolezni, ki niso osteosarkom, upoštevati v poskusni fazi, terapevtska prednost tega pristopa pa ni bila ugotovljena. Visoke odmerke smejo uporabljati le usposobljeni zdravniki in v bolnišnici (po možnosti na oddelkih za raka).
"Reševanje" s kalcijevim folinatom pri visokih odmerkih metotreksata.
Glede na najnovejše pridobitve se kalcijev folinat za izboljšanje terapevtskega indeksa metotreksata uporablja pri zaporednem antidotičnem zdravljenju ("reševanje" s kalcijevim folinatom).S sprejetjem terapevtskih shem, ki predvidevajo uporabo visokih odmerkov metotreksata in "reševanje" s kalcijevim folinatom, je dejansko mogoče bolje nadzorovati tumorske oblike, ne da bi hkrati zabeležili znatno povečanje toksičnosti. "Reševanje" predvideva uporabo kalcijevega folinata parenteralno v prvi fazi, ki ustreza antidotizmu za tekmovanje; ustno v drugi fazi, v kateri pride v poštev predvsem biokemijsko-presnovna komponenta. Odmerki in sheme "reševanja" se razlikujejo glede na sprejeti pristop. Spodaj je nekaj smernic v zvezi s profilom prenašanja zdravljenja z visokimi odmerki metotreksata, povezanega z "reševanjem" s kalcijevim folinatom, in tabelo s splošnimi smernicami za odmerjanje kalcijevega folinata glede na serumske ravni metotreksata. Priporočljivo je tudi, da preberete najnovejšo literaturo.
SMERNICE ZA TERAPIJO Z VELIKO DOZO METOTREKSATA, POVEZANEGA Z REŠENJEM S KALCIJEVIM FOLINATOM
1. Dajanje metotreksata je treba odložiti (dokler se ne vzpostavijo normalni razponi spodaj navedenih parametrov), če:
- število belih krvnih celic je manjše od 1500 / mikroliter
- število nevtrofilcev je manjše od 200 / mikroliter
- število trombocitov je manj kot 75.000 / mikroliter
- raven bilirubina v serumu je večja od 1,2 mg / dl
- raven SGPT je nad 450U
- je prisoten mukozitis (in dokler proces zdravljenja ni očiten)
- obstaja vztrajen plevralni izliv; ta izliv je treba pred infuzijo aspirirati
2. Ustrezno delovanje ledvic je treba dokumentirati:
- Serumski kreatinin mora biti normalen, očistek kreatinina pa večji od 60 ml / min. pred začetkom terapije.
- Serumski kreatinin je treba izmeriti pred vsakim naslednjim potekom terapije. Če se je kreatinin v serumu povečal za 50% ali več od prejšnje vrednosti, je treba oceniti očistek kreatinina in ugotoviti, da je še vedno nad 60 ml / min (tudi če je serumski kreatinin še vedno v mejah normale).
3. Bolniki morajo biti dobro hidrirani in zdravljeni z natrijevim bikarbonatom za alkalizacijo urina.
- Intravensko dajte 1000 ml / m2 tekočine v 6 urah pred začetkom infuzije metotreksata. Med infuzijo metotreksata in dva dni po infuziji še naprej hidrirajte bolnika s 125 ml / m2 / h (3 litre / m2 / dan).
- Alkalizirajte urin, da med infuzijo metotreksata in terapijo s kalcijevim folinatom vzdržujete pH nad 7,0. To lahko dosežemo z dajanjem natrijevega bikarbonata peroralno ali z intravensko uporabo v ločeni raztopini.
4. Izmerite serumski kreatinin in serumsko koncentracijo metotreksata 24 ur po začetku infundiranja metotreksata in vsaj enkrat na dan, dokler raven metotreksata ne pade pod 0,05 mikromolov.
5. Naslednja tabela vsebuje splošne smernice za odmerjanje kalcijevega folinata glede na serumske ravni metotreksata (glejte spodnjo tabelo).
Bolniki, pri katerih je prišlo do zamude v zgodnji fazi izločanja metotreksata, imajo večjo verjetnost, da bodo razvili ireverzibilno oligurično odpoved ledvic. Poleg ustrezne terapije s kalcijevim folinatom ti bolniki potrebujejo stalno hidracijo in alkalizacijo urina ter natančno spremljanje stanja tekočine in elektrolitov, dokler se serumske ravni metotreksata ne spustijo pod 0,05 mikromol in odpoved ledvic ne odpravi. pri dializatorju z visokim pretokom je lahko pri teh bolnikih v pomoč.
6. Nekateri bolniki bodo imeli po dajanju metotreksata nenormalnosti pri izločanju metotreksata ali nepravilnosti v delovanju ledvic, ki so pomembne, vendar manj hude od nenormalnosti, opisanih v spodnji tabeli. Te nenormalnosti so lahko povezane s pomembno klinično toksičnostjo ali pa tudi ne. Če se pojavi pomembna klinična toksičnost, je treba reševanje kalcijevega folinata nadaljevati še 24 ur (skupaj 14 odmerkov v 84 urah) v naslednjih poteh terapije.Možnost, da bolnik jemlje druga zdravila, ki medsebojno delujejo z metotreksatom (npr. ki lahko vplivajo na vezavo metotreksata na serumski albumin ali njegovo izločanje) je treba vedno upoštevati, če opazimo nenormalne laboratorijske preiskave ali klinično toksičnost.
OPOZORILO: NE DAJTE KALCIJEV FOLINATA INTRAHEKALNIH.
SMERNICE ZA DOZIRANJE KALCIJEV FOLINATA KOT REŠEVALNA TERAPIJA PO "UPORABI Višjih odmerkov" metotreksata
Navodila za uporabo:
Ljudje, ki so v stiku z zdravili proti raku ali delajo na območjih, kjer se ta zdravila uporabljajo, so lahko izpostavljeni tem povzročiteljem bodisi v stiku z zrakom bodisi z neposrednim stikom z onesnaženimi predmeti. Možni vplivi na zdravje se lahko zmanjšajo z upoštevanjem institucionalnih postopkov, objavljenih smernic in lokalnih predpisov v zvezi s pripravo, dajanjem, prevozom in odstranjevanjem nevarnih zdravil. Splošno se ne strinja, da so vsi postopki, priporočeni v smernicah, potrebni in ustrezni.
Metotreksat v prahu za raztopino za injiciranje:
Metotreksat 500 mg in metotreksat 1 g praška za raztopino za injiciranje je treba rekonstituirati tik pred uporabo z 10 ml oziroma 20 ml vode za injekcije ali fiziološke raztopine ali 5% raztopine dekstroze, ki ne vsebuje konzervansov. Raztopina s koncentracijo 50 mg / ml, steklenico, ki vsebuje 1 g metotreksata, rekonstituirajte z 19,4 ml tekočine.
Metotreksat 50 mg prašek za raztopino za injiciranje je treba rekonstituirati tik pred uporabo z vodo za injekcije z uporabo 20 ml vode.
Pri velikih odmerkih metotreksata z intravensko infuzijo razredčite celotni odmerek v 5% raztopini dekstroze.
Za intratekalno dajanje rekonstituirajte do koncentracije 1 mg / ml z uporabo primerne sterilne raztopine brez konzervansov, na primer fiziološke raztopine.
Raztopina metotreksata
Po potrebi lahko raztopino neposredno pred uporabo dodatno razredčimo s fiziološko raztopino ali 5% raztopino dekstroze, ki ne vsebuje konzervansov.
Steklenice so samo za enkratno uporabo.
Če nastane oborina, je treba raztopino zavreči.
Ne dajajte metotreksata z drugimi zdravili v isti infuziji.
Preveliko odmerjanje Kaj storiti, če ste vzeli preveč metotreksata
V obdobju trženja so se na splošno pojavili primeri prevelikega odmerjanja metotreksata pri peroralni in intratekalni uporabi, čeprav so poročali o primerih prevelikega odmerjanja pri intravenski in intramuskularni uporabi.
V literaturi so primeri prevelikega odmerjanja, pri katerih so za pospešitev očistka metotreksata uporabili intravensko in intratekalno zdravljenje s karboksipeptidazo G2.
Zadržite ali zmanjšajte odmerek pri prvih znakih razjede ali krvavitve, driske ali izrazite depresije hematopoetskega sistema.
Simptomi intratekalnega prevelikega odmerjanja metotreksata so običajno nevrološki, vključno z glavobolom, slabostjo in bruhanjem, krči ali napadi ter akutno toksično encefalopatijo. V nekaterih primerih niso poročali o simptomih.
Poročali so o smrtnih primerih zaradi intratekalno danih prevelikih odmerkov.V teh primerih so poročali tudi o cerebelarni kili, povezani s povišanim intrakranialnim tlakom in akutno toksično encefalopatijo.
Kalcijev folinat je indiciran za zmanjšanje toksičnosti in preprečevanje učinkov prevelikega odmerjanja metotreksata, ki je bil uporabljen nenamerno. Dajanje kalcijevega folinata je treba začeti čim prej. Ker se interval med dajanjem metotreksata in začetkom zdravljenja s kalcijevim folinatom povečuje, se njegova aktivnost pri preprečevanju toksičnosti zmanjšuje.
Kalcijev folinat, poseben protistrup metotreksata, omogoča nevtralizacijo toksičnih učinkov antimetabolita na hematopoetski sistem in sluznico prebavnega sistema. Kot protistrup se kalcijev folinat uporablja v različnih odmerkih, odvisno od želenega učinka.V primeru nenamernega prevelikega odmerjanja se priporoča kalcijev folinat za intravensko infuzijo (do 100 mg v 12 urah), da se doseže konkurenčni učinek. ; za doseganje presnovnega biokemičnega učinka se priporoča kalcijev folinat intramuskularno (10-12 mg vsakih 6 ur za 4 odmerke) ali peroralno (15 mg vsakih 6 ur za 4 odmerke).
V primeru nenamernega dajanja je treba kalcijev folinat dati v odmerkih, ki so enaki ali večji od odmerkov metotreksata v prvi uri; kasnejša uporaba kalcijevega folinata je manj učinkovita. Spremljanje serumske koncentracije metotreksata je bistveno za določitev optimalnega odmerka in trajanja zdravljenja s kalcijevim folinatom.
V primeru velikega prevelikega odmerjanja bo morda potrebna hidracija in alkalizacija urina, da se prepreči obarjanje metotreksata in / ali njegovih presnovkov v ledvičnih tubulih. Niti hemodializa niti peritonealna dializa nista izboljšali izločanja metotreksata. Vendar pa so pri uporabi občasne hemodialize z dializatorjem z visokim pretokom poročali o učinkovitem očistku metotreksata.
Nenamerno intratekalno preveliko odmerjanje lahko zahteva intenzivno sistemsko podporo, velike odmerke kalcijevega folinata, alkalno diurezo in hitro drenažo cerebrospinalne tekočine ter ventrikulolumbalno perfuzijo.
V primeru nenamernega zaužitja / zaužitja prevelikega odmerka metotreksata nemudoma obvestite svojega zdravnika ali pojdite v najbližjo bolnišnico.
Če imate dodatna vprašanja o uporabi metotreksata, se posvetujte z zdravnikom ali farmacevtom.
Neželeni učinki Kakšni so stranski učinki metotreksata
Kot vsa zdravila ima lahko tudi metotreksat neželene učinke, ki pa se ne pojavijo pri vseh bolnikih.
Za informacije o neželenih učinkih, povezanih z metotreksatom, glejte ustrezna poglavja.
Najpogostejši neželeni učinki vključujejo: ulcerozni stomatitis, levkopenijo, slabost in nelagodje v trebuhu. Drugi pogosto poročani neželeni učinki so: občutek slabosti in prekomerne utrujenosti, mrzlica in zvišana telesna temperatura, omotica, manjša odpornost proti okužbam.
Prvi znaki toksičnosti so običajno razjede ustne sluznice.
Resnost in pojavnost akutnih stranskih učinkov sta na splošno odvisna od odmerka in pogostosti dajanja.
Spodaj so navedeni drugi možni neželeni učinki, o katerih so sistemski organi in po pogostnosti poročali pri metotreksatu. V onkološkem okolju sočasna zdravljenja in že obstoječe bolezni otežujejo pripisovanje posebne reakcije metotreksatu. Glejte poglavje 4.4 za posebne omembe dolgoročnih in medicinsko pomembnih dogodkov, vključno s tistimi po zdravljenju. odmerke (npr. strupenost za jetra).
Kategorije pogostnosti so opredeljene kot: zelo pogosti (≥ 1/10), pogosti (≥ 1/100,
* izključno za injiciranje
Skladnost z navodili v navodilu za uporabo zmanjšuje tveganje za neželene učinke.
Poročanje o stranskih učinkih
Če opazite kateri koli neželeni učinek, se posvetujte z zdravnikom ali farmacevtom, kar vključuje morebitne neželene učinke, ki niso navedeni v tem navodilu. O neželenih učinkih je mogoče poročati tudi neposredno prek nacionalnega sistema poročanja na naslovu "https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse". S poročanjem o neželenih učinkih lahko pomagate zagotoviti več informacij o varnosti tega zdravila
Potek in hramba
Metotreksat v prahu za raztopino za injiciranje: shranjujte pri temperaturi, ki ne presega 25 ° C. Zaščitite pred svetlobo in vlago.
Raztopina za injiciranje metotreksata: shranjujte pri temperaturi med 15 ° C-22 ° C. Zaščitite pred svetlobo.
Rok uporabnosti: Glejte datum izteka roka uporabnosti, natisnjen na ovojnini.
Opozorilo: zdravila ne uporabljajte po datumu izteka roka uporabnosti, ki je naveden na ovojnini.
Navedeni rok uporabnosti se nanaša na izdelek v nedotaknjeni embalaži, pravilno shranjen. Rok uporabnosti se nanaša na zadnji dan v mesecu.
Zdravila ne smete odvreči v odpadne vode ali med gospodinjske odpadke. Vprašajte farmacevta, kako zavreči zdravila, ki jih ne uporabljate več. Tako boste zaščitili okolje.
ZDRAVILO SHRANJITE IZVIDNO IZ POGLEDA OTROK.
NE ZMENJAVAJTE METOTREXATA, ČE STE NOSEČNI ALI NAMERITE NOSEČATI.
SESTAVA
Metotreksat 50 mg prašek za raztopino za injiciranje:
Ena steklenica liofiliziranega prahu vsebuje:
Zdravilna učinkovina: natrijeva sol metotreksata 54,84 mg, kar ustreza 50 mg metotreksata.
Pomožne snovi: natrijev klorid, natrijev hidroksid. Ne vsebuje konzervansov.
Metotreksat 500 mg prašek za raztopino za injiciranje:
Ena steklenica liofiliziranega prahu vsebuje:
Zdravilna učinkovina: natrijeva sol metotreksata 548,4 mg, kar ustreza 500 mg metotreksata.
Pomožne snovi: natrijev hidroksid. Ne vsebuje konzervansov.
Metotreksat 1 g prašek za raztopino za injiciranje:
Ena steklenica liofiliziranega prahu vsebuje:
Zdravilna učinkovina: 1,097 g natrijeve soli metotreksata, kar ustreza 1 g metotreksata.
Pomožne snovi: natrijev hidroksid. Ne vsebuje konzervansov.
Metotreksat 50 mg / 2 ml raztopina za injiciranje:
Steklenica 50 mg v 2 ml vsebuje:
Zdravilna učinkovina: natrijeva sol metotreksata 54,84 mg, kar ustreza 50 mg metotreksata.
Pomožne snovi: natrijev hidroksid, natrijev klorid, voda za injekcije. Ne vsebuje konzervansov.
Metotreksat 500 mg / 20 ml raztopina za injiciranje:
Steklenica 500 mg v 20 ml vsebuje:
Zdravilna učinkovina: natrijeva sol metotreksata 548,4 mg, kar ustreza 500 mg metotreksata.
Pomožne snovi: natrijev hidroksid, natrijev klorid, voda za injekcije. Ne vsebuje konzervansov.
Metotreksat 1 g / 10 ml raztopina za injiciranje:
Steklenica 1 g v 10 ml vsebuje:
Zdravilna učinkovina: 1,097 g natrijeve soli metotreksata, kar ustreza 1 g metotreksata.
Pomožne snovi: natrijev hidroksid, voda za injekcije. Ne vsebuje konzervansov.
Metotreksat 5 g / 50 ml raztopina za injiciranje:
Steklenica 5 g v 50 ml vsebuje:
Zdravilna učinkovina: natrijeva sol metotreksata 5,484 g, kar ustreza 5 g metotreksata.
Pomožne snovi: natrijev hidroksid, voda za injekcije. Ne vsebuje konzervansov.
FARMACEVTSKA OBLIKA IN VSEBINA
Metotreksat 50 mg prašek za raztopino za injiciranje:
1 steklenica 50 mg liofiliziranega prahu
Metotreksat 500 mg prašek za raztopino za injiciranje:
1 steklenica 500 mg liofiliziranega prahu
Metotreksat 1 g prašek za raztopino za injiciranje:
1 steklenica 1 g liofiliziranega prahu
Metotreksat 50 mg / 2 ml raztopina za injiciranje:
1 steklenica po 50 mg v 2 ml
Metotreksat 500 mg / 20 ml raztopina za injiciranje:
1 steklenica 500 mg v 20 ml
Metotreksat 1 g / 10 ml raztopina za injiciranje:
1 steklenica 1 g v 10 ml
Metotreksat 5 g / 50 ml raztopina za injiciranje:
1 steklenica 5 g v 50 ml.
Navodilo za uporabo vira: AIFA (Italijanska agencija za zdravila). Vsebina, objavljena januarja 2016. Prisotne informacije morda niso posodobljene.
Za dostop do najnovejše različice je priporočljivo dostopati do spletnega mesta AIFA (Italijanska agencija za zdravila). Zavrnitev odgovornosti in koristne informacije.
01.0 IME ZDRAVILA
METOTREKSAT Z VELIKIM ODMERJEM
02.0 KAKOVOSTNA IN KOLIČINSKA SESTAVA
Metotreksat 50 mg prašek za raztopino za injiciranje:
Ena steklenica liofiliziranega prahu vsebuje:
Zdravilna učinkovina: natrijeva sol metotreksata 54,84 mg, kar ustreza 50 mg metotreksata.
Metotreksat 500 mg prašek za raztopino za injiciranje:
Ena steklenica liofiliziranega prahu vsebuje:
Zdravilna učinkovina: natrijeva sol metotreksata 548,4 mg, kar ustreza 500 mg metotreksata.
Metotreksat 1 g prašek za raztopino za injiciranje:
Ena steklenica liofiliziranega prahu vsebuje:
Zdravilna učinkovina: 1,097 g natrijeve soli metotreksata, kar ustreza 1 g metotreksata.
Metotreksat 50 mg / 2 ml raztopina za injiciranje:
Steklenica 50 mg v 2 ml vsebuje:
Zdravilna učinkovina: natrijeva sol metotreksata 54,84 mg, kar ustreza 50 mg metotreksata.
Metotreksat 500 mg / 20 ml raztopina za injiciranje:
Steklenica 500 mg v 20 ml vsebuje:
Zdravilna učinkovina: natrijeva sol metotreksata mg 548,4 (kar ustreza 500 mg metotreksata).
Metotreksat 1 g / 10 ml raztopina za injiciranje:
Steklenica 1 g v 10 ml vsebuje:
Zdravilna učinkovina: 1,097 g natrijeve soli metotreksata, kar ustreza 1 g metotreksata.
Metotreksat 5 g / 50 ml raztopina za injiciranje:
Steklenica 5 g v 50 ml vsebuje:
Zdravilna učinkovina: natrijeva sol metotreksata 5,484 g, kar ustreza 5,0 g metotreksata.
Za celoten seznam pomožnih snovi glejte poglavje 6.1
03.0 FARMACEVTSKA OBLIKA
- Prašek za raztopino za injiciranje
- raztopina za injiciranje.
04.0 KLINIČNE INFORMACIJE
04.1 Terapevtske indikacije
Metotreksat je indiciran za antineoplastično kemoterapijo pri naslednjih oblikah: karcinom dojke, horiokarcinom in podobne trofoblastne bolezni, akutna in subakutna limfna in meningealna levkemija, limfosarkom, mikoza fungoides.
Klinične raziskave so pokazale, da je pri levkemiji pri otrocih bistveno učinkovitejša kot pri levkemiji pri odraslih. V nekaterih primerih akutne levkemije je povzročila klinično izboljšanje in podaljšala čas preživetja za obdobje od nekaj tednov do 2 let. Hematološka slika, pridobljena iz krvnega testa in brisov kostnega mozga po dajanju metotreksata se lahko v različnih časovnih obdobjih skoraj ne razlikuje od običajnega. Najboljši učinki so bili opaženi pri akutnih levkemijah, za katere je značilna prisotnost zelo nezrelih oblik v kostnem mozgu in krvi. Poročali so o ugodnih rezultatih, pridobljenih z metotreksatom pri horiokarcinomu.
Metotreksat je posebej indiciran pri mono ali polikemoterapiji za zdravljenje: osteogenega sarkoma, akutne levkemije, bronhogenega karcinoma, epidermoidnega karcinoma glave in vratu.
04.2 Odmerjanje in način uporabe
Uporabljeni režimi odmerjanja se med različnimi raziskovalci zelo razlikujejo in glede na naravo in resnost bolezni.Najnovejša literatura in izkušnje zdravnika predstavljajo nekatere dejavnike, ki lahko vplivajo na izbiro odmerka in trajanje terapije.
Že nekaj let in pri nekaterih neoplastičnih oblikah so z visokimi rezultati uporabljali visoke odmerke metotreksata v kombinaciji s "reševanjem" kalcijevega folinata. Vendar je treba upoštevati, da je treba uporabo visokih odmerkov pri zdravljenju neoplastičnih bolezni, ki niso osteosarkom, upoštevati v poskusni fazi, terapevtska prednost tega pristopa pa ni bila ugotovljena. Visoke odmerke smejo uporabljati le usposobljeni zdravniki in v bolnišnici (po možnosti na oddelkih za raka).
'Reševanje "s kalcijevim folinatom pri visokih odmerkih metotreksata.
Glede na najnovejše pridobitve je za izboljšanje terapevtskega indeksa metotreksata kalcijev folinat uporabljen pri zaporednem antidotičnem zdravljenju ("reševanje" s kalcijevim folinatom). "Reševanje" s kalcijevim folinatom je dejansko mogoče bolje nadzorovati tumorske oblike brez beleženja hkrati bistvenega povečanja toksičnosti. "Reševanje" vključuje uporabo kalcijevega folinata parenteralno v prvi fazi, ki ustreza antidotizmu za tekmovanje; peroralno v drugi fazi, v kateri pride v poštev predvsem biokemijsko-presnovna komponenta. Odmerki in načini "reševanja" se razlikujejo glede na sprejet pristop. Spodaj je nekaj smernic v zvezi s profilom prenašanja zdravljenja z visokimi odmerki metotreksata, povezanega z "reševanjem" s kalcijevim folinatom, in tabelo s črtami splošnih smernic za odmerjanje kalcijevega folinata na osnovi metotreksata serumske vrednosti Priporočljivo je tudi, da se posvetujete z najnovejšo literaturo.
SMERNICE ZA TERAPIJO Z VELIKO DOZO METOTREKSATA, POVEZANEGA Z REŠENJEM S KALCIJEVIM FOLINATOM
Dajanje metotreksata je treba odložiti (dokler se ne vzpostavijo normalni razponi spodaj navedenih parametrov), če:
• število belih krvnih celic je manj kot 1500 / mikroliter
• število nevtrofilcev je manjše od 200 / mikroliter
• število trombocitov je manj kot 75.000 / mikroliter
• raven bilirubina v serumu je višja od 1,2 mg / dl
• raven SGPT je višja od 450 U
• je prisoten mukozitis (in dokler proces zdravljenja ni očiten)
• obstaja vztrajen plevralni izliv; ta izliv je treba pred infuzijo aspirirati
Ustrezno delovanje ledvic je treba dokumentirati:
Serumski kreatinin mora biti normalen, očistek kreatinina pa nad 60 ml / min. pred začetkom terapije.
Serumski kreatinin je treba izmeriti pred vsakim naslednjim potekom terapije. Če se je serumski kreatinin povečal za 50% ali več od prejšnje vrednosti, je treba oceniti očistek kreatinina in ugotoviti, da je še vedno nad 60 ml / min (tudi če je serumski kreatinin še vedno v mejah normale).
Bolniki morajo biti dobro hidrirani in zdravljeni z natrijevim bikarbonatom za alkalizacijo urina.
Injektirajte 1000 ml / m2 tekočine intravensko v 6 urah pred začetkom infuzije metotreksata. Med infuzijo metotreksata in dva dni po infuziji še naprej hidrirajte bolnika s 125 ml / m2 / h (3 litre / m2 / dan).
Alkalizirajte urin, da med infuzijo metotreksata in terapijo s kalcijevim folinatom vzdržujete pH nad 7,0. To lahko dosežemo z dajanjem natrijevega bikarbonata peroralno ali z intravensko uporabo v ločeni raztopini.
Izmerite serumski kreatinin in serumsko koncentracijo metotreksata 24 ur po začetku infundiranja metotreksata in vsaj enkrat na dan, dokler raven metotreksata ne pade pod 0,05 mikromolov.
Naslednja tabela vsebuje splošne smernice za odmerjanje kalcijevega folinata glede na serumske ravni metotreksata (glejte spodnjo tabelo).
Bolniki, pri katerih je prišlo do zamude v zgodnji fazi izločanja metotreksata, imajo večjo verjetnost, da bodo razvili ireverzibilno oligurično odpoved ledvic. Poleg ustrezne terapije s kalcijevim folinatom ti bolniki potrebujejo stalno hidracijo in alkalizacijo urina ter natančno spremljanje stanja tekočine in elektrolitov, dokler se serumske ravni metotreksata ne spustijo pod 0,05 mikromol in odpoved ledvic ne odpravi. pri dializatorju z visokim pretokom je lahko pri teh bolnikih v pomoč.
Nekateri bolniki bodo imeli po dajanju metotreksata nenormalnosti pri izločanju metotreksata ali nepravilnosti v delovanju ledvic, ki so pomembne, vendar manj hude kot nenormalnosti, opisane v spodnji tabeli. Te nenormalnosti so lahko povezane s pomembno klinično toksičnostjo ali pa tudi ne. zaradi pomembne klinične toksičnosti je treba reševanje kalcijevega folinata nadaljevati še 24 ur (skupaj 14 odmerkov v 84 urah) v naslednjih poteh terapije. Možnost, da bolnik jemlje druga zdravila, ki medsebojno delujejo z metotreksatom (npr. zdravila, ki lahko vplivajo na vezavo metotreksata na serumski albumin ali njegovo izločanje), je treba vedno upoštevati, če opazimo nenormalne laboratorijske preiskave ali klinično toksičnost.
OPOZORILO: NE DAJTE KALCIJEV FOLINATA INTRAHEKALNIH.
SMERNICE ZA DOZIRANJE KALCIJEV FOLINATA KOT REŠEVALNA TERAPIJA PO "UPORABI Višjih odmerkov" metotreksata
04.3 Kontraindikacije
Preobčutljivost za zdravilno učinkovino ali katero koli pomožno snov.
Metotreksat je med nosečnostjo kontraindiciran. Njegova uporaba lahko pri nosečnicah povzroči teratogene učinke, smrt ploda, embriotoksičnost in splav. Pri zdravljenju neoplastičnih bolezni ga je treba uporabljati le, če možne koristi odtehtajo tveganje za plod.
Ženske v rodni dobi ne smejo začeti zdravljenja z metotreksatom, dokler nosečnost ni izključena; v primeru nosečnosti med zdravljenjem z metotreksatom morajo biti v celoti obveščeni o resnih tveganjih za plod. Če se kateri od partnerjev zdravi z metotreksatom, se je treba izogibati nosečnosti. Optimalni časovni interval med obema partnerjema, ki je končal zdravljenje z metotreksatom, in nosečnostjo še ni jasno določen (glejte poglavje 4.4). Priporočila glede časovnih intervalov, vzeta iz objavljene literature, segajo od 3 mesecev do enega leta.
Metotreksat najdemo v materinem mleku. Metotreksat je kontraindiciran pri doječih ženskah, ker lahko povzroči resne neželene učinke pri dojenčku.
Najvišje razmerje koncentracij metotreksata v materinem mleku in plazmi je bilo 0,08: 1.
Formulacije in razredčila metotreksata, ki vsebujejo konzervanse, se ne smejo uporabljati za intratekalno dajanje ali za zdravljenje velikih odmerkov metotreksata.
04.4 Posebna opozorila in ustrezni previdnostni ukrepi za uporabo
Splošno
Metotreksat lahko povzroči hude toksične reakcije, običajno povezane z odmerjanjem.
Poročali so o smrtni toksičnosti zaradi napak pri intravenskem in intratekalnem izračunu odmerka. Posebno pozornost je treba nameniti izračunu odmerka.
Zaradi možnosti hudih toksičnih reakcij (ki so lahko usodne) je treba metotreksat uporabljati le v primerih raka s tveganjem smrti.
Pri uporabi metotreksata pri zdravljenju malignih novotvorb so poročali o primerih smrti.
Metotreksat je med nosečnostjo kontraindiciran. Njegova uporaba lahko pri nosečnicah povzroči teratogene učinke, smrt ploda, embriotoksičnost in splav. Pri zdravljenju neoplastičnih bolezni ga je treba uporabljati le, če možne koristi odtehtajo tveganje za plod.Ženske v rodni dobi ne smejo začeti zdravljenja z metotreksatom, dokler ni izključena nosečnost; v primeru nosečnosti med zdravljenjem z metotreksatom morajo biti v celoti obveščeni o resnih tveganjih za plod. Če se kateri od partnerjev zdravi z metotreksatom, se je treba izogibati nosečnosti. Optimalni časovni interval med obema partnerjema, ki je končal zdravljenje z metotreksatom, in nosečnostjo še ni jasno določen (glejte poglavje 4.3). Priporočila glede časovnih intervalov, vzeta iz objavljene literature, segajo od 3 mesecev do enega leta. Uporaba velikih odmerkov metotreksata, priporočenih pri zdravljenju osteosarkoma, zahteva posebno pozornost. Metotreksat lahko povzroči okvaro ledvic, kar lahko privede do akutne odpovedi ledvic. Priporočljivo je, da se izjemno pozornost nameni delovanju ledvic, vključno z ustrezno hidracijo, alkalizacijo urina, odmerkom metotreksatemije in oceno delovanja ledvic.
Sheme visokih odmerkov za druge maligne tumorje veljajo za eksperimentalne in terapevtska prednost ni bila ugotovljena. Formulacije metotreksata in razredčil, ki vsebujejo konzervanse, se ne smejo uporabljati za intratekalno dajanje ali za zdravljenje z visokim odmerkom metotreksata.
Zdravnik mora biti dobro obveščen o različnih značilnostih zdravila in njegovi klinični uporabi.
Bolnike, ki se zdravijo z metotreksatom, je treba skrbno spremljati, da se čim prej odkrijejo in ovrednotijo znaki in simptomi možnih toksičnih ali stranskih učinkov. Za uporabo metotreksata pri kemoterapiji je potrebno spremljanje pred zdravljenjem in redni hematološki pregledi zaradi možnega zaviralnega učinka na hematopoetsko funkcijo, ki ga lahko pripišemo zdravilu. Lahko se pojavi nenadoma kadar koli in celo pri majhnih odmerkih.
Vsak močan padec števila krvnih celic kaže, da je treba dajanje zdravila takoj prekiniti in uvesti ustrezno terapijo. Pri bolnikih z rakom in že obstoječo aplazijo kostnega mozga, levkopenijo, trombocitopenijo ali anemijo je treba zdravilo uporabljati previdno in le, če je to nujno potrebno .Metotreksat se izloča predvsem skozi ledvice.Terapijo z metotreksatom pri bolnikih z ledvično insuficienco je treba izvesti zelo previdno in z zmanjšanimi odmerki, saj okvarjeno delovanje ledvic zmanjša izločanje metotreksata. Njegova uporaba v prisotnosti okvarjenega delovanja ledvic lahko povzroči nevarno zvišanje serumske koncentracije zdravila in posledično dodatno poslabšanje že obstoječe ledvične okvare.Ledvično stanje bolnika je treba pred in med zdravljenjem z metotreksatom nadaljevati zelo previdno, če se odkrije huda ledvična insuficienca. V tem primeru je treba odmerek zmanjšati ali zdravilo prekiniti, dokler se ne izboljša delovanje ledvic.
Metotreksat povzroča hepatotoksičnost, fibrozo jeter in cirozo, vendar na splošno po daljši uporabi.
Pogosto so opazili akutno povečanje jetrnih encimov; te so na splošno prehodne in asimptomatske in se tudi ne zdijo napovedne za poznejšo bolezen jeter. Biopsija jeter po daljši uporabi pogosto kaže histološke spremembe, poročali so o fibrozi in cirozi.
Čas krvavitve, čas strjevanja krvi in določitev krvne skupine je treba opraviti pred transfuzijo ali operacijo.
Po absorpciji se metotreksat delno veže na albumin v serumu, njegova toksičnost pa se lahko poveča zaradi premika, ki ga povzročijo nekatera zdravila, kot so salicilati, sulfonamidi, difenilhidantoin in različna antibakterijska sredstva, kot so tetraciklini, kloramfenikol in para kislina. . Teh zdravil, zlasti salicilatov in sulfonamidov, bodisi antibakterijskih, hipoglikemičnih ali diuretičnih, ne smemo dajati sočasno z metotreksatom, dokler se ne ugotovi pomen in pomen teh kliničnih podatkov. Vitaminski pripravki, ki vsebujejo folno kislino ali njene derivate, lahko spremenijo odziv na metotreksat do njegova popolna nevtralizacija.
Izločanje metotreksata iz "tretjega prostora" (npr. Plevralni izliv ali ascites) poteka počasi, kar povzroči podaljšanje končnega razpolovnega časa v plazmi in nepričakovano toksičnost. Pri bolnikih z znatnim kopičenjem tekočine v tretjem prostoru je pred zdravljenjem z metotreksatom priporočljivo aspirirati izliv in spremljati koncentracijo v plazmi.
Metotreksat je treba uporabljati zelo previdno v prisotnosti okužb, peptične razjede, ulceroznega kolitisa, izčrpanosti in pri zelo mladih ali zelo starih bolnikih. Driska in ulcerozni stomatitis zahtevata prekinitev zdravljenja, sicer lahko pride do hemoragičnega enteritisa in smrti po črevesni perforaciji.
Če se med zdravljenjem pojavi huda levkopenija, se lahko pojavi bakterijska okužba; v tem primeru je priporočljivo prekiniti uporabo zdravila in začeti ustrezno zdravljenje z antibiotiki. Pri hudi depresiji aktivnosti kostnega mozga je potrebna transfuzija krvi ali trombocitov.
Tako kot druga citotoksična zdravila lahko tudi metotreksat povzroči "sindrom tumorske lize" pri bolnikih s hitro rastočimi tumorji. Ustrezni splošni in farmakološki podporni ukrepi lahko ta zaplet preprečijo ali ublažijo.
Pri sočasni uporabi metotreksata (običajno v velikih odmerkih) in nesteroidnih protivnetnih zdravil so poročali o nepričakovano hudem (včasih usodnem) zatiranju aktivnosti kostnega mozga, aplastični anemiji in toksičnosti za prebavila.
Med zdravljenjem se lahko kadar koli pojavi pljučna bolezen, ki jo povzroča metotreksat, vključno z akutno ali kronično intersticijsko intersticijsko pljučnico; poročali so o majhnih odmerkih. Ni vedno popolnoma reverzibilno in poročali so o usodnih izidih. Pljučni simptomi (zlasti suh, neproduktiven kašelj) lahko zahtevajo prekinitev zdravljenja in natančen pregled.
Ugotovljeno je bilo, da lahko metotreksat deluje imunosupresivno; ta učinek je treba upoštevati pri ocenjevanju uporabe zdravila, kadar je imunološki odziv pri bolniku lahko pomemben ali bistven.
Bolnike na metotreksatu je treba skrbno spremljati. Metotreksat lahko povzroči hudo toksičnost. V vsakem primeru mora zdravnik, kadar se uporablja metotreksat v kemoterapiji, oceniti nujnost in uporabnost pripravka glede na tveganje toksičnih učinkov ali stranskih učinkov.Toksični učinki so lahko po pogostnosti in resnosti odvisni od odmerka oz. pogostosti dajanja, vendar so toksičnost opazili pri vseh odmerkih in se lahko pojavijo kadar koli med zdravljenjem. Večina neželenih učinkov je reverzibilnih, če se odkrijejo zgodaj. Ko se pojavijo takšne reakcije, je treba odmerek zmanjšati ali prekiniti dajanje. ustrezno zdravljenje (glejte Preveliko odmerjanje). Če je potrebno, lahko takšno zdravljenje vključuje uporabo kalcijevega folinata in / ali prekinitveno hemodializo z dializatorjem z visokim pretokom. nujnosti zdravila in s povečano pozornostjo na možnost ponovitev toksičnosti pri žolču.
Upoštevati je treba, da je med zdravljenjem z visokim odmerkom metotreksata nujno zagotoviti vsaj 2 litre diureze v 24 urah in pH urina najmanj 6,5.
Metotreksat lahko povzroči hudo depresijo hematopoetskega tkiva, zato ga je treba uporabljati previdno pri bolnikih z okvaro kostnega mozga in predhodno ali sočasno radioterapijo širokega polja. Vse bolnike, ki se zdravijo z metotreksatom, je treba skrbno spremljati in opozoriti, da so naslednji simptomi manifestacije njegove toksičnosti: razjede v prebavilih in krvavitve, vključno s stomatitisom, depresija kostnega mozga, ki prizadene predvsem elemente bele serije, in alopecija. Na splošno je strupenost pri vsakem posamezniku neposredno odvisna od odmerka.
Pri bolnikih, ki prejemajo nizke odmerke metotreksata, se lahko pojavijo maligni limfomi, ki lahko po prekinitvi zdravljenja z metotreksatom nazadujejo in zato morda ne bodo potrebovali citotoksičnega zdravljenja. Najprej prekinite zdravljenje z metotreksatom in če se limfom ne zmanjša, uvedite ustrezno zdravljenje.
Metotreksat, uporabljen hkrati z radioterapijo, lahko poveča tveganje za nekrozo mehkih tkiv in osteonekrozo.
Metotreksat je treba dajati pod osebnim in natančnim nadzorom zdravnika, ki pacientu ne sme v enem času predpisati količin, večjih od odmerkov, potrebnih za 6-7 dni zdravljenja. Tedensko je treba opraviti popolno krvno sliko. Odmerjanje je treba prekiniti ali zmanjšati odmerek takoj po pojavu prvih znakov razjede, krvavitve, driske ali hude depresije.
Tako kot večina zdravil proti raku in imunosupresivom je metotreksat pri določenih poskusnih pogojih pri živalih pokazal rakotvorne lastnosti. Metotreksat naj uporabljajo le zdravniki z izkušnjami na področju antimetabolitov.
Bolnike je treba opozoriti na možna tveganja in koristi uporabe metotreksata (vključno z začetnimi simptomi in znaki toksičnosti), potrebo po hitrem posvetovanju z zdravnikom in potrebo po natančnem spremljanju, vključno z zdravniškimi testi. toksičnost O tveganjih vpliva na reproduktivno sposobnost se je treba pogovoriti z bolniki, tako ženskimi kot moškimi, ki se zdravijo z metotreksatom.
Stanje pomanjkanja folatov lahko poveča toksičnost metotreksata.
Prenosljivost
Gastrointestinalni sistem
Če pride do bruhanja, driske, stomatitisa, ki povzroči dehidracijo, je treba zdravljenje z metotreksatom prekiniti, dokler simptomi ne izginejo.
Hematopoetski sistem
Metotreksat lahko zavira hematopoezo in povzroči anemijo, aplastično anemijo, pancitopenijo, levkopenijo, nevtropenijo in / ali trombocitopenijo. Metotreksat je treba uporabljati previdno, zlasti pri bolnikih z malignimi boleznimi in že obstoječo hematopoetsko pomanjkljivostjo. odtehta tveganje za hudo mielosupresijo.
Jetrni sistem
Metotreksat povzroča akutni hepatitis in kronično hepatotoksičnost (fibrozo in cerrozo). Kronična toksičnost je potencialno usodna in se običajno pojavi po dolgotrajni uporabi (običajno 2 leti ali več) in po skupnem kumulativnem odmerku najmanj 1,5 g. V študijah, opravljenih na bolnikih s psoriazo , zdi se, da je hepatotoksičnost odvisna od skupnega kumulativnega odmerka, povečana pa je zaradi alkoholizma, debelosti, sladkorne bolezni in starosti. Prehodne nepravilnosti jetrnih parametrov so pogosto opažene po dajanju metotreksata in običajno ne predstavljajo razloga za spremembo zdravljenja. Dolgotrajne nenormalnosti jeter in / ali znižanje serumskega albumina lahko kažejo na hudo toksičnost za jetra.
Če rezultati biopsije jeter pokažejo rahle spremembe (lestvica Roenigk I, II, IIIa), lahko zdravljenje z metotreksatom nadaljujemo s spremljanjem bolnika v skladu z zgornjimi priporočili.Zdravljenje z metotreksatom je treba prekiniti pri vseh bolnikih, ki kažejo trajne nenormalnosti testov delovanja jeter in ne želijo opraviti biopsije jeter, in pri vseh bolnikih, pri katerih je biopsija jeter pokazala zmerne do hude spremembe (lestvica Roenigk IIIb ali IV).
Imunološka stanja
Metotreksat je treba uporabljati zelo previdno v prisotnosti aktivnih okužb in je na splošno kontraindiciran pri bolnikih z očitnimi ali laboratorijsko dokazanimi sindromi imunske pomanjkljivosti.
Imunizacija
Imunizacija je lahko med terapijo z metotreksatom neučinkovita.Imunizacija z živimi cepivi proti virusom na splošno ni priporočljiva. Pri bolnikih, ki so prejemali metotreksat, so poročali o primerih razširjene okužbe s cepivom po imunizaciji z virusom črnih koz.
Okužbe
Lahko se pojavi pljučnica (ki v nekaterih primerih lahko povzroči odpoved dihanja). Pri zdravljenju z metotreksatom se lahko pojavijo smrtno nevarne oportunistične okužbe, zlasti pljučnica Pneumocystis carinii. Kadar ima bolnik pljučne simptome, je treba vedno upoštevati možnost pljučnice Penumocystis carinii.
Živčni sistem
Po intravenski uporabi metotreksata pri bolnikih, ki so bili izpostavljeni kraniospinalnemu obsevanju, so poročali o primerih levkoencefalopatije. O hudi nevrotoksičnosti, ki se pogosto kaže kot žariščni ali generalizirani napadi, so pri pediatričnih bolnikih z akutno limfoblastno levkemijo, zdravljenih z vmesnimi odmerki metotreksata, danega intravensko (1 g / m2), poročali z nepričakovano povečano pogostnostjo. Pri simptomatskih bolnikih so v študijah z diagnostičnimi slikami pogosto opazili mikroangiopatsko levkoencefalopatijo in / ali kalcifikacijo. O kronični levkoencefalopatiji so poročali tudi pri bolnikih, ki so večkrat prejemali velike odmerke metotreksata s kalcijevim folinatom, tudi brez obsevanja lobanje. Obstajajo tudi primeri levkoencefalopatije pri bolnikih, ki so prejemali peroralni metotreksat. Umik metotreksata ne vodi vedno do popolnega okrevanja.
Pri bolnikih, zdravljenih z velikimi odmerki, so opazili prehodni akutni nevrološki sindrom. Manifestacije tega nevrološkega sindroma lahko vključujejo vedenjske nepravilnosti, žariščne senzorično-motorične znake, vključno s prehodno slepoto, in nenormalne reflekse. Natančen vzrok ni znan.
Po intratekalni uporabi metotreksata lahko toksičnost, ki se lahko pojavi v osrednjem živčevju, razvrstimo na naslednji način: akutni kemični arahnoiditis, ki se kaže s simptomi, kot so glavobol, bolečine v hrbtu, togost vratu in zvišana telesna temperatura; subakutna mielopatija, za katero je značilna npr. Parapareza / paraplegija, povezana z vpletenost ene ali več hrbteničnih živčnih korenin; kronična levkoencefalopatija, ki se kaže npr. z zmedenostjo, razdražljivostjo, zaspanostjo, ataksijo, demenco, epileptičnimi napadi in komo. centralni živčni sistem je lahko progresiven in celo usoden. povečati incidenco levkoencefalopatije.Po intratekalnem dajanju metotreksata je treba spremljati znake nevrotoksičnosti (draženje meninge, trajna ali prehodna pareza, encefalopatija).
Intratekalno in intravensko dajanje metotreksata lahko povzroči akutni encefalitis in akutno encefalopatijo s smrtnim izidom.
Poročali so o bolnikih s periventrikularnim limfomom centralnega živčnega sistema, pri katerih je pri intratekalnem dajanju metotreksata prišlo do hernije možganov.
Dihalni sistem
Pljučni znaki in simptomi, na primer suh neproduktiven kašelj, zvišana telesna temperatura, kašelj, bolečine v prsih, dispneja, hipoksemija in rentgenski infiltrat prsnega koša ali nespecifična pljučnica, ki se pojavijo med zdravljenjem z metotreksatom, lahko kažejo na potencialno škodljivo poškodbo in zahtevajo prekinitev zdravljenja in skrbno spremljanje.Pljučne lezije se lahko pojavijo pri vsakem odmerku.Izključiti je treba okužbo (vključno s pljučnico).
Preskusi pljučne funkcije so lahko koristni, če obstaja sum na pljučno bolezen, še posebej, če so na voljo izhodiščni podatki.
Urinarni sistem
Metotreksat lahko povzroči okvaro ledvic, kar lahko privede do akutne odpovedi ledvic. Priporočljivo je, da se izjemno pozornost nameni delovanju ledvic, vključno z ustrezno hidracijo, alkalizacijo urina, odmerkom metotreksatemije in oceno delovanja ledvic.
Koža
Po enkratnem ali večkratnem odmerjanju metotreksata so poročali o resnih, občasno usodnih kožnih reakcijah, kot so Stevens-Johnsonov sindrom, toksična epidermalna nekroliza (Lyellov sindrom) in multiformni eritem.
Reakcije so se pojavile v nekaj dneh po peroralnem, intramuskularnem, intravenskem ali intratekalnem dajanju metotreksata. Po prekinitvi zdravljenja so poročali o ozdravitvi.
Laboratorijski testi
Splošno
Za pravilno klinično oceno bolnikov, ki bodo podvrženi ali zdravljeni z metotreksatom, je treba opraviti naslednje laboratorijske teste: popolno krvno sliko s številom trombocitov, hematokritom, analizo urina, testom delovanja ledvic in jetrnim testom. Poleg tega je treba opraviti rentgenski pregled prsnega koša. Namen teh testov je ugotoviti prisotnost kakršnih koli motenj v delovanju in jih je treba izvesti pred, med in ob koncu terapije. Pogostejše spremljanje je lahko indicirano tudi na začetku zdravljenja ali ob spremembi odmerka ali v obdobjih povečanega tveganja za visoke ravni metotreksata v krvi (npr. terapijo in nato 3 -krat na teden. Med dolgotrajnim zdravljenjem ali pri velikih odmerkih je lahko koristno ali pomembno izvesti biopsijo jeter ali biopsijo kostnega mozga.
Test pljučne funkcije
Preskusi pljučne funkcije so lahko koristni, če obstaja sum na pljučno bolezen, še posebej, če so na voljo izhodiščni podatki
Ravni metotreksata v serumu
Spremljanje serumske ravni metotreksata lahko znatno zmanjša njegovo toksičnost in smrtnost. Bolniki z naslednjimi stanji so nagnjeni k razvoju visokih ali podaljšanih ravni metotreksata in imajo od rednega spremljanja ravni: plevralni izliv, ascites, okluzijo prebavil, predhodno zdravljenje s cisplatinom, dehidracijo, acidurijo, okvarjeno delovanje ledvic.
Če teh lastnosti ni, se lahko pri nekaterih bolnikih podaljša očistek metotreksata. Pomembno je, da se bolniki identificirajo v 48 urah, ker toksičnost metotreksata morda ni reverzibilna, če se z reševanjem kalcijevega folinata odloži za več kot 42-48 ur.
Način spremljanja koncentracij metotreksata se razlikuje od centra do središča.
Spremljanje koncentracij metotreksata bi moralo vključevati določanje ravni metotreksata pri 24, 48 ali 72 urah in oceno stopnje zmanjšanja koncentracij metotreksata (ali določanje, kako dolgo nadaljevati reševanje s kalcijevim folinatom).
Uporaba pri starejših bolnikih:
Zaradi okvarjenega delovanja jeter in ledvic ter zmanjšanih zalog folata pri starejših bolnikih je treba razmisliti o zmanjšanju odmerkov in te bolnike skrbno spremljati glede prvih znakov toksičnosti.
Varnost in učinkovitost pri pediatričnih bolnikih sta bili ugotovljeni le pri kemoterapiji proti raku, poročali pa so o smrtnih toksičnosti zaradi napak pri intravenskem in intratekalnem izračunu odmerka. Posebno pozornost je treba nameniti izračunu odmerka.
Zdravilo, ki vsebuje natrij, zato ni primerno za osebe, ki morajo upoštevati dieto z nizko vsebnostjo natrija.
04.5 Interakcije z drugimi zdravili in druge oblike interakcij
Salicilni, nekateri sulfonamidi, para-amino-benzojska kislina (PABA), fenilbutazon, difenilhidantoin, tetraciklini in kloramfenikol lahko iztisnejo metotreksat iz vezave na plazemske beljakovine.
Metotreksat se delno veže na serumski albumin, toksičnost pa se lahko poveča s premikom, ki ga povzročijo druga močno vezavna zdravila na beljakovine v plazmi, kot so salicilati, fenilbutazon, fenitoin in sulfonamidi.
Ker se metotreksat izloči nespremenjen z ledvičnim izločanjem po glomerularni filtraciji, aktivni tubularni sekreciji in pasivni tubularni reabsorpciji, lahko katero koli nefrotoksično zdravilo zmanjša ledvično izločanje metotreksata, zato je med zdravljenjem z metotreksatom dobra praksa, da teh zdravil ne dajemo. .Ledvični tubularni transport metotreksata zmanjša probenecid, zato je treba uporabo metotreksata s tem zdravilom skrbno spremljati.Fenilbutazon v kombinaciji z metotreksatom je v nekaterih primerih povzročil toksičnost z zvišano telesno temperaturo in razjedami na koži, depresijo kostnega mozga in smrtjo pri septikemiji. to dejanje je trojno: izpodrivanje metotreksata iz vezave na beljakovine v plazmi, zaviranje izločanja tubularnih ledvic in depresija kostnega mozga Poleg tega se zdi, da fenilbutazon povzroča tudi okvaro ledvic, kar lahko povzroči kopičenje metotreksata.
Nesteroidnih protivnetnih zdravil (NSAID) se ne sme dajati pred ali v povezavi z velikimi odmerki metotreksata, na primer tistimi, ki se uporabljajo pri zdravljenju osteosarkoma. Metotreksat sčasoma poveča in podaljša serumsko raven metotreksata, kar povzroči smrt zaradi hude hematološke in gastrointestinalne toksičnosti (glejte poglavje 4.4).
Metotreksat v kombinaciji z leflunomidom lahko poveča tveganje za pancitopenijo
Poročali so, da nesteroidna protivnetna zdravila in salicilati zmanjšajo tubularno izločanje metotreksata na živalskem modelu in lahko povečajo njegovo toksičnost s povečanjem metotreksatemije. Zato je pri sočasni uporabi nesteroidnih protivnetnih zdravil ali salicilatov z nižjimi odmerki metotreksata potrebna previdnost (glejte poglavje 4.4).
Pri zdravljenju bolnikov z osteosarkomom je potrebna previdnost pri dajanju velikih odmerkov metotreksata v kombinaciji s potencialno nefrotoksičnim kemoterapevtikom (npr. Cisplatinom). Očistek metotreksata zmanjša cisplatin.
Peroralni antibiotiki, kot so tetraciklini, kloramfenikol in antibiotiki širokega spektra (ki se ne absorbirajo), lahko zmanjšajo črevesno absorpcijo metotreksata ali motijo enterohepatično cirkulacijo z zaviranjem črevesne flore in zaviranjem presnove zdravila z bakterijami.
Penicilini in sulfonamidi lahko zmanjšajo ledvični očistek metotreksata; Pri majhnih in visokih odmerkih so opazili povečane serumske koncentracije metotreksata s sočasno hematološko in gastrointestinalno toksičnostjo. Zato je treba uporabo metotreksata s penicilini skrbno spremljati.
Možno povečanje hepatotoksičnosti, povezano s sočasno uporabo metotreksata z drugimi hepatotoksičnimi zdravili, ni bilo ovrednoteno. V takih primerih pa so poročali o hepatotoksičnosti. Zato je treba bolnike, ki jemljejo metotreksat in jemljejo druga potencialno hepatotoksična zdravila (npr. Leflunomid, azatioprin, retinoide, sulfasalazin), natančno spremljati glede možnega povečanega tveganja za hepatotoksičnost.
Metotreksat lahko zmanjša očistek teofilina; pri sočasni uporabi z metotreksatom je treba spremljati raven teofilina.
V redkih primerih so trimetoprim / sulfametoksazol poročali o povečanju supresije kostnega mozga pri bolnikih, zdravljenih z metotreksatom, verjetno zaradi zmanjšane tubularne sekrecije in / ali aditivnega protiglivnega učinka.
Metotreksat poveča koncentracijo merkaptopurinov v plazmi. Zaradi kombinacije metotreksata in merkaptopurina bo morda treba prilagoditi odmerek.
Vitaminski pripravki, ki vsebujejo folno kislino ali derivate, lahko zmanjšajo odziv na sistemsko uporabljen metotreksat, vendar lahko pomanjkanje folatov poveča toksičnost metotreksata. Visoki odmerki levkovorina lahko zmanjšajo učinkovitost metotreksata, danega intratekalno.
Metotreksat, uporabljen hkrati z radioterapijo, lahko poveča tveganje za nekrozo mehkih tkiv in osteonekrozo.
04.6 Nosečnost in dojenje
Glejte poglavji 4.3 in 4.4.
04.7 Vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji
Nekateri učinki, omenjeni v poglavju 4.8, na primer omotica in utrujenost, lahko vplivajo na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji.
04.8 Neželeni učinki
Najpogostejši neželeni učinki vključujejo: ulcerozni stomatitis, levkopenijo, slabost in nelagodje v trebuhu. Drugi pogosto poročani neželeni učinki so: občutek slabosti in prekomerne utrujenosti, mrzlica in zvišana telesna temperatura, omotica, manjša odpornost proti okužbam. Resnost in pojavnost akutnih stranskih učinkov sta na splošno odvisna od odmerka in pogostosti dajanja.
Drugi možni neželeni učinki so navedeni spodaj. V onkološki sliki sočasno zdravljenje in že obstoječa motnja otežujeta pripisovanje posebne reakcije metotreksatu.
Koža: eritematozni izpuščaj, multiformni eritem, toksična epidermalna nekroliza (Lyellov sindrom), Stevens-Johnsonov sindrom, nekroza kože, eksfoliativni dermatitis, razjede na koži, pruritus, urtikarija, fotosenzitivnost, spremembe pigmentacije, alopecija, ekhimoza, telangiektazija, akne, furunkuloza, videz vozlički.
Motnje limfnega sistema in krvi: depresija aktivnosti kostnega mozga, zatiranje hematopoeze, levkopenija, pancitopenija, nevtropenija, trombocitopenija, agranulocitoza, eozinofilija, anemija, hipogamaglobulinemija, krvavitve na različnih lokacijah, septikemija, aplastična anemija, limfopska limfoza (reverzibilna limfopsija)
Presnovne in prehranske motnje: sladkorna bolezen.
Prebavni sistem: pankreatitis, enteritis, gingivitis, faringitis, stomatitis, anoreksija, slabost, bruhanje, driska, hematemeza, melaena, razjede in krvavitve v jetrih, toksičnost za jetra, ki povzroči akutno atrofijo jeter, nekrozo, maščobno degeneracijo, kronično fibrozo ali cirozo, akutni hepatitis, znižanje seruma raven albumina, zvišanje jetrnih encimov, odpoved jeter.
Urogenitalni sistemhuda nefropatija / ledvična insuficienca, azotemija, cistitis, hematurija, spremembe v ovogenezi ali spermatogenezi, prehodna oligospermija, menstrualne motnje, levkoreja, izcedek iz nožnice, disurija, sterilnost, splav, malformacije ploda, izguba libida, impotenca, neplodnost.
Motnje živčnega sistema: glavobol, zaspanost, zamegljen vid, motnje govora, vključno z dizartrijo in afazijo, levkoencefalopatija (po peroralni uporabi), hemipareza, pareza in konvulzije (samo po parenteralni uporabi). Pri shemah z majhnimi odmerki so poročali o prehodni kognitivni disfunkciji, spremembah razpoloženja, nenavadnih občutkih v glavi, epizodah levkoencefalopatije / encefalopatije (samo po parenteralni uporabi). -arterijska kateterizacija Po intratekalni uporabi so bili ugotovljeni konvulzije, pareza, povečan pritisk cerebrospinalne tekočine.
Motnje imunskega sistema: anafilaktoidne reakcije, hipogamaglobulinemija.
Srčno-žilni sistem: perikarditis, perikardni izliv, hipotenzija in trombembolični dogodki (vključno z arterijsko trombozo, cerebralno trombozo, globoko vensko trombozo, trombozo mrežnične vene, tromboflebitisom in pljučno embolijo), vaskulitisom.
Okužbe in okužbe: O primerih oportunističnih okužb, vključno s smrtnimi, so poročali pri bolnikih, ki so prejemali metotreksat za neoplastične in neoplastične bolezni. Najpogostejša okužba je bila pljučnica, vključno s pljučnico Pneumocystis carinii. Druge prijavljene okužbe vključujejo nokardiozo, histoplazmozo, kriptokokozo, herpes zoster, hepatitis Herpes simplex in diseminirani herpes simpleks; usodna sepsa, okužbe s citomegalovirusom, vključno s pljučnico s citomegalovirusom.
Psihiatrične motnje: spremembe razpoloženja, prehodna kognitivna disfunkcija.
Očesni aparatkonjunktivitis, hude spremembe vida neznane etiologije,
začasna slepota / izguba vida, zamegljen vid.
Benigne in maligne novotvorbe (vključno s cističnimi oblikami in polipi): limfomi, vključno z reverzibilnim limfomom, sindrom lize tumorja (šele po parenteralni uporabi).
Nosečnost, perinatalno obdobje in porod: nenormalnosti ploda, smrt ploda, splav.
Dihalni sistem: pljučna fibroza; intersticijska pljučnica, vključno s smrtmi in občasno kronična obstruktivna pljučna bolezen, alveolitis, intersticijski, faringitis.
Drugi stranski učinki: artralgija / mialgija, presnovne spremembe, sladkorna bolezen, osteoporoza, proteinurija, sindrom lize tumorja, nekroza mehkih tkiv in osteonekroza, celična atipija različnih tkiv, boleče erozije psoriatičnih plošč, stresni zlomi. Poročali so tudi o anafilaktoidnih reakcijah in nenadni smrti.
04.9 Preveliko odmerjanje
V obdobju trženja so se na splošno pojavili primeri prevelikega odmerjanja metotreksata pri peroralni in intratekalni uporabi, čeprav so poročali o primerih prevelikega odmerjanja pri intravenski in intramuskularni uporabi.
Simptomi intratekalnega prevelikega odmerjanja metotreksata so običajno nevrološki, vključno z glavobolom, slabostjo in bruhanjem, krči ali napadi ter akutno toksično encefalopatijo. V nekaterih primerih niso poročali o simptomih. Poročali so o smrtnih primerih zaradi intratekalno danih prevelikih odmerkov. V teh primerih so poročali tudi o cerebelarni kili, povezani s povišanim intrakranialnim tlakom in akutno toksično encefalopatijo.
V literaturi so primeri prevelikega odmerjanja, pri katerih so intravensko in intratekalno zdravljenje s karboksipetidazo G2 pospešili očistek metotreksata.
Zadržite ali zmanjšajte odmerek pri prvih znakih razjede ali krvavitve, driske ali izrazite depresije hematopoetskega sistema.
Kalcijev folinat je indiciran za zmanjšanje toksičnosti in preprečevanje učinkov nenamernega prevelikega odmerjanja metotreksata. Dajanje kalcijevega folinata je treba začeti čim prej. Ker se interval med dajanjem metotreksata in začetkom zdravljenja s kalcijevim folinatom povečuje, se njegova aktivnost pri preprečevanju toksičnosti zmanjšuje.
Kalcijev folinat, poseben protistrup metotreksata, omogoča nevtralizacijo toksičnih učinkov antimetabolita na hematopoetski sistem in sluznico prebavnega sistema. Kot protistrup se kalcijev folinat uporablja v različnih odmerkih, odvisno od kliničnega učinka. V primeru nenamernega prevelikega odmerjanja se priporoča kalcijev folinat za intravensko infuzijo, da se doseže konkurenčni učinek (do 100 mg v 12 urah. Za doseganje presnovnega biokemičnega učinka je priporočljiv kalcijev folinat intramuskularno (10-12 mg vsakih 6 ur za 4 odmerke) ali peroralno (15 mg vsakih 6 ur za 4 odmerke).
V primeru nenamernega dajanja je treba kalcijev folinat dati v odmerkih, ki so enaki ali večji od odmerkov metotreksata v prvi uri; kasnejša uporaba kalcijevega folinata je manj učinkovita. Spremljanje serumske koncentracije metotreksata je bistveno za določitev optimalnega odmerka in trajanja zdravljenja s kalcijevim folinatom.
V primeru velikega prevelikega odmerjanja bo morda potrebna hidracija in alkalizacija urina, da se prepreči obarjanje metotreksata in / ali njegovih presnovkov v ledvičnih tubulih. Niti hemodializa niti peritonealna dializa nista izboljšali izločanja metotreksata. Vendar pa so pri uporabi občasne hemodialize z dializatorjem z visokim pretokom poročali o učinkovitem očistku metotreksata.
Nenamerno intratekalno preveliko odmerjanje lahko zahteva intenzivno sistemsko podporo, velike odmerke kalcijevega folinata, alkalno diurezo in hitro drenažo cerebrospinalne tekočine ter ventrikulo-ledveno perfuzijo.
05.0 FARMAKOLOŠKE LASTNOSTI
05.1 Farmakodinamične lastnosti
Farmakoterapevtska skupina: Antineoplastični
Oznaka ATC: L01BA01
Metotreksat je konkurenčni antagonist folne kisline Mehanizem delovanja metotreksata na molekularni ravni je trojen: izčrpavanje znotrajceličnega folata z inaktivacijo dihidrofolikoreduktaze; neposredno zaviranje timidilatosintetaze; zaviranje encimov, odvisnih od folatov, ki sodelujejo pri neosintezi purina. Močno, a reverzibilno se veže na dihidrofolikoreduktazo in tako zavira encimsko pretvorbo folne kisline v tetrahidrofolik.Ta encimska zaustavitev vodi do izčrpavanja reduciranih folatov, potrebnih za prenos enot ogljika v številnih biokemičnih reakcijah, ki vključujejo biosintezo timidilne kisline ( nukleotida, specifičnega za DNK) in predhodnika inozinske kisline purinov, potrebnih za sintezo tako DNA kot RNA, vendar je zaviranje sinteze timidilne kisline najpomembnejši mehanizem citotoksičnosti metotreksata. Zato metotreksat moti sintezo in popravilo DNA ter replikacijo celic.
Mehanizem delovanja metotreksata je tesno povezan s celičnim ciklusom, ki deluje predvsem med sintezo DNA v fazi S; pravzaprav so tista hitro razmnožujoča se celična tkiva z visoko rastno frakcijo (celice v ciklu) najbolj občutljiva na citotoksične učinke metotreksata.
Aktivno razmnožujoča se tkiva, kot so rakave celice, celice kostnega mozga, embrionalne celice, ustna in črevesna sluznica ter celice mehurja, so na splošno bolj občutljiva na ta učinek kot metotreksat. Kadar je proliferacija celic v tumorskih tkivih večja kot v večini normalnih tkiv, lahko metotreksat poslabša rast tumorja, ne da bi povzročil nepopravljivo poškodbo normalnih tkiv.
Visoki odmerki metotreksata, ki mu sledi reševanje s kalcijevim folinatom, se uporabljajo kot del zdravljenja bolnikov z nemetastatskim osteosarkomom. Začetna utemeljitev za zdravljenje z visokimi odmerki metotreksata je temeljila na selektivnem reševanju. Kalcijevega folinata iz normalnih tkiv. Več Nedavni dokazi kažejo, da lahko visoki odmerki metotreksata premagajo tudi odpornost na metotreksat, ki jo povzročajo okvarjeni mehanizmi aktivnega transporta, zmanjšana afiniteta dihidrofolat reduktaze do metotreksata, povečana raven dihidrofolat reduktaze zaradi "genske amplifikacije ali zmanjšana poliglutacija metotreksata. Sedanji mehanizem delovanja ni znan.
Majhni odmerki metotreksata lahko za približno 20 ur zaustavijo levkemične mieloblaste S-faze, medtem ko niso aktivni na celicah G1, G2 ali M. Višji odmerki metotreksata (> 30 mg / m2) zavirajo mieloblaste S-faze kot 48 ur in upočasni prehod celic iz faze G2 v fazo S.
Metotreksat zavira tudi sintezo beljakovin, saj reducirani folati delujejo kot kofaktorji za medsebojno pretvorbo aminokislin glicin v serin in homocistein v metionin. To je lahko mehanizem, ki pojasnjuje delovanje visokih odmerkov metotreksata pri zaviranju celic G1. Folikoreduktaza je sekundarna tarča, kadar je koncentracija znotrajceličnega metotreksata visoka; v teh posebnih pogojih timidilatosintetaza in neosinteza purina postaneta primarna tarča in ta kemična lezija je odgovorna za takojšnjo citolizo.
Dejansko folkoreduktaza predstavlja "receptor z visoko afiniteto" za metotreksat, medtem ko se encimi, vključeni v biosintezo purina in timidilatosintetazo, obnašajo kot "receptorji z nizko afiniteto".
05.2 Farmakokinetične lastnosti
Po dajanju visokih odmerkov metotreksata od 50 do 200 mg / kg se med 6-urno infuzijo v plazmi dosežejo povprečni plazemski vrhovi, ki se gibljejo med 0,14 mM in 1 mM, glede na trend, odvisen od odmerka, ki je lahko večji od tistega, ki ga najdemo pri "uporaba običajnih odmerkov" ima trifazni trend s razpolovno dobo v prvi fazi približno 45 ", kar ustreza fazi porazdelitve; razpolovni čas druge faze je spremenljiv med 2 in 3 urami in ustreza ledvični očistek; razpolovni čas zadnje faze je 8-12 ur; podaljšanje te faze predstavlja kombiniran učinek sproščanja iz celičnih predelkov, iz entero-jetrnega obtoka in reabsorpcije iz ledvičnih tubulov. Po intratekalnem, intramuskularnem ali intraperitonealnem dajanju, krvni tlak se pojavi v 15-30 ". Ko se zdravilo daje intratekalno, izhaja iz cerebrospinalne tekočine precej počasi, koncentracije v plazmi pa se vzdržujejo 2 do 3 -krat dlje kot po intravenskem dajanju. Zato lahko intratekalno dajanje povzroči večjo toksičnost kot parenteralno dajanje.
Pri odmerkih 30 mg / m2 ali manj se metotreksat na splošno dobro absorbira s povprečno biološko uporabnostjo približno 60%. Absorpcija odmerkov nad 80 mg / m2 je znatno manjša, verjetno zaradi učinka nasičenja.
Vezava na beljakovine v plazmi:
Od 50% do 70% uporabljenega metotreksata se reverzibilno veže na beljakovine v plazmi, predvsem na albumin. V intersticijskih tekočinah pa je vezava na beljakovine nizka in se giblje od 0 do 17%. vplivajo na količino prostega (zunajceličnega) metotreksata in posledično na znotrajcelično penetracijo ter na ledvični očistek Številna zdravila, kot so salicilati, sulfonamidi, PABA, fenilbutazon itd., tekmujejo za to povezavo.
Volumeni navidezne porazdelitve, difuzija tkiva:
Po intravenskem dajanju se metotreksat hitro porazdeli v prostornino, ki je enaka 18% telesne mase, kar ustreza zunajceličnemu prostoru in zato v volumnu, ki je enak 76% telesne mase, kar ustreza celotni vodi v telesu. z razmerjem jetra / plazma 4 po 3 urah in 8 po 24 urah intravenskega dajanja 80 mg / m2.Zdravilo je koncentrirano v žolčniku do> 1000 -kratne koncentracije v plazmi, se izloča z žolčem in nazadnje deloma reabsorbira v črevesni sluznici. Difuzija metotreksata v subarahnoidnih prostorih, v plevralni in peritonealni votlini poteka počasi in ima značilnosti, podobne pasivnemu transportu. Če so ti "tretji prostori" patološko razširjeni, na primer v primeru ascitnega ali plevralnega izliva, lahko delujejo kot rezerva in podaljšajo obstojnost metotreksata v plazemskem predelu. Razmerja koncentracij metotreksata v plazmi glede na: mleko, solze, tekočino in slino so 20/1, 33/1, 300/1. Tkiva, kjer je metotreksat prednostno lokaliziran, so: proksimalni tubul nefrona, črevesni epitel in hepatociti. Mehanizem prodiranja metotreksata v normalne in neoplastične celice je aktiven, posreduje ga membranski nosilec in zato z porabo energije. Metotreksat tekmuje z zmanjšanim folata za aktivni transport skozi celično membrano s postopkom, ki ga posreduje en sam aktivni transporter. Pri serumskih koncentracijah, večjih od 100 mikromolarnih, postane pasivna difuzija primarna pot, po kateri so lahko učinkovite dosežene znotrajcelične koncentracije. pri zdravih osebah in levkemiji se pojavlja z določeno počasnostjo in traja 1 do 4 ure, preden se vzpostavi ravnovesje.Večje koncentracije metotreksata so dosežene v tumorskih tkivih kot v zdravih tkivih.
Kinetika prehoda krvno -možganske pregrade:
Krvno -možganska pregrada preprečuje sistemsko dajanje metotreksata v centralni živčni sistem. Terapevtsko odmerjen metotreksat ne prehaja skozi krvno -možgansko pregrado pri peroralnem ali parenteralnem dajanju. Visoke koncentracije metotreksata v cerebrospinalni tekočini je mogoče doseči z intratekalnim dajanjem. Razmerje CSF v plazmi koncentracije 0,02 - 0,05 Pri velikih odmerkih, 50 mg / kg metotreksata, koncentracija CSF doseže 7 x 10-6M / L (po 6 urah infundiranja), medtem ko je za odmerke, enake 100 mg / kg, 3 x 10 -6M / l. Po intratekalnem dajanju metotreksata zdravilo počasi zapusti ta predel in preide v obtok v skladu z bimodalno kinetiko: obe razpolovni dobi a in b sta 1,7 oziroma 6,6 ure. Drugi razpolovni čas b se podaljša do 7,3 ure pri sočasnem dajanju acetazolamida, do 7,7 ur pri dajanju probeneca id (2.500 mg) ali 7.9 ure v prisotnosti intrakranialne hipertenzije.
Pot in kinetika izločanja:
Metotreksat se izloči z urinom, blatom in žolčem; očistek metotreksata iz plazme je približno 110 mg / min / m2, od tega je več kot 90% posledica ledvične odpovedi (ko je ledvična funkcija nepoškodovana). Približno 43% uporabljenega odmerka se pojavi v urinu v prvi uri. polovica IV odmerka se nespremenjenega izloči z urinom v 6 urah po dajanju; ta odstotek se v 24 urah poveča na 90%, v 30 urah pa na 95%. tubularna sekrecija. Manj kot 2% odmerka, danega na i.v. se izloča z blatom. Zakasnjen očistek zdravila se lahko pojavi v prisotnosti "rezerv tretjega prostora", na primer v primeru velikih plevralnih ali peritonealnih izlivov.
Ledvično izločanje je glavni način izločanja, odvisno od odmerka in načina dajanja.Z IV dajanjem se 80-90% odmerka izloči nespremenjenega v urinu v 24 urah. Izločanje z žolčem je omejeno, kar znaša približno 10% ali manj danega odmerka. Domnevali so enterohepatično cirkulacijo metotreksata.
Ledvično izločanje poteka z glomerularno filtracijo in aktivno tubularno sekrecijo. Moteno delovanje ledvic in sočasna uporaba zdravil, kot so šibke organske kisline, ki prav tako izločajo tubularno sekrecijo, lahko občutno povečajo serumske ravni metotreksata. Odlična korelacija med očistkom metotreksata in poročali so o očistku endogenega kreatinina. Stopnje očistka metotreksata se zelo razlikujejo in se na splošno zmanjšajo pri velikih odmerkih. Zakasnjen očistek zdravila je bil opredeljen kot eden glavnih dejavnikov, ki so odgovorni za toksičnost metotreksata. Domnevali so, da je toksičnost metotreksata za normalna tkiva bolj odvisna od trajanja izpostavljenosti zdravilu kot od najvišjih doseženih ravni. vesolja ali drugih vzrokov, lahko serumske koncentracije metotreksata ostanejo povišane dlje časa.
Možna toksičnost režimov velikih odmerkov ali zapoznelega izločanja se zmanjša z uporabo kalcijevega folinata v zadnji fazi izločanja metotreksata iz plazme.
Presnova:
Po absorpciji se metotreksat z znotrajcelično in jetrno presnovo pretvori v oblike poliglutamata, ki se nato s hidrolazo pretvorijo nazaj v metotreksat. Ti poliglutamati delujejo kot zaviralci dihidrofolat reduktaze in timidilat sintetaze. Majhne količine poliglutamat metotreksata lahko ostanejo v tkivih dlje časa. Zadrževanje in podaljšano farmakološko delovanje teh aktivnih presnovkov se razlikujeta za različne vrste celic, tkiva in tumorje. Pri običajno predpisanih odmerkih se lahko pojavi majhna količina pretvorbe v 7-hidroksimetotreksat. Kopičenje tega presnovka lahko postane veliko pri velikih odmerkih, ki se uporabljajo za osteogeni sarkom. Topnost 7-hidroksimetotreksata v vodi je 3-5 krat manjša od metotreksata.
Približno 6% danega odmerka i.v. in 35% peroralno odmerka se presnovi v 7-hidroksi-metotreksat v enterohepatični cirkulaciji z delovanjem aldehid oksidaze in v 2,4 diamino-N10-metilpterojske kisline (DAMPA) z delovanjem črevesne bakterijske flore . Ti presnovki so bili izolirani in identificirani v plazmi in urinu bolnikov, poliglutamatni derivati metotreksata pa v jetrih. 7-hidroksi-metotreksat bi bil odgovoren za nefrotoksičnost zdravila, ki se uporablja v velikih odmerkih, zaradi njegove slabe topnosti v vodi.
Razpolovna doba: Končni razpolovni čas, o katerem so poročali pri metotreksatu, je približno 3-10 ur pri bolnikih, ki prejemajo zdravljenje z revmatoidnim artritisom ali majhnimi odmerki raka (manj kot 30 mg / m2). Pri bolnikih, ki prejemajo velike odmerke metotreksata, je končni razpolovni čas 8 - 15 ur.
05.3 Predklinični podatki o varnosti
LD50 pri miših je bil za intravensko dajanje 94 ± 9 mg / kg; namesto tega je pri peroralni uporabi dosegla vrednost 180 ± 45 mg / kg. Pri podganah je bil LD50 variabilen med 6 in 25 mg / kg za i.p.
Če se metotreksat daje podganam od 14. do 18. dne nosečnosti, lahko povzroči: izgubo telesne mase pri materi, resorpcijo, splav ali hipotrofijo ploda. Zdravilo lahko povzroči prekinitev nosečnosti pri različnih živalskih vrstah, kot so: miši, podgane, zajci. 1,6 mg / kg teh učinkov ni bilo ugotovljenih.Metotreksat je, tako kot večina zdravil proti raku in imunosupresivom, pri posebnih poskusnih pogojih pokazal rakotvorne lastnosti pri živalih.
06.0 FARMACEVTSKE INFORMACIJE
06.1 Pomožne snovi
METOTREKSAT 50 mg prašek za raztopino za injiciranje:
Natrijev klorid, natrijev hidroksid. Ne vsebuje konzervansov.
METOTREKSAT 500 mg prašek za raztopino za injiciranje:
Natrijev hidroksid. Ne vsebuje konzervansov.
METOTREKSAT 1 g praška za raztopino za injiciranje:
Natrijev hidroksid. Ne vsebuje konzervansov.
METOTREKSAT 50 mg / 2 ml raztopina za injiciranje:
Natrijev hidroksid, natrijev klorid, voda za injekcije.
Ne vsebuje konzervansov.
METOTREKSAT 500 mg / 20 ml raztopina za injiciranje:
Natrijev hidroksid, natrijev klorid, voda za injekcije.
Ne vsebuje konzervansov.
METOTREKSAT 1 g / 10 ml raztopina za injiciranje:
Natrijev hidroksid, voda za injekcije.
Ne vsebuje konzervansov.
METOTREKSAT 5 g / 50 ml raztopina za injiciranje:
Natrijev hidroksid, voda za injekcije.
Ne vsebuje konzervansov.
06.2 Nezdružljivost
Metotreksat je združljiv z: dekstrozo v Ringerovem laktatu, dekstrozo v Ringerovem, dekstrozo v natrijevem kloridu, dekstrozo v vodi, Ringerjevim laktatom, natrijevim kloridom.
Metotreksata se ne sme dajati skupaj z drugimi zdravili v isti infuziji.
06.3 Obdobje veljavnosti
Prašek za raztopino za injiciranje: 3 leta.
Raztopina za injiciranje: 2 leti.
Rok uporabnosti se nanaša na izdelek v nedotaknjeni embalaži, pravilno shranjen.
06.4 Posebna navodila za shranjevanje
Metotreksat v prahu za raztopino za injiciranje: shranjujte pri temperaturi, ki ne presega 25 ° C.
Zaščitite pred svetlobo in vlago.
Izdelek je treba uporabiti takoj po rekonstituciji; neuporabljeno raztopino je treba zavreči.
Raztopina za injiciranje metotreksata: shranjujte pri temperaturi med 15 ° C-22 ° C. Zaščitite pred svetlobo.
Izdelka ni mogoče ponovno uporabiti po prvem odvzemu; neuporabljeno raztopino je treba zavreči.
06.5 Vrsta ovojnine in vsebina pakiranja
Metotreksat v prahu za raztopino za injiciranje:
Steklena steklenica tipa I ali III - gumijasti zamašek za liofilizat z aluminijastim tesnilom.
- steklenica 50 mg
- steklenica 500 mg
- steklenica 1 g
Raztopina za injiciranje metotreksata:
Steklenica stekla tipa I.
Gumijasti pokrovček z aluminijastim tesnilom.
- steklenica 50 mg / 2 ml
- steklenica 500 mg / 20 ml
- steklenica 1 g / 10 ml
- steklenica 5 g / 50 ml
06.6 Navodila za uporabo in rokovanje
Vsako steklenico uporabite le enkrat.
Če nastane oborina, je treba raztopino zavreči.
Ne dajajte metotreksata z drugimi zdravili v isti infuziji.
Ljudje, ki so v stiku z zdravili proti raku ali delajo na območjih, kjer se ta zdravila uporabljajo, so lahko izpostavljeni tem povzročiteljem bodisi v stiku z zrakom bodisi z neposrednim stikom z onesnaženimi predmeti. Možni vplivi na zdravje se lahko zmanjšajo z upoštevanjem institucionalnih postopkov, objavljenih smernic in lokalnih predpisov v zvezi s pripravo, dajanjem, prevozom in odstranjevanjem nevarnih zdravil. Splošno se ne strinja, da so vsi postopki, priporočeni v smernicah, potrebni in ustrezni
Metotreksat v prahu za raztopino za injiciranje:
Metotreksat 500 mg in metotreksat 1 g praška za raztopino za injiciranje je treba tik pred uporabo rekonstituirati z 10 ml oziroma 20 ml vode za injekcije oziroma 5% fiziološke raztopine fiziološke raztopine ali raztopine dekstroze, ki ne vsebuje konzervansov. 50 mg / ml stekleničko, ki vsebuje 1 g metotreksata, rekonstituirajte z 19,4 ml tekočine.
Metotreksat 50 mg prašek za raztopino za injiciranje je treba rekonstituirati tik pred uporabo z vodo za injekcije z uporabo 20 ml vode.
Pri velikih odmerkih metotreksata z intravensko infuzijo razredčite celotni odmerek v 5% raztopini dekstroze.
Za intratekalno dajanje rekonstituirajte do koncentracije 1 mg / ml z uporabo primerne sterilne raztopine brez konzervansov, na primer fiziološke raztopine.
Raztopina za injiciranje metotreksata
Po potrebi lahko raztopino neposredno pred uporabo dodatno razredčimo s fiziološko raztopino ali 5% raztopino dekstroze, ki ne vsebuje konzervansov.
07.0 IMETNIK DOVOLJENJA ZA PROMET
WYETH LEDERLES.p.A.
Preko Nettunense, 90
04011 Aprilia (LT)
08.0 ŠTEVILKA DOVOLJENJA ZA PROMET
Metotreksat 50 mg prašek za raztopino za injiciranje - A.I.C. 019888041
Metotreksat 500 mg prašek za raztopino za injiciranje - A.I.C. 019888054
Metotreksat 1 g prašek za raztopino za injiciranje - A.I.C. 019888104
Metotreksat 50 mg / 2 ml raztopina za injiciranje - A.I.C. 019888080
Metotreksat 500 mg / 20 ml raztopina za injiciranje - A.I.C. 019888092
Metotreksat 1 g / 10 ml raztopina za injiciranje - A.I.C. 019888066
Metotreksat 5 g / 50 ml raztopina za injiciranje - A.I.C. 019888078
09.0 DATUM PRVEGA DOVOLJENJA ALI PODALJŠANJA DOVOLJENJA
Metotreksat 50 mg prašek za raztopino za injiciranje - september 1963 / junij 2005
Metotreksat 500 mg prašek za raztopino. za injiciranje: september 1984 / junij 2005
Metotreksat 1 g prašek za raztopino za injiciranje: april 2000 / junij 2005
Metotreksat 50 mg / 2 ml raztopina za injiciranje: april 2000 / junij 2005
Metotreksat 500 mg / 20 ml raztopina za injiciranje: april 2000 / junij 2005
Metotreksat 1 g / 10 ml raztopina za injiciranje: april 2000 / junij 2005
Metotreksat 5 g / 50 ml raztopina za injiciranje: april 2000 / junij 2005
10.0 DATUM REVIZIJE BESEDILA
Marec 2009