Strah je, da se lahko z manipulacijo genov poskuša izboljšati športna uspešnost; v tem smislu je Svetovna protidopinška agencija (WADA) že ukrepala, vključujoč genetski doping na seznam prepovedanih metod in snovi.
Teoretično je mogoče z gensko terapijo modulirati vse ravni beljakovin v našem telesu.
Konferenca o genetskem dopingu, ki jo je marca 2002 organizirala WADA [Pound R, WADA 2002], in "Evropski delovni kongres o usklajevanju in prihodnjem razvoju protidopinške politike", ki je potekal v Arnhemu na Nizozemskem istega leta leto, znanstvenikom, zdravnikom, zdravnikom, vladam, protidopinškim organizacijam in farmacevtski industriji omogočila izmenjavo kakršnih koli informacij o rezultatih raziskav in metod odkrivanja te nove tehnike dopinga.
Mednarodni olimpijski komite (MOK) je od 1. januarja 2003 na seznam prepovedanih snovi in metod uvrstil genetski doping [WADA, 2007]. WADA je od leta 2004 prevzela odgovornost za objavo mednarodnega dopinškega seznama, ki se letno posodablja. Metoda genetskega dopinga, vključena na ta seznam, je opredeljena kot neterapevtska uporaba celic, genov, genetskih elementov ali modulacija izražanja genov z namenom izboljšanja atletske uspešnosti.
Namen tega članka je:
- pojasniti, ali je v športu dejansko mogoče uporabiti vse večje znanje, ki izhaja iz genske terapije, nove in obetavne veje tradicionalne medicine;
- opredeliti možne načine uporabe genske terapije za povečanje učinkovitosti.
V tej "dobi genetike in genomike" bo mogoče identificirati gene, ki določajo genetsko nagnjenost osebe za določen šport [Rankinen T at al., 2004]. Študija genov v mladosti lahko predstavlja najboljši način za razvoj odličnega športnika že od otroka in ustvarjanje posebnega programa osebnega usposabljanja. Ta študija, uporabljena za športnike, se lahko uporabi tudi za identifikacijo posebnih metod usposabljanja s ciljem povečati genetsko nagnjenost za to vrsto treninga [Rankinen T in sod., 2004].
Toda ali bo preučevanje genov prineslo boljše športnike?
Marion Jones in Tim Montgomery sta bila prvaka v hitrosti 100 m in poleti 2003. sta imela otroka. Steffi Graf in Andre Agassi (oba na prvem mestu svetovnega pokala) imata tudi otroke.Ti otroci bodo najverjetneje naklonjeni drugim, vendar obstajajo tudi drugi dejavniki, na primer okoljski in psihološki, ki bodo določali, ali bodo postali prvaki ali ne.
Gensko terapijo lahko opredelimo kot prenos genskega materiala v človeške celice za zdravljenje ali preprečevanje bolezni ali disfunkcije. Ta material predstavlja DNA, RNA ali gensko spremenjene celice. Načelo genske terapije temelji na vnosu terapevtskega gena v celico za nadomestitev manjkajočega gena ali nadomestitev nenormalnega. Na splošno se uporablja DNA, ki kodira terapevtski protein in se aktivira, ko doseže jedro.
"Večina športnikov uživa droge" [De Francesco L, 2004].
Raziskava Centra za raziskave drog je pokazala, da je manj kot 1% nizozemskega prebivalstva vsaj enkrat jemalo doping, skupaj približno 100.000 ljudi. 40% teh ljudi že leta uporablja doping, večina pa jih izvaja treninge moči ali bodybuilding. Zdi se, da je uporaba dopinških snovi v elitnem športu višja od 1%, ki je navedena za splošno populacijo, vendar natančna številka ni znana. Odstotek elitnih športnikov, ki so bili pozitivni na dopinških kontrolah, je nihal med 1%. 2,0% v zadnjih letih [DoCoNed, 2002].
WADA -ina definicija genetskega dopinga pušča prostor za vprašanja
- Kaj točno pomeni neterapevtsko?
- Ali bodo tisti bolniki z mišično disfunkcijo, ki se zdravijo z gensko terapijo, sprejeti na tekmovanja?
Enako velja za bolnike z rakom, ki so bili zdravljeni s kemoterapijo in ki zdaj prejemajo gen EPO, ki kodira eritropoetin, da pospešijo obnovo funkcije kostnega mozga.
Trenutno potekajo tudi raziskave genske terapije za pospešitev procesa celjenja rane ali lajšanje mišične bolečine po vadbi; takšnih praks ne smejo vsi obravnavati kot "terapevtske", njihove lastnosti za povečanje učinkovitosti pa so lahko vprašljive.
S kliničnega vidika bi bilo primerneje natančneje opredeliti opredelitev genetskega dopinga, zlasti glede na nepravilno uporabo tehnologij prenosa genov.
WADA (oddelek M3 Svetovni kodeks proti dopingu (različica 1. januar 2007) je prepoved genetskega dopinga utemeljila z naslednjimi točkami:
- znanstveni dokazi, dokazan farmakološki učinek ali izkušnje, da lahko snovi ali metode, vključene na seznam, povečajo športne zmogljivosti;
- uporaba snovi ali metode povzroča resnično ali domnevno tveganje za zdravje športnika.
- uporaba dopinga krši športni duh. Ta duh je opisan v uvodu Kodeksa s sklicevanjem na vrsto vrednot, kot so etika, fair play, poštenost, zdravje, zabava, sreča in spoštovanje pravil.
Obstaja veliko negotovosti glede dolgoročnih učinkov modifikacije genov; veliko teh učinkov morda tudi ne bo nikoli odkritih, bodisi zato, ker niso bili temeljito raziskani (zaradi finančnih težav), bodisi ker je težko opredeliti zanesljive vzorce za preučevanje stranskih učinkov popolnoma novih metod ali aplikacij.
Za razliko od somatskih celičnih terapij so spremembe zarodnih linij trajne in se prenašajo tudi na potomce. V tem primeru poleg možnega tveganja za zdravje športnikov obstajajo tudi tveganja za tretje osebe, kot so potomci, starši ali partnerji.
Na področju farmakogenetike, katere razvoj je odvisen od združenih prizadevanj znanosti in farmacevtske industrije, je glavni cilj razviti medicino, "prilagojeno" vsakemu izmed nas. Kot je znano, imajo številna zdravila popolnoma različne o tem, kdo jih jemlje, je to posledica dejstva, da je njihov razvoj generičen in ne upošteva posameznih genetskih značilnosti. Če bi se farmakogenetika razširila v svetu športa, bi lahko že sama zamisel o tekmovanju med očitno enakovrednimi športniki, ki se pripravljajo na bolj ali manj primerljiv način, zastarela.
Eksperimentalni klinični podatki genske terapije so pokazali zelo spodbudne rezultate pri bolnikih s hudo kombinirano imunsko pomanjkljivostjo [Hacein-Bey-Abina S et al., 2002] in hemofilijo B [Kay MA, et al. 2000]. Poleg tega je angiogena terapija z vektorji, ki izražajo vaskularni endotelijski rastni faktor za zdravljenje koronarne bolezni srca, dala dobre rezultate pri angini pektoris [Losordo DW et al., 2002].
Če bi uporabili prenos genov, ki kodirajo rastne faktorje tkiva [Huard J, Li Y, Peng HR, Fu FH, 2003], bi lahko zdravljenje različnih poškodb, povezanih s športno prakso, kot je pretrganje vezi ali raztrganje mišic, teoretično povzročilo za boljšo regeneracijo. Te pristope zdaj ocenjujejo na živalskih modelih, vendar se bodo v prihodnjih letih zagotovo aktivirala tudi klinična preskušanja na ljudeh.
Leta 1964 je severnofinski smučar Eero Mäntyranta neuporabil prizadevanja svojih nasprotnikov, saj je na olimpijskih igrah v Innsbrucku v Avstriji osvojil dva olimpijska zlata. Po nekaj letih se je pokazalo, da je Mantyranta prenesla redko mutacijo v genu za receptor eritropoetina, ki z ogrožanjem normalnega nadzora povratnih informacij o številu rdečih krvnih celic povzroči policitemijo s posledičnim povečanjem za 25-50% v transportne zmogljivosti kisika. Povečanje količine kisika v tkivih pomeni povečanje odpornosti proti utrujenosti. Mäntyranta je imela tisto, kar si želi vsak športnik: EPO. Športniki prihodnosti bodo morda lahko v telo vnesli gen, ki posnema učinek genske mutacije, ki se je naravno pojavila v Mäntyranti in je bila ugodna za uspešnost.
Inzulinu podoben rastni faktor (IGF-1) proizvajajo tako jetra kot mišice, njegova koncentracija pa je odvisna od koncentracije človeškega rastnega hormona (hGH).
Sweeney predlaga, da usposabljanje spodbuja celice predhodnikov mišic, imenovane "sateliti", da so bolj "dovzetni za IGF-I".
[Lee S. Barton ER, Sweeney HL, Farrar RP, 2004]. Uporaba tega zdravljenja pri športnikih bi pomenila krepitev brahialnih mišic teniškega igralca, tekačevega teleta ali boksarskega bicepsa. Taka terapija naj bi bila relativno varnejša od EPO, saj je učinek lokaliziran le na ciljno mišico. Ta pristop bo verjetno uporabljen tudi za ljudi že v naslednjih nekaj letih.
Izoforma insulinu podobnega rastnega faktorja-1 (IGF-1), mehanskega rastnega faktorja (MGF), se aktivira z mehanskimi dražljaji, kot je npr. mišična vadba. Ta beljakovina poleg tega, da spodbuja rast mišic, igra pomembno vlogo pri obnavljanju poškodovanega mišičnega tkiva (kot se to na primer zgodi po intenzivnem treningu ali tekmovanju).
MGF se proizvaja v mišičnem tkivu in ne kroži v krvi.
VEGF predstavlja rastni faktor vaskularnega endotela in se lahko uporablja za olajšanje rasti novih krvnih žil. ta koda za VEGF lahko spodbuja rast novih krvnih žil, saj omogoča večjo oskrbo tkiv s kisikom.
Doslej so bili opravljeni poskusi genske terapije za bolezni, kot je srčna ishemija [Barton-Davis ER et al., 1998; Losordo DW et al., 2002; Tio RA et al., 2005], ali periferna arterijska insuficienca [Baumgartner I et al., 1998; Rajagopalan S et al., 2003].
Če bi te tretmaje uporabili tudi pri športnikih, bi bil rezultat povečanje vsebnosti kisika in hranil v tkivih, predvsem pa možnost odložitve izčrpanosti srčne in skeletne mišice.
Ker se VEGF že uporablja v številnih kliničnih preskušanjih, bi bil genetski doping že mogoč.
Normalno diferenciacija mišično -skeletne mase je temeljnega pomena za pravilno delovanje organizma; ta funkcija je omogočena zaradi delovanja miostatina, beljakovine, odgovorne za rast in diferenciacijo skeletnih mišic.
Deluje kot negativni regulator in zavira širjenje satelitskih celic v mišičnih vlaknih.
Poskusno se uporablja miostatin in vivo zaviranje razvoja mišic pri različnih modelih sesalcev.
Miostatin je aktiven z avtokrinim in parakrinim mehanizmom, tako na mišično -skeletnem kot na srčnem nivoju.Njegova fiziološka vloga še ni popolnoma razumljena, čeprav uporaba zaviralcev miostatina, kot je folistatin, povzroči dramatično in razširjeno povečanje mišične mase [Lee SJ, McPherron AC, 2001]. Takšni zaviralci lahko izboljšajo regenerativno stanje pri bolnikih, ki trpijo zaradi resne bolezni, kot je Duchennova mišična distrofija [Bogdanovich S et al., 2002)].
Myostatin spada v naddružino beta TGF in ga je najprej razkrila skupina Se-Jin Lee [McPherron et al., 1997]. Leta 2005 je Se-Jin Lee z univerze Johns Hopkins poudaril, da miši, ki jim primanjkuje gena miostatina (izločijo miši), razvijejo hipertrofično mišičje.
Te supermiške so se lahko povzpele po stopnicah z velikimi utežmi, pritrjenimi na rep. V istem letu so tri druge raziskovalne skupine pokazale, da je goveji fenotip, ki se običajno imenuje "dvojna mišica", posledica mutacije v genu, ki kodira miostatin [Grobet et al., 1997; Kambadur idr., 1997; McPherron & Lee, 1997].
Nedavno so pri nemškem otroku, ki je razvil izredno mišično maso, odkrili mutacijo homozigotnega tipa mstn - / -. Mutacijo imenujemo učinek zaviranja izražanja miostatina pri ljudeh. Otrok je ob rojstvu dobro razvil mišice, odraščanje pa je povečalo tudi razvoj mišične mase in do 4. leta je lahko že dvignil uteži za 3 kilograme; je sin nekdanjega profesionalnega športnika, njegovi stari starši pa so bili znani kot zelo močni moški.
Genetske analize matere in otroka so pokazale mutacijo v genu miostatina, ki je povzročila pomanjkanje proizvodnje proteina [Shuelke M et al., 2004].
Tako v primeru poskusov, ki jih je na miški izvedla skupina Se-Jin Lee, kot v otrokovi, je mišica narasla tako v prerezu (hipertrofija) kot v številu miofibrilov (hiperplazija) [McPherron et al. ., 1997].
Bolečina je neprijetna čutna in čustvena izkušnja, povezana z dejansko ali potencialno poškodbo tkiva in opisana v smislu takšne poškodbe [iasp]. Zaradi svoje neprijetnosti čustev bolečine ni mogoče prezreti in spodbudi subjekta, ki se poskuša izogniti (škodljivim) dražljajem, ki so zanj odgovorni; ta vidik konfigurira zaščitno funkcijo bolečine.
V športu bi uporaba močnih zdravil za lajšanje bolečin lahko športnike pripeljala do usposabljanja in tekmovanja preko običajnega praga bolečine.
To lahko povzroči veliko zdravstveno tveganje za športnika, saj se lahko poškodba znatno poslabša in se spremeni v trajno poškodbo.Uporaba teh zdravil lahko športnika privede tudi do psiho-fizične odvisnosti od njih.
"Alternativa zakonitim lajšanjem bolečin bi lahko bila uporaba analgetičnih peptidov, kot so endorfini ali enkefalini. Predklinične raziskave na živalih so pokazale, da geni, ki kodirajo te peptide, vplivajo na zaznavanje vnetne bolečine [Lin CR et al., 2002; Smith O" , 1999].
Vendar je genska terapija za lajšanje bolečin še daleč od klinične uporabe.
, kemikalije, virusi itd.) in kodiran transgen.Dosedanje klinične raziskave so bile relativno varne [Kimmelman J, 2005]. Zdravljenih je bilo več kot 3000 bolnikov, le eden od teh je umrl zaradi kronične bolezni jeter in prevelikega odmerjanja [Raper SE et al., 2003]. Pri treh drugih bolnikih, zdravljenih zaradi sindroma imunske pomanjkljivosti, so se pojavili simptomi, podobni levkemiji [Hacein-Bey-Abina S et al., 2002], eden od njih pa je umrl. Od takrat so druge raziskovalne skupine zdravile podobne bolnike s podobnimi terapevtskimi rezultati, brez stranskih učinkov [Cavazzana-Calvo M. Fischer A, 2004]. V tem primeru so raziskave namenjene zdravljenju bolnikov z vektorji, ki jih nikoli ne moremo uporabiti za povečanje učinkovitosti.
Ljudje, ki poskušajo nenaravno povečati raven EPO, povečajo tudi verjetnost za srčni napad ali akutne epizode možganov. Povečanje rdečih krvnih celic določa tudi povečanje gostote krvi, ki lahko povzroči nastanek krvnih strdkov; zato ni napačno misliti, da se neželeni učinki, ki jih opazimo pri bolnikih, lahko pojavijo tudi pri zdravih športnikih. [Lage JM et al., 2002].
Če bi EPO uvedli gensko, bi bila raven in trajanje proizvodnje eritropoetina manj obvladljiva, tako da bi hematokrit skoraj za nedoločen čas napredoval na patološko raven.
Domneva se, da lahko zdravljenje z IGF-1 vodi do rasti hormonsko odvisnih tumorjev.
Zato je ključnega pomena, da ima uporaba farmakogenetsko izbranih vektorjev dobro znan in nadzorovan model ekspresije genov.
Natančne metode odkrivanja genetskega dopinga še niso ugotovljene, tudi zato, ker je DNK, ki se prenaša z gensko terapijo, človeškega izvora, zato se ne razlikuje od tiste pri športnikih, ki ga uporabljajo.
Mišične terapije so omejene na mesto injiciranja ali v tkivo v neposredni bližini, zato večine genskih tehnologij na mišicah ne bo mogoče zaznati s klasično analizo dopinga urina ali krvi; biopsija mišic bi bila potrebna, vendar je preveč invazivna, da bi jo lahko razumeli kot običajno sredstvo za kontrolo dopinga.
Mnoge oblike genetskega dopinga ne zahtevajo neposrednega vnosa genov v želeni organ; gen EPO, na primer, lahko injiciramo v kateri koli del telesa in lokalno proizvedemo beljakovine, ki bodo nato vstopile v obtok.
V večini primerov pa bo genetski doping povzročil vnos gena, ki je natančna kopija endogenega in je sposoben dati beljakovino, popolnoma identično endogeni v svojih post-translacijskih modifikacijah.
Nedavna objava kaže, da je mogoče odkriti razliko med prirojenimi beljakovinami in izdelkom genske terapije na podlagi različnih vzorcev glikozilacije v različnih vrstah celic, še ni treba ugotoviti, ali je tako z vsemi vrstami genetskega dopinga [ Lasne F et al., 2004].
Javni organi in športne organizacije, vključno z Mednarodnim olimpijskim komitejem, so doping obsojali že v šestdesetih letih 20. Nedavni napredek pri bioloških zdravilih bo močno vplival na naravo zdravil, ki se predpisujejo pacientom, prav tako pa bodo spremenili izbiro zdravil, ki se uporabljajo za izboljšati športne zmogljivosti.
Genska terapija je dovoljena izključno za klinično testiranje proizvodov somatske genske terapije pri ljudeh, pri čemer strogo izključuje možnost, da bi bila katera koli vrsta genske terapije zarodnih linij pri človeku možna.
Prepoved genetskega dopinga s strani Svetovne protidopinške agencije (WADA) in mednarodnih športnih zvez predstavlja močno podlago za njegovo odpravo v športu, odvisna pa bo tudi od tega, kako športniki sprejemajo različne predpise.
Večina športnikov nima dovolj znanja, da bi v celoti razumeli možne negativne učinke genetskega dopinga. Zato bo zelo pomembno, da so oni in njihovo podporno osebje dobro usposobljeni, da preprečijo njegovo uporabo. Športniki se morajo zavedati tudi tveganj, povezanih z uporabo genskega dopinga, kadar se uporabljajo v nenadzorovanih ustanovah, vendar brez kompromisov neskončni potencial, ki ga ponuja uradna genska terapija za zdravljenje resnih patologij.
Farmacevtska industrija se dobro zaveda možnosti in tveganj, ki izhajajo iz uporabe genskega dopinga, in želi sodelovati pri razvoju raziskav za odkrivanje genskih produktov, ki so prisotni v njenih zdravilih. Prednostno bi morala podpisati kodo, v kateri se zavezuje, da iz kakršnega koli razloga nikoli ne bo proizvajala ali prodajala genetskih proizvodov za neterapevtsko uporabo.
Anketirano je bilo omejeno število ljudi iz različnih disciplin znanosti in športa, da bi dobili "predstavo o pojmu in možnem vplivu genetskega dopinga nanje. Med intervjuvanci so bili trije športni zdravniki, farmacevt, štirje elitni športniki in pet znanstvenikov iz akademske skupnosti in farmacevtske industrije; tukaj so vprašanja:
- Ali poznate izraz genetski doping?
- Kaj po vašem mnenju pomeni ta izraz?
- Ali verjamete v izboljšano delovanje z uporabo genetskega dopinga?
- Kakšna so po vašem mnenju zdravstvena tveganja, povezana z uporabo genetskega dopinga?
- Je genetski doping že uporabljen ali bo to šele v prihodnosti?
- Bo genetski doping enostavno odkriti?
Iz različnih odzivov je razvidno, da ljudje zunaj znanstvene skupnosti nimajo dovolj znanja o uporabi te terapije; pogost strah je, da bi genska terapija lahko vplivala na potomce ali povzročila raka.Ljudje verjamejo, da bo odkrivanje genetskega dopinga zapleteno, preventivni ukrepi pa težki. Po drugi strani pa vsi vztrajajo, da bodo genski doping športniki uporabili takoj, ko bo na voljo, in da se bo to zgodilo v naslednjih nekaj letih.
Strokovnjaki, ki obkrožajo vrhunske športnike, so zelo zaskrbljeni zaradi možne uporabe genetskega dopinga in priporočajo izobraževanje svojih športnikov in njihovega zdravstvenega osebja v podporo razvoju preventivnih raziskav protidopinških meritev. Ti strokovnjaki so prepričani, da je problem uporabe genetskega dopinga pri športnikih se bo pojavil v naslednjih nekaj letih in bo njegovo odkrivanje precej težko.
Športni svet se bo slej ko prej znašel pred fenomenom genetskega dopinga; natančno število let, ki bodo morala preteči, da se to zgodi, je težko oceniti, vendar je mogoče domnevati, da se bo to zgodilo v kratkem, v naslednjih nekaj letih (olimpijske igre v Pekingu 2008 ali najpozneje v naslednjih).
Od kolesarjenja do dvigovanja uteži, plavanja do nogometa in smučanja bi lahko vsi športi imeli koristi od genetske manipulacije: samo izberite gen, ki izboljša vrsto zahtevane zmogljivosti! [Bernardini B., 2006].
