Kot je znano, rdeče krvne celice (eritrociti) prenašajo kisik v tkiva in pri vzdržljivostnih športih, kot so kolesarjenje, tek na smučeh itd., So potrebe po kisiku zelo visoke.
Zato se že nekaj časa preiskujejo strategije za povečanje proizvodnje eritrocitov za izboljšanje športnih zmogljivosti.
Najnovejša strategija temelji na vlogi eritropoetina (EPO) pri spodbujanju kostnega mozga za proizvodnjo rdečih krvnih celic (eritrocitov).
Kot doping se uporabljajo rekombinantni humani EPO (rHuEPO) in sorodne snovi (npr. Darbepoietin).
EPO ima relativno kratko življenjsko dobo v telesu, medtem ko lahko njegov stimulativni učinek traja do dva tedna
d "kisik1985 Lin in Jacobs sta klonirala gen eritropoetina in razvila transficirano celično linijo (CHO celice), ki lahko proizvaja rekombinantni humani eritropoetin
Eritropoeza in hipoksija
Eritropoezo (proizvodnjo novih rdečih krvnih celic) nadzira zelo občutljiv sistem povratnih informacij, v katerem senzor na ravni ledvic zazna spremembe v oskrbi s kisikom.
Mehanizem temelji na prisotnosti heterodimernega transkripcijskega faktorja (faktor, ki ga lahko povzroči hipoksija, HIF-1) (HIF-1α in HIF-1β), ki poveča ekspresijo gena za eritropoetin.
HIF-1α je nestabilen v prisotnosti kisika in se hitro razgradi s prolil-hidroksilazo s prispevkom proteina von Hippel-Lindau.
Med hipoksijo je propil-hidroksilaza neaktivna, zato se HIF-1α kopiči in aktivira ekspresijo eritropoetina, ki spodbuja hitro širjenje eritroidnih prednikov.
(toda prvih 27 se med izločanjem odcepi).
Proizvajajo ga predvsem peritubularne intersticijske celice ledvic pod nadzorom gena, ki se nahaja na 7. kromosomu.
Po izločanju se eritropoetin v hematopoetskem tkivu (kostni mozeg) veže na receptor (EPO-R), ki se nahaja na površini eritroidnih prednikov in se ponotranji.
V prisotnosti anemije ali hipoksemije se sinteza EPO hitro poveča za več kot 100 -krat in posledično poveča preživetje, proliferacijo in zorenje matičnih celic kostnega mozga tudi z zaviranjem apoptoze (programirana celična smrt).
Normalne ravni EPO v krvi so približno 2-25 mU / ml, vendar se lahko kot odgovor na hipoksijo povečajo 100-1000-krat.
Mehanizem senzorja za kisik vodi v prekinitev proizvodnje EPO, ko se število rdečih krvnih celic in / ali dovod kisika v tkiva povrne v ravnovesje
Mehanizem povratnih informacij zagotavlja ustrezno proizvodnjo eritrocitov za preprečevanje anemije in tkivne hipoksije, vendar ne previsoko, da bi privedel do policitemije s prekomerno viskoznostjo krvi in posledično za kardiovaskularna tveganja.
Prekomerna proizvodnja EPO, ki vodi do policitemije (sekundarno je treba razlikovati od policitemije vere ali primarno: mieloproliferativna motnja, pri kateri se kloni progenitornih celic, neodvisni od EPO, razmnožujejo s povečanjem eritrocitov in granulocitov ter trombocitov), je lahko posledica bolezni srca ali dihal, z višine , od ovir pretoka krvi do mesta proizvodnje EPO, od tumorjev, ki proizvajajo EPO.
Pri sekundarni policitemiji so ravni EPO na splošno visoke, lahko pa so tudi normalne zaradi povečanja prometa.
Znano je, da so genetske razlike med športniki lahko osnova za različne zmogljivosti.
Med možnimi genetskimi razlikami lahko nekatere zadevajo eritropoezo na splošno in zlasti eritropoetin.
Eden od primerov je zgodba o finskem tekaču Eeru Mäntyranti, dvojnem zlatemu olimpijcu leta 1964 v Innsbrucku.
Rodil se je z mutacijo gena Epo (izraženo na ravni receptorja), ki je povečala njegovo sposobnost prenosa kisika z rdečimi krvničkami za 25-50%.
To parafiziološko stanje bi lahko reproducirali z gensko manipulacijo.
Število receptorjev EPO se razlikuje v različnih celicah linije eritrocitov, največ pa se pojavi v CFU-E, število pa se zmanjšuje z napredovanjem diferenciacije in zorenja celic eritrocitov.
EPO receptorje so odkrili tudi na miocitih, endotelijskih celicah, osrednjem živčevju, jajčnikih in modih.
Zato naj bi imel EPO fiziološko vlogo pri razvoju srca in možganov.
EPO ščiti srčno in živčno tkivo pred vnetjem in ishemično poškodbo: tako z neposredno stimulacijo živčnih in srčnih celic kot posredno z mobilizacijo endotelijskih matičnih celic in tako spodbuja neo-vaskularizacijo.
) glede fiziološkega EPO, ki pa se odražajo v kemičnem in fizikalnem obnašanju molekule, na primer obstajajo razlike v električnem naboju.Za ergogene namene se rHuEPO uporablja za injiciranje vsakih 2-3 dni, 3-4 tedne, povezano s pripravki železa. Pravzaprav je v razmerah stimulacije eritropoetina nujno, da se hemoglobin pri športnikih sintetizira s precej višjo stopnjo kot običajno, kar pa zahteva ustrezno oskrbo z železom za ohranitev eritropoetinske učinkovitosti. Razpolovna doba i.v. 8,5 ur.
Ko je vzdrževalna faza dosežena, se lahko vnese z nižjimi odmerki, ki jih je pri kontrolah dopinga težje prepoznati.
Darbepoietin
Bolj stabilen kot EPO, z daljšo razpolovno dobo (iv. 25,3 ure) in večjo učinkovitostjo; lažje ga je prepoznati zaradi njegovih strukturnih značilnosti, ki se razlikujejo od endogenega človeškega proizvoda in zaradi manjšega očistka
Terapevtske uporabe eritropoetina (epoetin; Eprex®, Globuren®, Neorecormon®; darbepoetin: Aranesp®, Nespo®)
- Anemija pri kronični odpovedi ledvic
- Anemija zidovudina (proti HIV)
- "Odporna" anemija
- Anemija po kemoterapiji proti raku
- Patološke pomanjkljivosti EPO
- Mielom
- Mielodisplastični sindromi.
Hitro in stalno razvijajoče se raziskave o eritropoetinu:
Izdelki, ki posnemajo dejavnost EPO
Majhni peptidi ali nepeptidne spojine, ki se lahko vežejo in aktivirajo na receptorje EPO (Science 1996; 273: 458. Proc Natl Acad Sci USA 1999; 96: 12156)
V zadnjem času se je na primer v poskusih in vitro pokazalo, da hemolimfa sviloprejke zavira apoptozo celic, ki proizvajajo EPO, s povečanjem proizvodnje EPO za 5-krat (Biotechnol Bioeng 2005; 91: 793)
(hematokrit izražen kot odstotek), ravni hemoglobina, število retikulocitovPri kolesarjenju meritve hematokrita nad 50% vodijo v suspenzijo, MOK pa sumi na vrednosti nad 50%
Mednarodna smučarska zveza je določila mejno vrednost hemoglobina 18,5 g / dl pri moških in 16,5 g / dl pri ženskah, če se športnik ne more udeležiti, da bi ohranil svoje zdravje.
Poudariti je treba, da se vrednosti hematokrita in hemoglobina lahko razlikujejo od športnika do športnika in kot odziv na isto vajo. Idealno bi bilo, da bi sčasoma imeli hematološki profil vsakega športnika:
preiskave za ugotavljanje uporabe EPO so se razširile na različne športe in očitno na olimpijske igre
Marco Pantani je bil diskvalificiran s turneje po Italiji zaradi vrednosti hematokrita 52%
Leta 2003 je kenijski tekač na srednje proge Bernard Lagat (drugi najboljši čas doslej na 1500 m) imel pozitiven rezultat (raziskava rHuEPO v urinu) na vnos EPO pred svetovnim atletskim prvenstvom v Parizu (na katerem ni mogel sodelovati), ki je sledil naslednji tekmi. analize pa so ga razčistile. Ta primer je pokazal potrebo po iskanju bolj zanesljivih testov.
Nedavno je bila razvita nova direktna izoelektrična metoda (z dobrimi rezultati) za razlikovanje eksogenega od endogenega EPO v vzorcih urina, razvita v francoskem laboratoriju Chatenay-Malabry (Nature 2000; 405: 635; Anal Biochem 2002; 311: 119; Clin Chem 2003; 49: 901). Eksogeni EPO je bilo mogoče identificirati tudi po 3 dneh po zaužitju
(Incidenca 1-30%). Mehanizem ni popolnoma razumljen, "EPO ima" vazokonstrikcijski učinek in kronična izpostavljenost povzroča odpornost na vazodilatacijsko delovanje dušikovega oksida. Nazadnje, EPO spodbuja rast gladkih mišičnih celic žil s preoblikovanjem žil in hipertrofijo, ki lahko prispeva k vzdrževanje hipertenzije [Am J Kidney Dis 1999; 33: 821-8]).
Bolečine v kosteh (ne hude, prehodne, visoka incidenca = 40%).
Konvulzije (zaradi hitrega povečanja viskoznosti krvi in hipoksične izgube vazodilatacije s posledičnim povečanjem žilnega upora).
Glavobol.
Tromboembolični pojavi (PE, MI, možganska kap), vsi povezani s hiperviskoznostjo krvi.
Anemija po zdravljenju zaradi zmanjšane proizvodnje endogenega EPO.
Čista aplazija rdečih krvnih celic (tvorba protiteles proti EPO?).
Mieloproliferativne motnje (študije na živalih, dolgotrajno zdravljenje?).
Poškodbe eritropoetina kot doping
Zgoraj navedeni podatki o neželenih učinkih eritropoetina izhajajo skoraj izključno iz terapevtskih zdravil pri bolnikih z osnovnimi boleznimi
Ni raziskav o škodljivosti eritropoetina, ki se uporablja kot doping pri zdravih športnikih
Študija športnikov, ki so prejemali EPO 6 tednov, je pokazala znatno povečanje sistoličnega krvnega tlaka kot odziv na maksimalno vadbo.
Število smrti med belgijskimi in nizozemskimi kolesarji med letoma 1987 in 1990 je povezano z uporabo EPO (Gambrell in Lombardo. Droge in doping: krvni doping in rekombinantni humani eritropoetin. V: Mellion, M.B. (ur.): Skrivnosti športne medicine. Philadelphia: Hanley & Belfus, 1994, str. 130-3)
Ni napačno misliti, da se neželeni učinki, opaženi pri bolnikih, lahko pojavijo tudi pri zdravih športnikih, čeprav z manjšo incidenco.
