Zdravilne učinkovine: Sofosbuvir
Sovaldi 400 mg filmsko obložene tablete
Zakaj se zdravilo Sovaldi uporablja? Za kaj je to?
Zdravilo Sovaldi vsebuje zdravilno učinkovino sofosbuvir, ki se uporablja za zdravljenje okužbe z virusom hepatitisa C pri odraslih, starih 18 let in več.
Hepatitis C je okužba jeter, ki jo povzroča virus. To zdravilo deluje tako, da zmanjša količino virusa hepatitisa C v telesu in po določenem času očisti virus iz krvi.
Zdravilo Sovaldi je treba vedno jemati z drugimi zdravili, saj samo po sebi nima učinka.
Običajno se jemlje z:
- ribavirin, oz
- peginterferon alfa in ribavirin
Zelo pomembno je, da preberete tudi navodila za uporabo drugih zdravil, ki jih boste jemali skupaj z zdravilom Sovaldi.
Če imate kakršna koli vprašanja o zdravilih, se posvetujte z zdravnikom ali s farmacevtom.
Kontraindikacije Ko se zdravila Sovaldi ne sme uporabljati
Ne jemljite zdravila Sovaldi
- če ste alergični na sofosbuvir ali katero koli sestavino tega zdravila
- Če to velja za vas, takoj obvestite svojega zdravnika.
Previdnostni ukrepi pri uporabi Kaj morate vedeti, preden boste vzeli zdravilo Sovaldi
Zdravilo Sovaldi je treba vedno jemati z drugimi zdravili (glejte poglavje 1 zgoraj). Preden vzamete to zdravilo, se posvetujte z zdravnikom ali farmacevtom, če:
- imate težave z jetri razen hepatitisa C, na primer, če čakate na presaditev jeter
- imate hepatitis B, saj vas bo zdravnik morda želel natančneje spremljati
- imate težave z ledvicami Če imate hude težave z ledvicami ali ste na dializi, se posvetujte s svojim zdravnikom ali farmacevtom, ker učinki zdravila Sovaldi pri bolnikih s hudimi težavami z ledvicami niso v celoti raziskani.
Analiza krvi
Zdravnik bo pred, med in po zdravljenju z zdravilom Sovaldi opravil nekatere krvne preiskave. Na ta način lahko zdravnik:
- odločite se, katera druga zdravila morate jemati skupaj z zdravilom Sovaldi in kako dolgo;
- potrdite, da je bilo zdravljenje učinkovito in da nimate več virusa hepatitisa C.
Otroci in mladostniki
Ne dajajte tega zdravila otrokom in mladostnikom, mlajšim od 18 let. Uporaba zdravila Sovaldi pri otrocih in mladostnikih še ni raziskana.
Interakcije Katera zdravila ali živila lahko spremenijo učinek Sovaldija
Povejte svojemu zdravniku ali farmacevtu, če jemljete, ste pred kratkim jemali ali pa boste morda začeli jemati katero koli drugo zdravilo, vključno z zdravili rastlinskega izvora in zdravili, ki ste jih dobili brez recepta.
Ne jemljite zdravila Sovaldi zlasti, če jemljete katero od naslednjih zdravil:
- rifampicin (antibiotik za zdravljenje okužb, kot je tuberkuloza);
- Šentjanževka (Hypericum perforatum, zdravilo rastlinskega izvora za zdravljenje depresije);
- karbamazepin in fenitoin (zdravila za zdravljenje epilepsije in preprečevanje epileptičnih napadov), ker lahko ta zdravila zmanjšata učinkovitost zdravila Sovaldi.
Če imate dodatna vprašanja, se posvetujte z zdravnikom ali s farmacevtom.
Opozorila Pomembno je vedeti, da:
Nosečnost in kontracepcija
Izogibati se je treba nosečnosti zaradi uporabe zdravila Sovaldi skupaj z ribavirinom. Ribavirin je lahko zelo škodljiv za nerojenega otroka. Vi in vaš partner morate sprejeti posebne previdnostne ukrepe pri spolni dejavnosti, če obstaja možnost zanositve.
- Zdravilo Sovaldi se običajno uporablja skupaj z ribavirinom. Ribavirin lahko škoduje nerojenemu otroku. Zato je zelo pomembno, da se vi (ali vaš partner) med zdravljenjem izognete zanositvi.
- Vi ali vaš partner morate med zdravljenjem in po njem uporabljati učinkovito kontracepcijo. Zelo pomembno je, da natančno preberete poglavje "Nosečnost" v navodilu za uporabo ribavirina. Vprašajte svojega zdravnika, katera učinkovita metoda kontracepcije je za vas primerna.
- Če vi ali vaš partner zanosite med zdravljenjem z zdravilom Sovaldi ali v naslednjih mesecih, se morate nemudoma obrniti na svojega zdravnika.
Čas hranjenja
Med zdravljenjem z zdravilom Sovaldi ne smete dojiti. Ni znano, ali sofosbuvir, učinkovina v zdravilu Sovaldi, prehaja v materino mleko.
Vpliv na sposobnost upravljanja vozil in strojev
Med jemanjem zdravila Sovaldi skupaj z drugimi zdravili za zdravljenje okužbe s hepatitisom C so bolniki občutili utrujenost, omotico, zamegljen vid in zmanjšano pozornost. Če opazite katerega od teh neželenih učinkov, ne vozite in ne uporabljajte orodij ali strojev.
Odmerjanje, način in čas dajanja Kako uporabljati zdravilo Sovaldi: Odmerjanje
Pri jemanju tega zdravila natančno upoštevajte zdravnikova navodila. Če ste v dvomih, se posvetujte z zdravnikom ali farmacevtom.
Priporočeni odmerek
Priporočeni odmerek je ena tableta enkrat na dan s hrano. Zdravnik vam bo povedal, kako dolgo jemljete zdravilo Sovaldi.
Tableto pogoltnite celo, ne da bi jo žvečili, lomili ali drobili, saj je zelo grenkega okusa. Če imate težave s požiranjem tablet, obvestite svojega zdravnika ali farmacevta.
Zdravilo Sovaldi je treba vedno jemati skupaj z drugimi zdravili za zdravljenje hepatitisa C.
Če bruhate v 2 urah po jemanju zdravila Sovaldi, vzemite drugo tableto. Če bruhate po 2 urah jemanja, ne smete vzeti druge tablete do naslednjega odmerka ob določenem času.
Preveliko odmerjanje Kaj storiti, če ste vzeli preveč zdravila Sovaldi
Če ste vzeli večji odmerek zdravila Sovaldi, kot bi smeli
Če ste pomotoma vzeli večji odmerek, kot je priporočeno, se nemudoma posvetujte z zdravnikom ali najbližjo enoto za nujno pomoč. Stekleničko s tabletami vzemite s seboj, da boste lahko preprosto razložili, kaj ste vzeli.
Če ste pozabili vzeti zdravilo Sovaldi
Pomembno je, da ne pozabite na odmerek tega zdravila.
Če ste pozabili vzeti odmerek:
- in če opazite v 18 urah po času, ko običajno vzamete zdravilo Sovaldi, morate tableto vzeti čim prej. Nato vzemite naslednji odmerek ob običajnem času.
- in če opazite 18 ali več ur po času, ko običajno jemljete zdravilo Sovaldi, počakajte in vzemite naslednji odmerek ob običajnem času.Ne jemljite dvojnega odmerka (dva odmerka v neposredni bližini drug drugega).
Ne prenehajte jemati zdravila Sovaldi
Ne prenehajte jemati tega zdravila, razen če vam tako naroči zdravnik. Zelo pomembno je dokončati celotno zdravljenje, da se zdravilom omogoči boj proti okužbi z virusom hepatitisa C.
Če imate dodatna vprašanja o uporabi tega zdravila, se posvetujte z zdravnikom ali farmacevtom.
Neželeni učinki Kakšni so neželeni učinki zdravila Sovaldi
Kot vsa zdravila ima lahko tudi to zdravilo neželene učinke, ki pa se ne pojavijo pri vseh bolnikih. Pri jemanju zdravila Sovaldi z ribavirinom ali peginterferonom alfa in ribavirinom se lahko pojavijo eden ali več naslednjih neželenih učinkov:
Zelo pogosti stranski učinki
(lahko se pojavi pri več kot 1 od 10 oseb)
- zvišana telesna temperatura, mrzlica, gripi podobni simptomi
- driska, slabost, bruhanje
- težave s spanjem (nespečnost)
- občutek utrujenosti in razdraženosti
- glavobol
- izpuščaj, srbenje
- izguba apetita
- občutek omotice
- bolečine v mišicah, bolečine v sklepih
- zasoplost, kašelj Krvni testi lahko pokažejo:
- nizko število rdečih krvnih celic (anemija); znaki lahko vključujejo občutek utrujenosti, glavobol, zasoplost med fizičnim naporom
- nizko število belih krvnih celic (nevtropenija); Znaki lahko vključujejo več okužb z vročino in mrzlico ali vneto grlo ali razjede v ustih
- nizko število trombocitov
- jetrne spremembe (kažejo večje količine snovi, imenovane bilirubin v krvi)
Pogosti neželeni učinki
(pojavijo se lahko pri največ 1 od 10 oseb)
- spremembe razpoloženja, depresivno razpoloženje, občutek tesnobe in občutek vznemirjenosti
- zamegljen vid
- hud glavobol (migrena), izguba spomina, izguba koncentracije
- izguba teže
- težko dihanje med fizičnim naporom
- želodčne bolečine, zaprtje, suha usta, prebavne motnje, refluks kisline
- izpadanje las in redčenje las
- suha koža
- bolečine v hrbtu, mišični krči
- bolečine v prsih, občutek šibkosti
- prehlad (nazofaringitis)
- Če katerikoli neželeni učinek postane resen, obvestite svojega zdravnika.
Poročanje o stranskih učinkih
Če opazite kateri koli neželeni učinek, se posvetujte z zdravnikom ali farmacevtom, kar vključuje morebitne neželene učinke, ki niso navedeni v tem navodilu. O neželenih učinkih lahko poročate tudi neposredno prek nacionalnega sistema poročanja, navedenega v Dodatku V. S poročanjem o neželenih učinkih lahko pomagate zagotoviti več informacij o varnosti tega zdravila.
Potek in hramba
Zdravilo shranjujte nedosegljivo otrokom!
Tega zdravila ne smete uporabljati po datumu izteka roka uporabnosti, ki je naveden na steklenici in škatli poleg oznake {EXP}. Rok uporabnosti se nanaša na zadnji dan navedenega meseca.
Za shranjevanje tega zdravila niso potrebni posebni pogoji.
Ne mečite nobenih zdravil v odpadne vode ali med gospodinjske odpadke. Vprašajte svojega farmacevta, kako zavreči zdravila, ki jih ne uporabljate več. Tako boste zaščitili okolje.
Kaj vsebuje zdravilo Sovaldi
- Zdravilna učinkovina je sofosbuvir. Ena filmsko obložena tableta vsebuje 400 mg sofosbuvirja.
- Druge komponente so
- Jedro tabličnega računalnika: manitol, mikrokristalna celuloza, natrijeva kroskarmeloza, brezvodni koloidni silicijev dioksid, magnezijev stearat.
- Premazni film: polivinil alkohol, titanov dioksid, makrogol 3350, smukec, rumeni železov oksid.
Opis videza zdravila Sovaldi in vsebina pakiranja
Filmsko obložene tablete so rumene tablete v obliki kapsule z vtisnjenim "GSI" na eni strani in "7977" na drugi strani.
Vsaka steklenica vsebuje sredstvo za sušenje silikagela, ki mora ostati v steklenici, da zaščiti tablete.Sušilo za silikagel je vsebovano v ločeni vrečki ali posodi in ga ne smemo pogoltniti.
Na voljo so naslednje velikosti pakiranj: zunanja škatla, ki vsebuje 1 steklenico 28 filmsko obloženih tablet in 84 (3 steklenice po 28) filmsko obloženih tablet. Na trgu ni vseh navedenih pakiranj.
Navodilo za uporabo vira: AIFA (Italijanska agencija za zdravila). Vsebina, objavljena januarja 2016. Prisotne informacije morda niso posodobljene.
Za dostop do najnovejše različice je priporočljivo dostopati do spletnega mesta AIFA (Italijanska agencija za zdravila). Zavrnitev odgovornosti in koristne informacije.
01.0 IME ZDRAVILA
SOVALDI 400 mg tablete, prevlečene s filmom
▼ Zdravilo je predmet dodatnega spremljanja. To bo omogočilo hitro identifikacijo novih varnostnih informacij. Zdravstvene delavce prosimo, da poročajo o vseh domnevnih neželenih učinkih. Za informacije o poročanju o neželenih učinkih glejte poglavje 4.8.
02.0 KAKOVOSTNA IN KOLIČINSKA SESTAVA
Ena filmsko obložena tableta vsebuje 400 mg sofosbuvirja.
Za celoten seznam pomožnih snovi glejte poglavje 6.1.
03.0 FARMACEVTSKA OBLIKA
Filmsko obložena tableta.
Rumena filmsko obložena tableta v obliki kapsule, velikosti 20 mm x 9 mm, z vtisnjenim napisom "GSI" na eni strani in "7977" na drugi strani.
04.0 KLINIČNE INFORMACIJE
04.1 Terapevtske indikacije
Zdravilo Sovaldi je indicirano v kombinaciji z drugimi zdravili za zdravljenje kroničnega hepatitisa C (kronični hepatitis C, CHC) pri odraslih (glejte poglavja 4.2, 4.4 in 5.1).
Za specifično aktivnost genotipa virusa hepatitisa C (HCV) glejte poglavji 4.4 in 5.1.
04.2 Odmerjanje in način uporabe
Zdravljenje z zdravilom Sovaldi mora uvesti in nadzorovati zdravnik, ki ima izkušnje z zdravljenjem bolnikov s KHK.
Odmerjanje
Priporočeni odmerek je ena 400 mg tableta peroralno enkrat na dan, ki jo vzamete s hrano (glejte poglavje 5.2).
Zdravilo Sovaldi je treba uporabljati v kombinaciji z drugimi zdravili. Monoterapija z zdravilom Sovaldi ni priporočljiva (glejte poglavje 5.1). Oglejte si tudi povzetek glavnih značilnosti zdravila za uporabo v kombinaciji z zdravilom Sovaldi. Priporočena zdravila, ki jih je treba jemati skupaj z zdravilom Sovaldi, in trajanje zdravljenja za kombinirano zdravljenje so prikazani v tabeli 1.
Preglednica 1: Priporočena zdravila za uporabo skupaj z zdravilom Sovaldi in trajanje zdravljenja za kombinirano zdravljenje
* Vključuje bolnike, sočasno okužene z virusom humane imunske pomanjkljivosti (HIV).
a Za predhodno zdravljene bolnike, okužene s HCV genotipa 1, ni podatkov o kombinaciji Sovaldija, ribavirina in peginterferona alfa (glejte poglavje 4.4).
b Razmisliti je treba o podaljšanju trajanja zdravljenja na 12 tednov in na 24 tednov, zlasti za podskupine z enim ali več dejavniki, ki so bili v preteklosti povezani z nizko stopnjo odziva na zdravljenje z interferonom (npr. , temnopolta narodnost, genotip brez CC IL28B, predhodno pomanjkanje odziva na zdravljenje s peginterferonom alfa in ribavirinom).
c Glejte Posebne populacije bolnikov: Bolniki, ki čakajo na presaditev jeter.
Odmerek ribavirina, uporabljenega v kombinaciji s Sovaldijem, temelji na telesni teži (peroralno, razdeljeno na dva odmerka, s hrano).
Za sočasno uporabo z drugimi protivirusnimi zdravili, ki delujejo neposredno na HCV, glejte poglavje 4.4.
Spremembe odmerkov
Odmerjanje zdravila Sovaldi ni priporočljivo.
Če se sofosbuvir uporablja v kombinaciji s peginterferonom alfa in ima bolnik resne neželene učinke, ki so potencialno povezani s tem zdravilom, je treba odmerek peginterferona alfa zmanjšati ali prekiniti dajanje. Za dodatne informacije o zmanjšanju odmerka in / ali prekinitvi dajanja peginterferona alfa glejte povzetek glavnih značilnosti zdravila peginterferon alfa.
Če se pri bolniku pojavi resen neželeni učinek, ki je potencialno povezan z ribavirinom, je treba odmerek ribavirina spremeniti ali po potrebi prekiniti, dokler neželeni učinek ne izgine ali je manj izrazit. Tabela 2 vsebuje nasvete o spremembah odmerkov in prekinitvah odmerkov glede na bolnikovo koncentracijo hemoglobina in delovanje srca.
Preglednica 2: Nasveti za prilagoditev odmerka ribavirina, če ga dajemo v kombinaciji s Sovaldijem
Ko je ribavirin prekinjen zaradi laboratorijske nenormalnosti ali klinične manifestacije, se lahko poskusi ponovno uvesti ribavirin v odmerku 600 mg na dan in nato odmerek povečati na 800 mg na dan, vendar je priporočljivo povečati odmerek ribavirina na prvotna vrednost (1.000 mg-1.200 mg na dan).
Prekinitev dajanja
Če se zdravljenje z drugimi zdravili, ki se uporabljajo v kombinaciji z zdravilom Sovaldi, trajno prekine, je treba prekiniti tudi uporabo zdravila Sovaldi (glejte poglavje 4.4).
Posebne populacije bolnikov
Upokojenci
Prilagoditev odmerka pri starejših bolnikih ni upravičena (glejte poglavje 5.2).
Ledvična okvara
Pri bolnikih z blago ali zmerno okvaro ledvic odmerka zdravila Sovaldi ni treba prilagajati. Varnost in ustrezen odmerek zdravila Sovaldi pri bolnikih s hudo okvaro ledvic nista bili ugotovljeni (ocenjena hitrost glomerularne filtracije [ocenjena hitrost glomerularne filtracije, eGFR] 2) ali končno ledvično bolezen (ledvična bolezen v zadnji fazi, ESRD), ki zahteva hemodializo (glejte poglavje 5.2).
Okvara jeter
Pri bolnikih z blago, zmerno ali hudo okvaro jeter (razred A, B ali C po Child-Pugh-Turcotte [CPT]) odmerka zdravila Sovaldi ni treba prilagajati (glejte poglavje 5.2). Varnost in učinkovitost zdravila Sovaldi pri bolnikih z dekompenzirano cirozo nista bili ugotovljeni.
Bolniki, ki čakajo na presaditev jeter
Trajanje dajanja zdravila Sovaldi pri bolnikih, ki čakajo na presaditev jeter, je treba določiti na podlagi ocene možnih koristi in tveganj za posameznega bolnika (glejte poglavje 5.1).
Prejemniki jeter
Pri prejemnikih jeter je zdravilo Sovaldi v kombinaciji z ribavirinom priporočljivo 24 tednov. Priporoča se začetni odmerek 400 mg ribavirina, peroralno razdeljen na dva odmerka s hrano. Če začetni odmerek ribavirina dobro prenašate, ga lahko postopoma povečate na največ 1.000–1200 mg na dan (1.000 mg za bolnike s telesno maso manj kot 75 kg in 1.200 mg za bolnike s telesno maso manj kot 75 kg in 1.200 mg za bolniki s telesno maso manj kot 75 kg). do 75 kg). Če začetni odmerek ribavirina ne prenaša dobro, je treba odmerek zmanjšati, kot je klinično indicirano, glede na ravni hemoglobina (glejte poglavje 5.1).
Pediatrična populacija
Varnost in učinkovitost zdravila Sovaldi pri otrocih in mladostnikih, mlajših od 18 let, še nista bili ugotovljeni. Podatki niso na voljo.
Način dajanja
Filmsko obložena tableta je za peroralno uporabo. Bolnikom je treba naročiti, naj tableto pogoltnejo celo. Filmsko obložene tablete ne smete žvečiti ali drobiti, saj ima zdravilna učinkovina grenak okus. Tableto je treba vzeti s hrano (glejte poglavje 5.2).
Bolnike je treba opozoriti, če bruhajo v 2 urah po zaužitju nove tablete, če bruhajo več kot 2 uri po zaužitju, dodatni odmerek ni potreben. Ta priporočila temeljijo na kinetiki absorpcije sofosbuvirja in GS-331007, kar kaže, da se večina odmerka absorbira v 2 urah po odmerjanju.
Če izpustite odmerek in se to zgodi v 18 urah po običajnem času jemanja, je treba bolnikom svetovati, naj tableto vzamejo čim prej; naslednji odmerek je treba vzeti ob običajnem času.Če se to zgodi po več kot 18 urah, je treba bolnikom svetovati, naj počakajo in vzamejo naslednji odmerek ob običajnem času. Bolnikom je treba svetovati, naj ne jemljejo dvojnega odmerka.
04.3 Kontraindikacije
Preobčutljivost za zdravilno učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.
04.4 Posebna opozorila in ustrezni previdnostni ukrepi za uporabo
Splošna opozorila
Zdravilo Sovaldi ni indicirano kot monoterapija in ga je treba predpisati v kombinaciji z drugimi zdravili za zdravljenje okužbe z virusom hepatitisa C. Če je treba zdravljenje z drugimi zdravili, ki se uporabljajo v kombinaciji s zdravilom Sovaldi, trajno prekiniti, je treba uporabo zdravila Sovaldi tudi prekiniti (glejte poglavje 4.2). Pred začetkom zdravljenja z zdravilom Sovaldi se posvetujte s povzetkom glavnih značilnosti skupaj predpisanih zdravil.
Huda bradikardija in srčni blok
Pri sočasni uporabi zdravila Sovaldi v kombinaciji z zdravilom Daklinza in amiodaronom, skupaj z drugimi zdravili, ki zmanjšujejo srčni utrip, so opazili primere hude bradikardije in srčnega bloka. Mehanizem ni vzpostavljen.
Sočasna uporaba amiodarona je omejena s kliničnim razvojem sofosbuvirja in protivirusnih zdravil z neposrednim delovanjem (DAA). Primeri so lahko usodni, zato je treba pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom Sovaldi + Daklinza, amiodaron uporabljati le, če alternativne antiaritmične terapije niso na voljo. .
Če je sočasna uporaba amiodarona nujna, je priporočljivo, da bolnike ob začetku zdravljenja z zdravilom Sovaldi + Daklinza skrbno spremljamo. Bolnike, za katere je ugotovljeno, da imajo visoko tveganje za bradiaritmijo, je treba 48 ur neprekinjeno spremljati v ustreznem kliničnem okolju.
Zaradi dolge razpolovne dobe amiodarona je treba predvideti tudi ustrezno spremljanje bolnikov, ki so v zadnjih nekaj mesecih prenehali z zdravljenjem z amiodaronom in bi morali zdravljenje začeti z zdravilom Sovaldi v kombinaciji z zdravilom Daklinza.
Vse bolnike, ki se zdravijo z zdravilom Sovaldi + Daklinza v kombinaciji z amiodaronom, z drugimi zdravili ali brez njih, ki zmanjšujejo srčni utrip, je treba opozoriti tudi na simptome bradikardije in srčnega bloka ter jim svetovati, naj ob pojavu nujno poiščejo zdravniško pomoč.
Prej zdravljeni bolniki z okužbo s HCV genotipa 1, 4, 5 in 6
Zdravila Sovaldi v študiji faze 3 niso preučevali pri predhodno zdravljenih bolnikih z okužbo s HCV genotipa 1, 4, 5 in 6. Zato optimalno trajanje zdravljenja pri tej populaciji ni bilo ugotovljeno (glejte tudi poglavji 4.2 in 5.1).
Razmisliti je treba o zdravljenju teh bolnikov in podaljšanju trajanja zdravljenja s sofosbuvirjem, peginterferonom alfa in ribavirinom na več kot 12 tednov in do 24 tednov, zlasti za podskupine z enim ali več dejavniki, ki so bili v preteklosti povezani z nizko stopnjo odziva na zdravljenje z interferonom (napredna fibroza / ciroza, povišane bazalne virusne koncentracije, etnična pripadnost črne rase, genotip brez CC IL28B).
Zdravljenje bolnikov z okužbo s HCV genotipa 5 ali 6
Klinični podatki v podporo uporabi zdravila Sovaldi pri bolnikih z okužbo s HCV genotipov 5 in 6 so zelo omejeni (glejte poglavje 5.1).
Terapija brez interferona za okužbo s HCV genotipa 1, 4, 5 in 6
Sovaldijevi režimi brez interferonov za bolnike, okužene s HCV genotipov 1, 4, 5 in 6 niso bili ocenjeni v študijah faze 3 (glejte poglavje 5.1). Optimalni režim in trajanje zdravljenja nista bila določena. Te sheme je treba uporabljati le za bolnike, ki ne prenašajo ali niso upravičeni do zdravljenja z interferonom in jih je treba nujno zdraviti.
Uporaba v kombinaciji z drugimi protivirusnimi zdravili z neposrednim delovanjem proti HCV
Zdravilo Sovaldi je treba dajati v kombinaciji z drugimi protivirusnimi zdravili z neposrednim delovanjem le, če se na podlagi razpoložljivih podatkov šteje, da koristi odtehtajo tveganje. Ni podatkov, ki bi podpirali uporabo zdravila Sovaldi v kombinaciji s telaprevirjem ali boceprevirjem. Takšna sočasna uporaba ni priporočljiva (glejte tudi poglavje 4.5).
Nosečnost in sočasna uporaba ribavirina
Kadar se zdravilo Sovaldi uporablja v kombinaciji z ribavirinom ali peginterferonom alfa / ribavirinom, bi morale ženske v rodni dobi ali njihovi moški partnerji med zdravljenjem in v obdobju po zdravljenju, priporočenem v Povzetku glavnih značilnosti ribavirina, uporabljati učinkovito kontracepcijo. Za dodatne informacije glejte povzetek glavnih značilnosti ribavirina.
Uporabljajte z močnimi induktorji P-gp
Zdravila, ki so močni induktorji P-glikoproteina (P-gp) v črevesju (npr. Rifampicin, šentjanževka [Hypericum perforatum], karbamazepin in fenitoin) lahko znatno zmanjšata plazemsko koncentracijo sofosbuvirja, kar ima za posledico zmanjšan terapevtski učinek zdravila Sovaldi. Teh zdravil ne smete uporabljati skupaj z zdravilom Sovaldi (glejte poglavje 4.5).
Ledvična okvara
Varnost zdravila Sovaldi pri bolnikih s hudo okvaro ledvic (eGFR 2) ali ESRD, ki potrebujejo hemodializo, ni bila ugotovljena. Ustrezen odmerek tudi ni bil ugotovljen. Če se zdravilo Sovaldi uporablja v kombinaciji z ribavirinom ali peginterferonom alfa / ribavirinom, glejte tudi Povzetek glavnih značilnosti zdravila ribavirin pri bolnikih z očistkom kreatinina (CrCl)
Sočasna okužba s HCV / HBV (virus hepatitisa B)
Podatkov o uporabi zdravila Sovaldi pri bolnikih, okuženih s HCV / HBV, ni.
Pediatrična populacija
Zdravila Sovaldi ni priporočljivo uporabljati pri otrocih in mladostnikih, mlajših od 18 let, ker varnost in učinkovitost pri tej populaciji nista bili dokazani.
04.5 Interakcije z drugimi zdravili in druge oblike interakcij
Sofosbuvir je nukleotidno predzdravilo. Po peroralni uporabi zdravila Sovaldi se sofosbuvir hitro absorbira in je podvržen obsežni jetrni presnovi prvega prehoda in obsežni črevesni presnovi.Medcelično hidrolitično cepljenje predzdravila, ki ga katalizirajo encimi, kot je karboksileteraza 1, in zaporedni koraki fosforilacije, katalizirani z nukleotid kinazami, povzročijo nastanek trifosfatnega analoga nukleozidnega uridina, ki je farmakološko aktiven. Glavni neaktivni presnovek v obtoku, GS- 331007, odgovoren za več kot 90% sistemske izpostavljenosti zdravilu, nastane po zaporednih in vzporednih poteh do tvorbe aktivnega presnovka. Matična molekula sofosbuvir predstavlja približno 4% sistemske izpostavljenosti zdravilu (glejte poglavje 5.2) .V kliničnih farmakoloških študijah so tako sofosbuvir kot GS-331007 spremljali zaradi farmakokinetične analize.
Sofosbuvir je substrat prenašalca zdravil P-gp in proteina odpornosti proti raku dojke (odporni protein proti raku dojke, BCRP), v nasprotju z GS-331007. Zdravila, ki so močni induktorji P-gp v črevesju (npr. Rifampicin, šentjanževka, karbamazepin in fenitoin), lahko zmanjšajo plazemsko koncentracijo sofosbuvirja, kar ima za posledico zmanjšan terapevtski učinek zdravila Sovaldi, zato ga ne smemo uporabljati z Sovaldi (glejte poglavje 4.4) Uporaba zdravila Sovaldi v kombinaciji z zdravili, ki zavirajo P-gp in / ali BCRP, lahko poveča plazemsko koncentracijo sofosbuvirja, ne da bi povečala plazemsko koncentracijo GS-331007; zato lahko zdravilo Sovaldi dajemo v kombinaciji z zaviralci P-gp in / ali BCRP. Sofosbuvir in GS-331007 nista zaviralca P-gp in BCRP, zato povečanja izpostavljenosti zdravilom, ki so substrati teh prenašalcev, ni pričakovati.
Medcelično presnovno aktivacijo sofosbuvirja posredujejo poti hidrolaze in fosforilacije nukleotidov, ki imajo na splošno nizko afiniteto in visoko zmogljivost, za katere je vpliv sočasno uporabljenih zdravil malo verjeten (glejte poglavje 5.2).
Druge interakcije
Medsebojno delovanje zdravila Sovaldi z zdravili, ki jih je mogoče dajati sočasno, je povzeto v preglednici 3 (kjer je interval zaupanja (interval zaupanja, CI) pri 90% razmerja geometrijske sredine najmanjših kvadratov (povprečje geometrijskih najmanjših kvadratov, GLSM) je ostal znotraj "↔" ali je bil nad "↑" ali pod "↓" določenih meja enakovrednosti). Tabela ni izčrpna.
Tabela 3: Medsebojno delovanje med zdravilom Sovaldi in drugimi zdravili
NA = ni na voljo / ni pomembno
a povprečno razmerje (90% IZ) farmakokinetike zdravil, ki se daje s / brez sofosbuvirja, in povprečno razmerje med sofosbuvirjem in GS-331007 z / brez sočasno uporabljenega zdravila. Brez učinka = 1,00
b Vse študije interakcij so bile izvedene pri zdravih prostovoljcih
c Primerjava na podlagi zgodovinskega nadzora
d Dodeljeno kot Atripla
e Meja biološke enakovrednosti 80% -125%
f Meja enakovrednosti 70% -143%
Zdravila, ki so močni induktorji P-gp v črevesju (rifampicin, šentjanževka, karbamazepin in fenitoin), lahko znatno zmanjšajo plazemsko koncentracijo sofosbuvirja, kar ima za posledico zmanjšan terapevtski učinek. Zato sofosbuvirja ne smemo dano z znanimi induktorji P-gp.
04.6 Nosečnost in dojenje
Ženske v rodni dobi / kontracepcija pri moških in ženskah
Kadar se zdravilo Sovaldi uporablja v kombinaciji z ribavirinom ali peginterferonom alfa / ribavirinom, je treba biti zelo previden, da se izognemo nosečnosti pri ženskah in pri partnerjih moških. Pri vseh živalskih vrstah, izpostavljenih ribavirinu, so bili dokazani pomembni teratogeni in / ali embriocidni učinki (glejte poglavje 4.4). Ženske v rodni dobi ali njihovi moški partnerji morajo med zdravljenjem in v obdobju po zdravljenju uporabljati učinkovito kontracepcijo, kot je priporočeno v Povzetku glavnih značilnosti zdravila za ribavirin. Za dodatne informacije glejte povzetek glavnih značilnosti ribavirina.
Nosečnost
Podatki o uporabi sofosbuvirja pri nosečnicah ne obstajajo ali so omejeni (manj kot 300 izpostavljenih nosečnosti).
Študije na živalih ne kažejo neposrednih ali posrednih škodljivih učinkov na strupenost za razmnoževanje. Pri podganah in kuncih pri največjih testiranih odmerkih niso opazili nobenih učinkov na razvoj ploda. Vendar ni bilo mogoče natančno oceniti mejne vrednosti izpostavljenosti sofosbuvirju pri podganah glede na izpostavljenost pri ljudeh pri priporočenem kliničnem odmerku (glejte poglavje 5.3).
Kot previdnostni ukrep je bolje, da se uporabi zdravila Sovaldi med nosečnostjo izognete.
Vendar pa pri uporabi ribavirina v kombinaciji s sofosbuvirjem veljajo kontraindikacije, povezane z uporabo ribavirina med nosečnostjo (glejte tudi povzetek glavnih značilnosti zdravila za ribavirin).
Čas hranjenja
Ni znano, ali se sofosbuvir in njegovi presnovki izločajo v materino mleko.
Razpoložljivi farmakokinetični podatki pri živalih so pokazali izločanje presnovkov v mleko (za podrobnosti glejte poglavje 5.3).
Tveganja za novorojenčke / dojenčke ni mogoče izključiti. Zato se zdravila Sovaldi med dojenjem ne sme uporabljati.
Plodnost
Podatkov o vplivu zdravila Sovaldi na plodnost pri ljudeh ni.Študije na živalih ne kažejo škodljivih učinkov na plodnost.
04.7 Vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji
Zdravilo Sovaldi zmerno vpliva na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji. Bolnike je treba obvestiti, da so med zdravljenjem s sofosbuvirjem v kombinaciji s peginterferonom alfa in ribavirinom poročali o utrujenosti, motnjah pozornosti, omotici in zamegljenem vidu (glejte poglavje 4.8).
04.8 Neželeni učinki
Povzetek varnostnega profila
Med zdravljenjem s sofosbuvirjem v kombinaciji z ribavirinom ali s peginterferonom alfa in ribavirinom so bili najpogosteje poročani neželeni učinki skladni s pričakovanim varnostnim profilom za zdravljenje z ribavirinom in peginterferonom alfa, ne da bi se pogostnost ali resnost neželenih učinkov povečala .
Ocena neželenih učinkov temelji na združenih podatkih petih kliničnih preskušanj faze 3 (tako nadzorovanih kot nenadzorovanih).
Odstotek preiskovancev, ki so trajno prekinili zdravljenje zaradi neželenih učinkov, je bil 1,4% pri osebah, ki so prejemale placebo, 0,5% pri osebah, ki so 12 tednov prejemale sofosbuvir + ribavirin, 0% pri osebah, ki so 16 tednov prejemale sofosbuvir + ribavirin, 11,1% pri osebah, ki so 24 tednov prejemale peginterferon alfa + ribavirin in 2,4% pri osebah, ki so 12 tednov prejemale sofosbuvir + peginterferon alfa + ribavirin.
Tabela neželenih učinkov
Zdravilo Sovaldi so večinoma preučevali v kombinaciji z ribavirinom, z ali brez peginterferona alfa. V tem kontekstu niso našli posebnih neželenih učinkov za sofosbuvir. Najpogosteje poročani neželeni učinki zdravil pri preiskovancih, ki so prejemali sofosbuvir in ribavirin ali sofosbuvir, ribavirin in peginterferon alfa, so utrujenost, glavobol, slabost in nespečnost.
Pri sofosbuvirju v kombinaciji z ribavirinom ali v kombinaciji s peginterferonom alfa in ribavirinom so poročali o naslednjih neželenih učinkih zdravil (preglednica 4). Neželeni učinki so spodaj navedeni po organskih sistemih in pogostnosti. Pogostnosti so opredeljene na naslednji način: zelo pogosti (≥1 / 10), pogosti (≥1 / 100,
Preglednica 4: Neželeni učinki zdravil, o katerih so poročali pri sofosbuvirju v kombinaciji z ribavirinom ali s peginterferonom alfa in ribavirinom.
a SOF = sofosbuvir;
b RBV = ribavirin;
c PEG = peginterferon alfa
Druga posebna populacija
Sočasna okužba s HIV / HCV
Varnostni profil sofosbuvirja in ribavirina pri osebah, okuženih s HCV / HIV, je bil podoben tistemu, ki so ga opazili pri osebah, okuženih s HCV, ki so bile zdravljene s sofosbuvirjem in ribavirinom v kliničnih študijah 3. faze (glejte poglavje 5.1).
Bolniki, ki čakajo na presaditev jeter
Varnostni profil sofosbuvirja in ribavirina pri preiskovancih, okuženih s HCV, je bil pred presaditvijo jeter podoben kot pri preiskovancih, zdravljenih s sofosbuvirjem in ribavirinom v kliničnih študijah 3. faze (glejte poglavje 5.1).
Prejemniki jeter
Varnostni profil sofosbuvirja in ribavirina pri prejemnikih jeter s kroničnim hepatitisom C je bil podoben tistemu, ki so ga opazili pri osebah, zdravljenih s sofosbuvirjem in ribavirinom v kliničnih študijah 3. faze (glejte poglavje 5.1). V študiji 0126 je bilo znižanje hemoglobina med zdravljenjem zelo pogosto, saj je 32,5% preiskovancev (13/40) znižalo hemoglobin na epoetin in / ali krvni produkt. Pri 5 preiskovancih (12,5%) so študijska zdravila zaradi neželenih učinkov zadržali, spremenili ali ukinili.
Opis izbranih neželenih učinkov
Srčne aritmije
Pri uporabi Sovaldija v kombinaciji z zdravilom Daklinza in sočasno z amiodaronom in / ali drugimi zdravili, ki zmanjšujejo srčni utrip, so opazili primere hude bradikardije in srčnega bloka (glejte poglavji 4.4 in 4.5).
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih, ki se pojavijo po odobritvi zdravila, je pomembno, saj omogoča stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila.
Italijanska agencija za zdravila spletna stran: https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse
04.9 Preveliko odmerjanje
Najvišji dokumentirani odmerek sofosbuvirja je bil enkratni supraterapevtski odmerek 1.200 mg, ki so ga dali 59 zdravim osebam. V tej študiji pri tej ravni odmerka niso opazili nobenih neželenih učinkov, neželeni učinki pa so bili po pogostnosti in resnosti podobni tistim, o katerih so poročali v skupinah, ki so prejemale 400 mg placeba in sofosbuvirja. Učinki višjih odmerkov niso znani.
Za preveliko odmerjanje zdravila Sovaldi ni posebnega protistrupa. V primeru prevelikega odmerjanja je treba bolnika spremljati glede znakov toksičnosti. Zdravljenje prevelikega odmerjanja zdravila Sovaldi obsega splošne podporne ukrepe, vključno s spremljanjem vitalnih znakov in opazovanjem bolnikovega kliničnega stanja. Glavni presnovek v obtoku GS-331007 je mogoče uspešno odstraniti (53-odstotna stopnja ekstrakcije) s hemodializo. 4-urna hemodializa je odstranjena 18 % uporabljenega odmerka.
05.0 FARMAKOLOŠKE LASTNOSTI
05.1 Farmakodinamične lastnosti
Farmakoterapevtska skupina: protivirusna zdravila z neposrednim delovanjem.
Oznaka ATC: J05AX15.
Mehanizem delovanja
Sofosbuvir je pan-genotipski zaviralec HCV NS5B RNA-odvisne RNA polimeraze, ki je bistvena za razmnoževanje virusa. Sofosbuvir je nukleotidno predzdravilo, ki je predmet intracelularne presnove, zaradi česar nastane farmakološko aktiven uridin analog trifosfat (GS-461203), ki ga lahko v HCV RNA vključi polimeraza NS5B in deluje kot končevalec verige. V biokemičnem testu je GS-461203 zaviral polimerazno aktivnost rekombinantnega NS5B genotipov HCV 1b, 2a, 3a in 4a z vrednostjo inhibitorne koncentracije 50% (zaviralna koncentracija, IC50) med 0,7 in 2,6 mcM. GS-461203 (aktivni presnovek sofosbuvirja) ni zaviralec človeške DNA in RNA polimeraze niti zaviralec mitohondrijske RNA polimeraze.
Protivirusna aktivnost
V preskusih, izvedenih z replikoni HCV, so bile vrednosti učinkovitih koncentracij (učinkovita koncentracija, EC50) sofosbuvirja proti celim replikonom genotipov 1a, 1b, 2a, 3a in 4a so bile 0,04, 0,11, 0,05, 0,05 in 0,04 mcM, EC50 vrednosti sofosbuvirja proti himernim replikonom 1b, ki kodirajo genotipe 2b, 5a ali 6a NS5B od 0,014 do 0,015 mcM. Povprečna vrednost sofosbuvirja ± SD EC50 proti himernim replikonom, ki kodirajo zaporedja NS5B kliničnih izolatov, je bila 0,068 ± 0,024 mcM za genotip 1a (n = 67), 0,11 ± 0,029 mcM za genotip 1b (n = 29), 0,035 ± 0,018 mcM za genotip 2 (n = 15) in 0,085 ± 0,034 mcM za genotip 3a (n = 106) .V teh testih je bilo protivirusno delovanje in vitro sofosbuvirja proti manj pogostim genotipom 4, 5 in 6 je bil podoben kot pri genotipih 1, 2 in 3.
Prisotnost 40% humanega seruma ni vplivala na aktivnost sofosbuvirja proti HCV.
Odpornost
V celičnih kulturah
Replikoni HCV z zmanjšano občutljivostjo za sofosbuvir so bili izbrani v celičnih kulturah za več genotipov, vključno z 1b, 2a, 2b, 3a, 4a, 5a in 6a. Zmanjšana dovzetnost za sofosbuvir je bila povezana s primarno substitucijo NS5B S282T pri vseh testiranih genotipih replikonov. Specifična mutageneza substitucije S282T v replikonih 8 genotipov je povzročila 2 do 18-kratno zmanjšano dovzetnost za sofosbuvir in zmanjšala sposobnost razmnoževanja virusa za 89- 99% v primerjavi s divji tip ustrezne. V biokemijskih analizah je rekombinantna NS5B polimeraza genotipov 1b, 2a, 3a in 4a, ki izraža substitucijo S282T, pokazala zmanjšano občutljivost za GS-461203 v primerjavi z divji tip dopisniki.
V kliničnih preskušanjih
V združeni analizi 991 preiskovancev, ki so prejemali sofosbuvir v študijah faze 3, je bilo 226 preiskovancev upravičenih do analize odpornosti zaradi virološke odpovedi ali zgodnje prekinitve preiskovanega zdravila in ker so imeli ravni HCV. RNA> 1000 ie / ml. Po izhodišču Zaporedja NS5B so bila na voljo za 225 od 226 preiskovancev, za 221 teh preiskovancev pa so bili pridobljeni obsežni podatki o zaporedju (globoko zaporedje) (testna meja 1%). Zamenjave S282T, povezane z odpornostjo na sofosbuvir, pri nobenem od teh preiskovancev niso odkrili z masivnim zaporedjem ali populacijskim zaporedjem. Zamenjava NS5B S282T je bila odkrita le pri enem preiskovancu, ki je prejemal zdravilo Sovaldi kot monoterapijo v študiji druge faze. Ta oseba je imela na začetku manj kot 1% HCV S282T in je 4 tedne po zdravljenju razvila zamenjavo S282T (> 99%), kar je povzročilo 13,5-kratno spremembo vrednosti EC50 sofosbuvirja in zmanjšanje sposobnosti razmnoževanja virusa. Zamenjava S282T se vrača na divji tip v naslednjih 8 tednih in 12 tednov po zdravljenju ni bilo več mogoče zaznati z obsežnim zaporedjem.
V kliničnih študijah 3. faze sta bili v vzorcih številnih oseb, okuženih s HCV genotipa 3, odkriti dve substituciji NS5B, L159F in V321A, ki sta se po zdravljenju ponovili. S temi substitucijami se fenotipska občutljivost izolatov na sofosbuvir ali ribavirin ni spremenila. Med zdravljenjem smo z masivnim zaporedjem pri prejemniku presadka z delnim odzivom na zdravljenje odkrili tudi zamenjavi S282R in L320F. Klinični pomen teh ugotovitev ni znan.
Učinek polimorfizmov HCV na izid zdravljenja
Pri 1.292 preiskovancih, vključenih v študije faze 3, so bila osnovna zaporedja NS5B pridobljena s populacijskim zaporedjem, substitucije S282T pa v razpoložljivem zaporednem zaporedju niso našli pri nobenem subjektu. V analizi za določitev učinka izhodiščnih polimorfizmov na izid zdravljenja niso opazili statistično pomembne povezave med prisotnostjo katere koli variante HCV NS5B in izidom zdravljenja.
Navzkrižni upor
Replikoni HCV, ki izražajo substitucijo S282T, povezano z odpornostjo na sofosbuvir, so bili popolnoma dovzetni za druge razrede zdravil proti HCV. Sofosbuvir je ostal aktiven proti substitucijam NS5B L159F in L320F, povezanim z odpornostjo na druge zaviralce nukleozidov. Sofosbuvir je bil popolnoma aktiven proti substitucijam, povezanim z odpornostjo, na druga neposredno delujoča protivirusna zdravila z različnimi mehanizmi delovanja, kot so zaviralci ne-nukleozidov NS5B, zaviralci proteaz NS3 in zaviralci NS5A.
Klinična učinkovitost in varnost
Učinkovitost sofosbuvirja so ugotavljali v petih študijah 3. faze pri skupaj 1568 preiskovancih s genotipom 1 do 6 kroničnega hepatitisa C. Ena študija je bila izvedena pri bolnikih, ki še niso bili zdravljeni s kroničnim hepatitisom C, 4, 5 ali 6, ki še niso bili zdravljeni v kombinaciji z peginterferon alfa 2a in ribavirin ter druge štiri študije so bile izvedene pri osebah s kroničnim hepatitisom C genotipa 2 ali 3 v kombinaciji z ribavirinom, vključno z eno pri osebah, ki še niso prejemale zdravljenja, ena pri osebah, ki niso prenašale, ki niso upravičene ali ne pristanejo na zdravljenje z interferonom, eden pri osebah, ki so bile predhodno zdravljene z režimi zdravljenja z interferonom, in eden pri vseh preiskovancih, ne glede na njihovo predhodno zdravljenje ali zmožnost prejemanja zdravljenja na osnovi interferona. bolniki, vključeni v te študije, so imeli kompenzirane bolezni jeter, vključno s cirozo 400 mg enkrat na dan.Odmerek ribavirina je bil 1.000–1200 mg na dan glede na telesno maso, razdeljeno v dva razdeljena odmerka, odmerek peginterferona alfa 2a, kjer je bilo primerno, pa 180 mcg na teden. V vsaki študiji je bilo trajanje zdravljenja vnaprej določeno in ni odvisno od ravni RNA HCV pri osebah (brez odzivnega algoritma).
Vrednosti RNA HCV v plazmi so bile merjene v kliničnih študijah s testom COBAS TaqMan HCV (različica 2.0), uporabljenim s sistemom High Pure System. Test je imel spodnjo mejo količinske opredelitve (spodnja meja količinske opredelitve(LLOQ) 25 ie / ml. V vseh študijah je trajen virološki odziv (trajen virološki odziv, SVR) je bila primarna končna točka za določanje stopnje ozdravitve HCV in je bila opredeljena kot ravni RNA HCV pod LLOQ 12 tednov po koncu zdravljenja (SVR12).
Klinične študije pri osebah s kroničnim hepatitisom C genotipa 1, 4, 5 in 6
Predmeti, ki še niso bili zdravljeni - NEUTRINE (študija 110)
NEUTRINO je bila odprta študija z eno roko, ki je ocenjevala 12-tedensko zdravljenje s sofosbuvirjem v kombinaciji s peginterferonom alfa 2a in ribavirinom pri osebah, ki se še niso zdravile z okužbo s HCV genotipa 1, 4, 5 ali 6.
Zdravljeni preiskovanci (n = 327) so imeli povprečno starost 54 let (razpon: 19 do 70); 64% preiskovancev je bilo moških; 79% je bilo belih, 17% črnih; 14% je bilo latinoameriškega ali latinskoameriškega porekla; povprečno telo indeks mase je bil 29 kg / m2 (razpon: 18 do 56 kg / m2); 78% je imelo izhodiščne ravni RNA HCV več kot 6 log10 ie / ml; 17% jih je imelo cirozo; 89% jih je imelo HCV genotipa 1, 11% pa HCV genotipa 4, 5 ali 6. Tabela 5 poroča o stopnji odziva v skupini, zdravljeni s sofosbuvirjem + peginterferonom alfa + ribavirinom.
Tabela 5: Stopnje odziva v študiji NEUTRINO
a Imenovalec za ponovitev je število preiskovancev z RNA HCV
b "Drugo" vključuje osebe, ki niso dosegle SVR12 in niso izpolnile meril za odpoved virusov (npr. izgubljene zaradi spremljanja).
Stopnje odziva za izbrane podskupine so prikazane v tabeli 6.
Tabela 6: Odstotki SVR12 za izbrane podskupine v NEUTRINO
Stopnje SVR12 so bile podobno povišane pri osebah z alelom C / C IL28B [94/95 (99%)] in alelom brez C / C (C / T ali T / T) [202/232 (87%)] na začetku.
27/28 bolnikov z okužbo s HCV genotipa 4 je doseglo SVR12. Samo en subjekt, okužen s HCV genotipa 5, in vseh 6 oseb, okuženih s HCV genotipa 6, je v tej študiji doseglo SVR12.
Klinične študije pri osebah s kroničnim hepatitisom C genotipa 2 in 3
Odrasli, ki še niso bili zdravljeni - FISSION (študija 1231)
FISSION je bila randomizirana, odprta, aktivno kontrolirana študija, ki je ocenjevala 12-tedensko zdravljenje s sofosbuvirjem in ribavirinom v primerjavi s 24-tedenskim zdravljenjem s peginterferonom alfa 2a in ribavirinom pri osebah, ki se še niso zdravile z genotipom 2 ali 3 HCV. ribavirina, uporabljenega v skupini sofosbuvir + ribavirin in peginterferon alfa 2a + ribavirin, je bilo 1.000–1200 mg / dan glede na telesno maso in 800 mg / dan ne glede na telesno maso. Preiskovanci so bili randomizirani 1: 1 in stratificirani zaradi ciroze (prisotnost proti odsotnost), na genotip HCV (2 proti 3) in izhodiščno raven RNA HCV (v primerjavi s ≥ 6 log10 ie / ml). Osebe z genotipom 2 ali 3 HCV so bile vključene v razmerju približno 1: 3.
Zdravljeni preiskovanci (n = 499) so imeli povprečno starost 50 let (razpon: 19 do 77); 66% preiskovancev je bilo moških; 87% je bilo belih, 3% črnih; 14% je bilo latinskoameriškega ali latinskoameriškega porekla; povprečni indeks telesne mase je bil 28 kg / m2 (razpon: 17 do 52 kg / m2); 57% je imelo izhodiščne ravni RNA HCV več kot 6 log10 ie / ml; 20% je imelo cirozo; 72% je imelo HCV genotipa 3. stopnje odziva za skupine zdravljenih s sofosbuvirjem + ribavirinom in peginterferonom alfa + ribavirinom.
Tabela 7: Stopnje odziva v študiji FISSION
a Analiza učinkovitosti vključuje 3 osebe z okužbo z rekombinantnim genotipom 2/1 HCV.
b Imenovalec za ponovitev je število preiskovancev z RNA HCV
c "Drugo" vključuje osebe, ki niso dosegle SVR12 in niso izpolnile meril za odpoved virusa (npr. izgubljene zaradi spremljanja).
Razlika v skupnih odstotkih SVR12 med skupinami zdravljenja s sofosbuvirjem + ribavirinom in peginterferonom alfa + ribavirinom je bila 0,3% (95 -odstotni interval zaupanja: -7,5% do 8,0%), študija pa je izpolnila vnaprej določeno merilo neinferiornosti.
Stopnje odziva pri osebah s cirozo na začetku so prikazane v tabeli 8 glede na genotip HCV.
Tabela 8: Stopnje SVR12 glede na cirozo in genotip v študiji FISSION
Genotip 3do. Analiza učinkovitosti vključuje 3 osebe z okužbo z rekombinantnim genotipom 2/1 HCV.
Odrasli, ki ne prenašajo, niso upravičeni ali ne želijo zdravljenja z interferonom - POSITRON (študija 107)
Zdravilo POSITRON je bilo randomizirano, dvojno slepo, s placebom kontrolirano preskušanje, ki je ocenjevalo 12-tedensko zdravljenje s sofosbuvirjem in ribavirinom (n = 207) v primerjavi s placebom (n = 71) pri intoleranci, neupravičenosti ali privolitvi v zdravljenje z interferonom. Preiskovanci so bili randomizirani v razmerju 3: 1 in stratificirani zaradi ciroze (prisotnost proti odsotnost).
Zdravljeni preiskovanci (n = 278) so imeli povprečno starost 54 let (razpon: 21 do 75); 54% preiskovancev je bilo moških; 91% je bilo belih, 5% temnopoltih; 11% je bilo latinoameriškega ali latinskoameriškega porekla; povprečni indeks telesne mase je bil 28 kg / m2 (razpon: 18 do 53 kg / m2); 70% je imelo izhodiščno raven RNA HCV več kot 6 log10 ie / ml; 16% je imelo cirozo; 49% je imelo HCV genotipa 3. preiskovancev, ki niso upravičeni do zdravljenja z interferonom ali ne pristanejo nanj, je bilo 9%, 44%oziroma 47%.Večina oseb ni bila nikoli zdravljena zaradi "HCV (81,3%). Tabela 9 poroča o stopnji odziva za skupine, zdravljene s sofosbuvirjem + ribavirinom in s placebom.
Tabela 9: Stopnje odziva v študiji POSITRON
a Imenovalec za ponovitev je število preiskovancev z RNA HCV
b "Drugo" vključuje osebe, ki niso dosegle SVR12 in niso izpolnile meril za odpoved virusov (npr. izgubljene zaradi spremljanja).
Odstotek SVR12 v skupini sofosbuvir + ribavirin je bil statistično pomemben v primerjavi s placebom (p
Tabela 10 poroča o analizi podskupin glede na genotip, ki temelji na cirozi in zdravljenju z interferonom pri osebah, ki niso upravičene do tega in ne prenašajo, brez privolitve.
Preglednica 10: Odstotki SVR12 po podskupinah, izbranih po genotipu, v študiji POSITRON
Prej zdravljeni odrasli - FUSION (študija 108)
FUSION je bila randomizirana, dvojno slepa študija, ki je ocenjevala 12 ali 16 tednov zdravljenja s sofosbuvirjem in ribavirinom pri preiskovancih, ki niso dosegli SVR s predhodnim zdravljenjem na osnovi interferona (z recidivi ali brez odziva). Preiskovanci so bili randomizirani v razmerju 1: 1 in stratificirani zaradi ciroze (prisotnost proti odsotnost) in genotip HCV (2 proti 3).
Zdravljeni subjekti (n = 201) so imeli povprečno starost 56 let (razpon: 24 do 70); 70% preiskovancev je bilo moških; 87% je bilo belih, 3% črnih; 9% je bilo latinskoameriškega ali latinskoameriškega porekla; povprečni indeks telesne mase je bil 29 kg / m2 (razpon: 19 do 44 kg / m2); 73% je imelo izhodiščno raven RNA HCV več kot 6 log10 ie / ml; 34% je imelo cirozo; 63% je imelo HCV genotipa 3; 75% je imelo že ponovil.Tabela 11 poroča o stopnji odziva za skupine sofosbuvir + ribavirin za 12 in 16 tednov.
Tabela 11: Stopnje odziva v študiji FUSION
a Analiza učinkovitosti vključuje 6 oseb z okužbo z rekombinantnim genotipom 2/1 HCV.
b Imenovalec za ponovitev je število preiskovancev z RNA HCV
c "Drugo" vključuje osebe, ki niso dosegle SVR12 in niso izpolnile meril za odpoved virusa (npr. izgubljene zaradi spremljanja).
Tabela 12 poroča o analizi podskupin po genotipu v smislu ciroze in odziva na prejšnje zdravljenje proti HCV.
Tabela 12: Odstotki SVR12 po podskupinah, izbranih po genotipu, v študiji FUSION
Odsotni in predhodno zdravljeni odrasli - VALENCE (študija 133)
VALENCE je bila študija faze 3, ki je ocenjevala sofosbuvir v kombinaciji z ribavirinom na osnovi teže za zdravljenje okužbe s HCV genotipa 2 ali 3 pri osebah, ki se še niso zdravile, ali pri osebah, ki niso dosegle SVR pri predhodnem zdravljenju na osnovi interferona, vključno s preiskovanci s kompenziranim ciroza. Študija je vključevala neposredno primerjavo sofosbuvirja in ribavirina s placebom 12 tednov. Na podlagi novih podatkov pa študija ni bila več izvedena na slepo. in vsi preiskovanci s genotipom 2 HCV so še naprej prejemali sofosbuvir in ribavirin 12 tednov, medtem ko je bilo zdravljenje preiskovancev s genotipom HCV 3 podaljšano na 24 tednov. Enajst preiskovancev s genotipom HCV 3 je v času spremembe že zaključilo zdravljenje s 12 tedni s sofosbuvirjem in ribavirinom.
Zdravljeni preiskovanci (n = 419) so imeli povprečno starost 51 let (razpon: 19 do 74); 60% preiskovancev je bilo moških; srednji indeks telesne mase je bil 25 kg / m2 (razpon: od 17 do 44 kg / m2); povprečna izhodiščna raven RNA HCV je bila 6,4 log10 ie / ml; 21% jih je imelo cirozo; 78% je imelo HCV genotipa 3; 65% jih je že poročalo o ponovitvi bolezni. Tabela 13 poroča o stopnji odziva za skupine, zdravljene s sofosbuvirjem + ribavirinom, za 12 tednov in 24 tednov.
Predmeti, ki so prejemali placebo, niso bili vključeni v tabele, saj nobeden od njih ni dosegel SVR12.
Tabela 13: Stopnje odziva v študiji VALENCE
a Imenovalec za ponovitev je število preiskovancev z RNA HCV
b "Drugo" vključuje osebe, ki niso dosegle SVR12 in niso izpolnile meril za odpoved virusov (npr. izgubljene zaradi spremljanja).
Preglednica 14 poroča o analizi podskupin po genotipu v smislu ciroze in izpostavljenosti prejšnjemu zdravljenju proti HCV.
Preglednica 14: Odstotki SVR12 po podskupinah, izbranih po genotipu, v študiji VALENCE
Konkordanca SVR12-SVR24
Skladnost med SVR12 in SVR24 (SVR 24 tednov po koncu zdravljenja) po zdravljenju s sofosbuvirjem v kombinaciji z ribavirinom ali ribavirinom in pegiliranim interferonom kaže pozitivno napovedno vrednost 99% in negativno napovedno vrednost 99%.
Klinična učinkovitost in varnost pri posebnih populacijah
Bolniki s sočasno okužbo s HCV / HIV-FOTON-1 (študija 123)
Sofosbuvir so ovrednotili v odprti klinični študiji, da bi ugotovili klinično učinkovitost in varnost 12 ali 24 tednov zdravljenja s sofosbuvirjem in ribavirinom pri osebah s genotipom 1, 2 ali 3 kroničnega hepatitisa C in sočasno okuženimi s HIV-1. z genotipoma 2 in 3 se še niso zdravili ali so bili predhodno zdravljeni, medtem ko so bili subjekti z genotipom 1 predhodno še brez zdravljenja. Trajanje zdravljenja je bilo pri bolnikih, ki se še niso zdravili, okuženih s HIV-1, 12 tednov. HCV genotipa 2 ali 3 in 24 tednov pri predhodno zdravljeni subjekti, okuženi s HCV genotipa 3, pa tudi pri osebah z okužbo s HCV genotipa 1. Preiskovanci so prejemali 400 mg sofosbuvirja in ribavirina na dan glede na telesno maso (1.000 mg pri osebah s telesno maso manj kot 75 kg ali 1.200 mg pri osebah, ki tehtajo 75 Preiskovanci niso bili na protiretrovirusni terapiji in so imeli število celic in CD4 + več kot 500 celic / mm3 ali so imeli virološko supresijo HIV-1 in število celic CD4 + več kot 200 celic / mm3. 95% bolnikov je ob vpisu v študijo prejemalo protiretrovirusno zdravljenje, za 210 preiskovancev so na voljo predhodni podatki o SVR12.
Tabela 15 prikazuje stopnje odziva po genotipu in izpostavljenosti prejšnjemu zdravljenju proti HCV.
Tabela 15: Stopnje odziva v študiji PHOTON-1
a Imenovalec za ponovitev je število preiskovancev z RNA HCV
b "Drugo" vključuje osebe, ki niso dosegle SVR12 in niso izpolnile meril za odpoved virusov (npr. izgubljene zaradi spremljanja).
Tabela 16 prikazuje analizo podskupin po genotipu v smislu ciroze.
Tabela 16: Odstotki SVR12 po genotipu izbranih podskupinah v študiji PHOTON-1
NT = naivno zdravljenje; PT = predhodno zdravljen.
Bolniki, ki čakajo na presaditev jeter - študija 2025
Sofosbuvir so preučevali pri osebah, okuženih s HCV, ki čakajo na presaditev jeter, v odprti klinični študiji za določitev varnosti in učinkovitosti sofosbuvirja in ribavirina, danih pred presaditvijo, da se prepreči ponovna okužba s HCV po presaditvi. Primarni cilj študije je bil post -virološki odziv na presaditev (virološki odziv po presaditvi, pTVR, HCV RNA Preglednica 17: Virološki odziv po presaditvi pri osebah z RNA HCV a Predmeti, ki jih je mogoče oceniti, so po definiciji tisti, ki so dosegli interval opazovanja, določen v času predhodne analize. b pTVR: virološki odziv po presaditvi (RNA HCV
Pri bolnikih, ki so po 24 tednih prekinili zdravljenje, je bila stopnja recidiva 11/15. Prejemniki presaditve jeter - študija 0126 Sofosbuvir so preučevali v odprti klinični študiji, da bi ugotovili varnost in učinkovitost 24-tedenskega zdravljenja s sofosbuvirjem in ribavirinom pri prejemnikih jeter s kroničnim hepatitisom C. Upravičeni subjekti so bili stari 18 let in več in so jim že presadili jetra 6 do 150 mesecev pred presejanjem. Preiskovanci so imeli na presejanju HCV RNA ≥104 ie / ml in dokumentirane dokaze o kronični okužbi s HCV pred presaditvijo. Začetni odmerek ribavirina je bil 400 mg, razdeljen na dva dnevna odmerka.Če so preiskovanci ohranili raven hemoglobina ≥12 g / dl, se je odmerek ribavirina povečeval v 2., 4. in do 4. tednu do ustreznega odmerka glede na telesno maso (1.000 mg na dan pri osebah s telesno maso manj kot 75 kg, 1.200 mg na dan pri osebah s telesno maso 75 kg ali več). Povprečni odmerek ribavirina je bil od 600 do 800 mg na dan v 4. do 24. tednu. Vključenih je bilo štirideset preiskovancev (33 z okužbo s HCV genotipa 1, 6 z okužbo s HCV genotipa 3 in 1 z okužbo s HCV genotipa 4), od katerih 35 pri predhodni terapiji na osnovi interferona ni uspelo, 16 pa jih je imelo cirozo. Osemindvajset od 40 oseb (70%) je doseglo SVR12: 22/33 (73%) z okužbo s HCV genotipa 1, 6/6 (100%) z genotipom 3 in 0/1 okužbo s HCV (0%), okuženih z genotipom HCV 4. Vsi subjekti, ki so dosegli SVR12, so dosegli SVR24 in SVR48. Pregled rezultatov po režimu zdravljenja in trajanju zdravljenja, primerjava med študijami V naslednjih tabelah (tabela 18 do 21) so predstavljeni podatki o odmerjanju iz študij 2. in 3. faze, ki zdravnikom pomagajo določiti najboljši režim za posamezne bolnike. Preglednica 18: Rezultati glede na terapevtski režim in trajanje zdravljenja, primerjava med študijami okužbe s HCV genotipa 1 n = število oseb z odzivom na SVR12; N = skupno število oseb na skupino. a Za predhodno zdravljene bolnike z okužbo s HCV genotipa 1 ni podatkov o kombinaciji sofosbuvirja, peginterferona alfa in ribavirina. Upoštevati je treba zdravljenje teh bolnikov in podaljšanje trajanja zdravljenja s sofosbuvirjem. peginterferon alfa in ribavirin za več kot 12 tednov in do 24 tednov, zlasti za podskupine z enim ali več dejavniki, ki so bili v preteklosti povezani z nizko stopnjo odziva na zdravljenje z interferonom (predhodno pomanjkanje odziva na zdravljenje s peginterferonom alfa in ribavirinom, fibrozo / napredovalo cirozo, povišane bazalne koncentracije virusa, temnopolto etnično pripadnost, genotip ne-CC IL28B). b Raziskovalne študije ali študije faze 2. Rezultate je treba razlagati previdno, saj je število preiskovancev majhno in na stopnjo SVR lahko vpliva izbira bolnika. c Povzetek podatkov iz obeh študij. Preglednica 19: Rezultati glede na terapevtski režim in trajanje zdravljenja, primerjava med študijami okužbe s HCV genotipa 2 n = število oseb z odzivom SVR12; N = skupno število oseb na skupino. a Ti podatki so predhodni. b Raziskovalne študije ali študije faze 2. Rezultate je treba razlagati previdno, saj je število preiskovancev majhno in na stopnjo SVR lahko vpliva izbira bolnika. V študiji ELECTRON (N = 11) je bilo trajanje zdravljenja s peginterferonom alfa v kombinaciji s sofosbuvirjem + ribavirinom od 4 do 12 tednov. c V teh dveh študijah vsi bolniki niso imeli ciroze. Preglednica 20: Rezultati glede na terapevtski režim in trajanje zdravljenja, primerjava med študijami okužbe s HCV genotipa 3 n = število oseb z odzivom na SVR12; N = skupno število oseb na skupino. a Ti podatki so predhodni. b Raziskovalne študije ali študije faze 2. Rezultate je treba razlagati previdno, saj je število preiskovancev majhno in na stopnjo SVR lahko vpliva izbira bolnika. V študiji ELECTRON (N = 11) je trajanje zdravljenja s peginterferonom alfa v kombinaciji s sofosbuvirjem + ribavirinom znašalo od 4 do 12 tednov. c. V teh dveh študijah vsi bolniki niso imeli ciroze. Preglednica 21: Rezultati glede na terapevtski režim in trajanje zdravljenja, primerjava študij pri okužbi s HCV genotipa 4, 5 ali 6 n = število oseb z odzivom SVR12; N = skupno število oseb na skupino. Pediatrična populacija Evropska agencija za zdravila je odložila obveznost predložitve rezultatov študij s sofosbuvirjem v eni ali več podskupinah pediatrične populacije za zdravljenje kroničnega hepatitisa C (za informacije o uporabi pri otrocih glejte poglavje 4.2). Sofosbuvir je nukleotidno predzdravilo, ki se obsežno presnavlja. Aktivni presnovek nastane v hepatocitih in ga v plazmi ne opazimo. Glavni (> 90%) presnovek, GS-331007, je neaktiven in nastaja po zaporednih in vzporednih poteh do tvorbe aktivnega presnovka. Absorpcija Farmakokinetične lastnosti sofosbuvirja in glavnega presnovka v obtoku GS-331007 so bile določene pri zdravih odraslih osebah in osebah s kroničnim hepatitisom C. Po peroralnem dajanju se je sofosbuvir hitro absorbiral, najvišje plazemske koncentracije so opazili ≈0,5-2 ure po dajanju, ne glede na raven odmerka. Najvišjo plazemsko koncentracijo GS-331007 so opazili 2 do 4 ure po dajanju. Na podlagi populacijske farmakokinetične analize preiskovancev, okuženih z genotipom 1 do 6 (n = 986), je bila AUC0-24 sofosbuvirja in GS-331007 v stanju dinamičnega ravnovesja 1.010 ng • h / ml in 7.200 ng • h / ml. V primerjavi z zdravimi osebami (n = 284) je bila pri preiskovancih, okuženih s HCV, AUC0-24 sofosbuvirja in GS-331007 57% višja oziroma 39% nižja. Učinki vnosa hrane V primerjavi s postom je uporaba enkratnega odmerka sofosbuvirja s standardiziranim obrokom z visoko vsebnostjo maščob upočasnila stopnjo absorpcije sofosbuvirja. Obseg absorpcije sofosbuvirja se je povečal za približno 1,8-krat, z omejenim učinkom na najvišjo koncentracijo. Izpostavljenost GS-331007 ni bila spremenjena ob prisotnosti obroka z visoko vsebnostjo maščob. Distribucija Sofosbuvir ni substrat za prenašalce privzema jeter, polipeptid za prenos organskih anionov (polipetid, ki prenaša organske anione, OATP) 1B1 ali 1B3 in transporter organskih kationov (transporter organskih kationov, OCT) 1. Čeprav je GS-331007 podvržen aktivni tubularni sekreciji, ni substrat prenašalcev ledvic, kot je transporter organskih anionov (transporter organskih anionov, OAT) 1 ali 3, OCT2, MRP2, P-gp, BCRP ali MATE1. Sofosbuvir in GS-331007 nista zaviralca prenašalcev zdravil P-gp, BCRP, MRP2, BSEP, OATP1B1, OATP1B3 in OCT1. GS-331007 ni zaviralec OAT1, OCT2 in MATE1. Sofosbuvir je približno 85% vezan na beljakovine človeške plazme (podatki ex vivo) in vezava je neodvisna od koncentracije zdravila v razponu od 1 mcg / ml do 20 mcg / ml. Vezava GS -331007 na beljakovine v človeški plazmi je bila minimalna. Po enkratnem odmerku 400 mg [14C] -sofosbuvirja pri zdravih osebah, razmerje med radioaktivnostjo 14C v krvi in plazmi je bilo približno 0,7. Biotransformacija Sofosbuvir se obsežno presnavlja v jetrih in tvori farmakološko aktiven nukleozidni analog trifosfat GS-461203. Pot presnovne aktivacije vključuje zaporedno hidrolizo ostanka karboksilnega estra, ki ga katalizirajo človeški encimi katepsin A (CatA) ali karboksilestraza 1 (CES1). cepitev fosforamidata s proteinom HINT1 (nukleotid-vezavni protein histidinske triade 1), ki ji sledi fosforilacija po poti biosinteze pirimidinskih nukleotidov. Defosforilacija povzroči nastanek nukleozidnega presnovka GS-331007, ki ga ni mogoče učinkovito fosforilirati in nima delovanja proti HCV. in vitro. Sofosbuvir in GS-331007 nista substrata ali zaviralca encimov UGT1A1 ali CYP3A4, CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 in CYP2D6. Po enkratnem 400 mg peroralnem odmerku [14C] -sofosbuvirja sta bila sofosbuvir in GS-331007 odgovorna za približno 4% oziroma> 90% sistemske izpostavljenosti, povezane z zdravili (vsota AUC sofosbuvirja in njegovih presnovkov, prilagojenih telesni masi) ). Odprava Po enkratnem 400 mg peroralnem odmerku [14C] -sofosbuvirja je bila povprečna skupna okrepljena doza večja od 92%in je znašala približno 80%, 14%oziroma 2,5%izločanja v urinu v blatu in izdihanem zraku. Večina odmerka sofosbuvirja v urinu je bila GS-331007 (78%), 3,5% pa kot sofosbuvir. Ti podatki kažejo, da je ledvični očistek glavna pot izločanja GS-331007 in da se visok odstotek aktivno izloča. Mediana končne razpolovne dobe sofosbuvirja in GS-331007 je bila 0,4 oziroma 27 ur. Linearnost / Nelinearnost Linearnost odmerka sofosbuvirja in njegovega glavnega presnovka GS-331007 je bila določena pri zdravih osebah na tešče. AUC sofosbuvirja in GS-331007 sta skoraj sorazmerni z odmerkom v razponu od 200 mg do 400 mg. Farmakokinetične lastnosti pri določenih populacijah Spol in narodnost Za sofosbuvir in GS-331007 niso bile ugotovljene klinično pomembne farmakokinetične razlike zaradi spola ali etnične pripadnosti. Upokojenci Populacijska farmakokinetična analiza pri osebah, okuženih s HCV, je pokazala, da starost v analizirani starostni skupini (19–75 let) ni imela klinično pomembnega vpliva na izpostavljenost sofosbuvirju in GS-331007. Klinične študije s sofosbuvirjem so vključevale 65 oseb, starih 65 let in več. Stopnje odziva pri osebah, starejših od 65 let, so bile podobne kot pri mlajših osebah v vseh skupinah zdravljenja. Ledvična okvara Farmakokinetiko sofosbuvirja so preučevali pri osebah z negativnim HCV z blago (eGFR ≥ 50 in 2), zmerno (eGFR ≥30 in 2) in hudo (eGFR 2) okvaro ledvic ter pri osebah z ESRD in potrebo po hemodializi po enkratnem odmerku. Od 400 mg sofosbuvirja. V primerjavi s preiskovanci z normalnim delovanjem ledvic (eGFR> 80 ml / min / 1,73 m2) je bil AUC0-inf sofosbuvirja za 61%, 107% oziroma 171% višji pri blagi okvari ledvic, zmerni in hudi, medtem ko je bil AUC0-inf GS-331007 je bil višji za 55%, 88% in 451%. Pri osebah z ESRD je bila vrednost AUC0-inf sofosbuvirja v primerjavi s preiskovanci z normalnim delovanjem ledvic 28% višja, če so sofosbuvir dajali 1 uro pred hemodializo, in 60% višja, če je bil sofosbuvir dan 1 uro po hemodializi. To ni bilo mogoče. za zanesljivo določanje AUC0-inf GS-331007 pri osebah z ESRD. Podatki pa kažejo na vsaj 10-krat in 20-krat večjo izpostavljenost GS-331007 pri preiskovancih z ESRD v primerjavi z zdravimi osebami, če so zdravilo Sovaldi dajali 1 uro pred hemodializo oziroma 1 uro po njej. S hemodializo je mogoče uspešno odstraniti (53% stopnja ekstrakcije) glavni krožeči presnovek GS-331007. 4-urna "hemodializa" je odstranila približno 18% danega odmerka. Pri bolnikih z blago do zmerno okvaro ledvic prilagoditev odmerka ni potrebna. Varnost zdravila Sovaldi pri bolnikih s hudo okvaro ledvic ali ESRD ni bila ugotovljena (glejte poglavje 4.4 ). Okvara jeter Farmakokinetiko sofosbuvirja so proučevali po 7 -dnevnem dajanju 400 mg sofosbuvirja pri bolnikih z okužbo s HCV in zmerno ali hudo jetrno okvaro (razreda B in C CPT). V primerjavi s preiskovanci z normalnim delovanjem jeter je bil AUC0-24 sofosbuvirja za 126% oziroma 143% višji pri zmerni in hudi okvari jeter, medtem ko je bil AUC0-24 GS-331007 višji od 18% in 9%. Populacijska farmakokinetična analiza pri osebah, okuženih s HCV, je pokazala, da ciroza nima klinično pomembnega učinka na izpostavljenost sofosbuvirju in GS-331007. Pri bolnikih z blago, zmerno ali hudo okvaro jeter prilagajanje odmerka ni priporočljivo (glejte poglavje 4.2). Pediatrična populacija Farmakokinetika sofosbuvirja in GS-331007 pri pediatričnih bolnikih ni bila ugotovljena (glejte poglavje 4.2). Farmakokinetični (kateri) / farmakodinamični (kateri) odnos Učinkovitost v smislu hitrega virološkega odziva je povezana z izpostavljenostjo sofosbuvirju in GS-331007. Vendar pa pri teh terapevtskih odmerkih 400 mg niso bili dokazani splošni nadomestni označevalci učinkovitosti (SVR12). V toksikoloških študijah s ponavljajočimi se odmerki pri podganah in psih so visoki odmerki diastereoizomerne mešanice 1: 1 povzročili neželene učinke na jetra (pes) in srce (podgane) ter prebavne reakcije (pes). Izpostavljenosti sofosbuvirju v študijah glodavcev verjetno ni bilo mogoče zaznati zaradi visoke aktivnosti esteraze; vendar je bila izpostavljenost glavnemu presnovku GS-331007 pri neželenem odmerku 29-krat (podgana) in 123-krat (pes) večja od klinične izpostavljenosti pri 400 mg sofosbuvirja. V študijah kronične toksičnosti pri jemanju 9 -krat (podgana) in 27 -krat (pes) izpostavljenosti, ki je bila večja od klinične izpostavljenosti, niso ugotovili jetrnih in srčnih ugotovitev. Sofosbuvir v seriji testov ni bil genotoksičen in vitro ali in vivo vključno z bakterijsko mutagenostjo, kromosomsko aberacijo z limfociti periferne krvi pri človeku in mikronukleusnim testom pri miših in vivo. Študije rakotvornosti pri miših in podganah ne kažejo kancerogenega potenciala sofosbuvirja v odmerkih do 600 mg / kg / dan pri miših in 750 mg / kg / dan pri podganah. Izpostavljenost GS-331007 v teh študijah je bila do 30-krat (miška) in 15-krat (podgana) večja od klinične izpostavljenosti pri 400 mg sofosbuvirja. Sofosbuvir ni vplival na sposobnost preživetja ali plodnosti zarodkov pri podganah in v terapevtskih študijah pri podganah in kuncih ni bil teratogen. Pri podganah niso poročali o škodljivih učinkih na vedenje, razmnoževanje ali razvoj potomcev. V študijah na kuncih je bila izpostavljenost sofosbuvirju 9 -krat večja od pričakovane klinične izpostavljenosti. V študijah na podganah ni bilo mogoče določiti izpostavljenosti sofosbuvirju, vendar so bile meje izpostavljenosti glede na glavni presnovek pri človeku od 8 do 28 -kratne klinične izpostavljenosti pri 400 mg sofosbuvirja. Snov, pridobljena iz sofosbuvirja, se je pri brejih podganah prenesla skozi posteljico in v mleko doječih podgan. Jedro tabličnega računalnika Manitol (E421) Mikrokristalna celuloza (E460 (i)) Natrijeva kroskarmeloza Brezvodni koloidni silicijev dioksid (E551) Magnezijev stearat (E470b) Premazni film Polivinil alkohol (E1203) Titanov dioksid (E171) Macrogol 3350 (E1521) Smukec (E553b) Rumeni železov oksid (E172) Ni pomembno. 3 leta. Za shranjevanje tega zdravila niso potrebni posebni pogoji. Tablete Sovaldi so na voljo v steklenicah iz polietilena visoke gostote (HDPE) z zapiralom, varnim za otroke, ki vsebujejo 28 filmsko obloženih tablet s sušilnim sredstvom iz silikagela in poliestrsko spiralo. Na voljo so naslednje velikosti pakiranj: zunanji kartoni, ki vsebujejo 1 steklenico z 28 filmsko obloženimi tabletami, in zunanji škatli, ki vsebuje 84 (3 steklenice po 28) filmsko obloženih tablet. Na trgu ni vseh navedenih pakiranj. Neuporabljena zdravila in odpadke, pridobljene iz tega zdravila, je treba odstraniti v skladu z lokalnimi predpisi. Gilead Sciences International Ltd. Cambridge CB21 6GT UK EU/1/13/894/001 043196017 EU/1/13/894/002 043196029 Datum prve odobritve: 16. januar 2014 10/2015
12. teden po presaditvi (pTVR) b
Virološki odziv pri ocenjevanih osebah 23/37 (62%)
Populacija bolnikov (številka / ime študije) Shema / trajanje Podskupina Odstotki SVR12 (n / N) Naivno zdravljenje (NEUTRINE) SOF + PEG + RBV 12 tednov Globalno 90% (262/292) Genotip 1a 92% (206/225) Genotip 1b 83% (55/66) Ni ciroza 93% (253/273) Cirotično 80% (43/54) Zdravljenje še brez zdravljenja in sočasno okuženo s HIV (FOTON-1) SOF + RBV 24 tednov Globalno 76% (87/114) Genotip 1a 82% (74/90) Genotip 1b 54% (13/24) Ni ciroza 77% (84/109) Cirotično 60% (3/5) Naivno zdravljenje (QUANTUMbe 11-1-0258b) SOF + RBV 24 tednov Globalec 65% (104/159) Genotip 1ac 69% (84/121) Genotip 1bc 53% (20/38) Ni cirotično 68% (100/148)
Cirotično 36% (4/11)
Populacija bolnikov (številka / ime študije) Shema / trajanje Podskupina Odstotki SVR12 (n / N) Naivno zdravljenje (FISSION) SOF + RBV 12 tednov Globalno 95% (69/73) Ni ciroza 97% (59/61) Cirotično 83% (10/12) Neprenašanje, neupravičenost ali nepripravljenost za zdravljenje z interferonom (POSITRON) SOF + RBV 12 tednov Globalno 93% (101/109) Ni ciroza 92% (85/92) Cirotično 94% (16/17) Predhodno obdelano (FUSION) SOF + RBV 12 tednov Globalno 82% (32/39) Ni ciroza 90% (26/29) Cirotično 60% (6/10) Naivno zdravljenje (VALENCE) SOF + RBV 12 tednov Globalno 97% (31/32) Ni ciroza 97% (29/30) Cirotično 100% (2/2) Prej obdelano (VALENCE) SOF + RBV 12 tednov Globalno 90% (37/41) Ni ciroza 91% (30/33) Cirotično 88% (7/8) Predhodno obdelano (FUSION) SOF + RBV 16 tednov Globalno 89% (31/35) Ni ciroza 92% (24/26) Cirotično 78% (7/9) Zdravljenje še brez zdravljenja in sočasno okuženo s HIV (FOTON-1) SOF + RBV 12 tednov Globalno 88% (23/26) Ni ciroza 88% (22/25) Cirotično 100% (1/1) Prej zdravljeni in sočasno okuženi s HIV (FOTON-1) SOF + RBV 24 tednov Globalea 93% (14/15) Ne cirotizija 92% (12/13) Cirroticia 100% (2/2) Brez zdravljenja (ELECTRONbe PROTONb) SOF + PEG + RBV 12 tednov Globalno 96% (25/26) c Predhodno obdelano (LONE STAR-2b) SOF + PEG + RBV 12 tednov Globalno 96% (22/23) Ni ciroza 100% (9/9)
Cirotično 93% (13/14)
Populacija bolnikov (številka / ime študije) Shema / trajanje Podskupina Odstotki SVR12 (n / N) Naivno zdravljenje (FISSION) SOF + RBV 12 tednov Globalno 56% (102/183) Ni ciroza 61% (89/145) Cirotično 34% (13/38) Neprenašanje, neupravičenost ali nepripravljenost za zdravljenje z interferonom (POSITRON) SOF + RBV 12 tednov Globalno 61% (60/98) Ni ciroza 68% (57/84) Cirotično 21% (3/14) Predhodno obdelano (FUSION) SOF + RBV 12 tednov Globalno 30% (19/64) Ni ciroza 37% (14/38) Cirotično 19% (5/26) Predhodno obdelano (FUSION) SOF + RBV 16 tednov Globalno 62% (39/63) Ni ciroza 63% (25/40) Cirotično 61% (14/23) Naivno zdravljenje (VALENCE) SOF + RBV 24 tednov Globalno 93% (98/105) Ni ciroza 94% (86/92) Cirotično 92% (12/13) Predhodno obdelano (VALENCE) SOF + RBV 24 tednov Globalno 77% (112/145) Ni ciroza 85% (85/100) Cirotično 60% (27/45) Zdravljenje še brez zdravljenja in sočasno okuženo s HIV (FOTON-1) SOF + RBV 12 tednov Globalno 67% (28/42) Ni ciroza 67% (24/36) Cirotično 67% (4/6) Prej zdravljeni in sočasno okuženi s HIV (FOTON-1) SOF + RBV 24 tednov Globalea 92% (12/13) Ne cirotizija 100% (8/8) Cirroticia 80% (4/5) Brez zdravljenja (ELECTRONbe PROTONb) SOF + PEG + RBV 12 tednov Globalec 97% (38/39) Predhodno obdelano (LONE STAR-2b) SOF + PEG + RBV 12 tednov Globalno 83% (20/24) Ni ciroza 83% (10/12)
Cirotično 83% (10/12)
Populacija bolnikov (številka / ime študije) Shema / trajanje Podskupina Odstotki SVR12 (n / N) Naivno zdravljenje (NEUTRINE) SOF + PEG + RBV 12 tednov Globalno 97% (34/35) Ni ciroza 100% (33/33)
Cirotično 50% (1/2)
05.2 Farmakokinetične lastnosti
05.3 Predklinični podatki o varnosti
06.0 FARMACEVTSKE INFORMACIJE
06.1 Pomožne snovi
06.2 Nezdružljivost
06.3 Obdobje veljavnosti
06.4 Posebna navodila za shranjevanje
06.5 Vrsta ovojnine in vsebina pakiranja
06.6 Navodila za uporabo in rokovanje
07.0 IMETNIK DOVOLJENJA ZA PROMET
08.0 ŠTEVILKA DOVOLJENJA ZA PROMET
09.0 DATUM PRVEGA DOVOLJENJA ALI PODALJŠANJA DOVOLJENJA
10.0 DATUM REVIZIJE BESEDILA
11.0 ZA RADIOZDRAVILA POPOLNI PODATKI O DOSIMETRIJI INTERNEGA SEVANJA
12.0 ZA RADIOZDRAVILA, DODATNA PODROBNA NAVODILA O ZGODBENI PRIPRAVI IN NADZORU KAKOVOSTI
