Trenutni epidemiološki podatki pravijo: SARS-CoV-2 je prisoten v več kot 200 državah sveta, približno 113 milijonov ljudi je zbolelo za COVID-19 po vsem svetu (februar 2021), od tega pa 2,5 milijona umrl.
SARS-CoV-2 je virus, ki prizadene predvsem dihalne poti in povzroča simptome, kot so kašelj, prehlad, zvišana telesna temperatura in v hudih primerih težave z dihanjem; včasih pa lahko povzroči tudi sistemsko vnetje, ki povzroči sepso, srčno popuščanje in disfunkcijo več organov.
Okužba s SARS-CoV-2 je še posebej nevarna za posameznike, starejše od 60 let, za tiste s kroničnimi boleznimi (npr. Sladkorno boleznijo, koronarno arterijsko boleznijo) in za ljudi, ki se zdravijo z zdravili za zaviranje imunskega sistema (npr. Kemoterapija, imunosupresivi).
Namen tega članka je analizirati strukturo, genom in beljakovine virusa SARS-CoV-2 ter zagotoviti temeljne informacije v zvezi s patogenezo virusa.
Za dodatne informacije: SARS-CoV-2: Kako prepoznati prve simptome in kaj storiti , SARS-CoV-2 je pozitiven enoverižni virus RNA s perikapsidom (oz ovojnica).
Perikapsid je nekakšna ovojnica, ki je postavljena okoli kapside nekaterih virusov; sestoji iz fosfolipidov in glikoproteinov.
SARS-CoV-2 ima genom 29.881 dušikovih baz, ki kodira 9.860 aminokislin.
Ta genom je razdeljen na gene za strukturne beljakovine in gene za nestrukturne beljakovine.
Strukturni proteinski geni kodirajo beljakovine spike (skrajšano na S), pericapsidne beljakovine (skrajšano na E, iz ovojnice), membranske beljakovine (okrajšane na M) in nukleokapsidne beljakovine (okrajšane na N).
Kot že ime pove, se strukturne beljakovine združijo in tvorijo strukturo SARS-CoV-2.
Geni za nestrukturne beljakovine pa kodirajo proteine, kot je proteaza, podobna 3-kimotripsinu, proteaza, podobna papainu, ali od RNA odvisna RNK polimeraza, katere funkcije uravnavajo in usmerjajo procese replikacije. sestavljanje virusa.
Spodaj je opis posameznih strukturnih beljakovin s poudarkom na beljakovini S in nestrukturnih beljakovinah.
Ali ste vedeli, da ...
SARS-CoV-2 si deli približno 82% svojega genoma s koronavirusi SARS-CoV (odgovoren za SARS) in MERS-CoV (odgovoren za bližnjevzhodni respiratorni sindrom).
Če želite izvedeti več: Koronavirus: kaj so oni? videz krone (od tod tudi izraz "koronavirus").
Konica proteina tehta 180-200 kDa (beri kiloDalton) in je sestavljena iz 1.273 aminokislin.
Spike je sestavljen iz dveh glavnih aminokislinskih komponent, imenovanih podenote S1 (14-685) in podenote S2 (686-1.273):
- Podenota S1 gosti aminokislinsko zaporedje, znano kot RBD (angleška kratica za "Domena, ki veže receptor", tj. receptorsko vezavno domeno), ki je bistvena za vezavo virusa na celice gostitelja (tj. človeka).
- Podenota S2 pa je mesto aminokislinskih sekvenc (fuzijski peptid, HR1, HR2, transmembranska domena in citoplazmatska domena), katerih končna funkcija je spodbujanje fuzije in vstopa virusa v gostiteljske celice.
V svojem izvornem stanju (tj. Ko virus ne okuži nikogar) je beljakovinski konic v obliki neaktivnega predhodnika.Ko virus naleti na potencialno okužen organizem, se takoj preklopi v aktivno obliko: proteaze ciljnih celic sprožijo aktivacijski proces (torej ga aktivira sam gostitelj!), Ki "zlomi" " konico in tvorita podenoti S1 in S2.
Kako deluje spirov protein SARS-CoV-2
Delovanje proteinskega virusa SARS-CoV-2 je zapleteno; zadevni članek ga želi čim bolj poenostaviti, da ga bralci razumejo.
Konica beljakovin je bistvena za sprožitev procesa okužbe gostitelja; z drugimi besedami, to je orožje, ki ga novi koronavirus uporablja za povzročitev okužbe, znane kot COVID-19.
Proces okužbe s konicami lahko razdelimo v dve fazi:
- Vezava na gostiteljsko celico. To je faza, v kateri virus napade in se veže na celice organizma, ki jih nato okuži.
- Zlitje virusne membrane (v bistvu virusa) z membrano celice gostitelja. To je faza, ki virusu omogoča, da vstopi v celice napadlega organizma in tam razširi svoj genom.
Vezava na celice gostitelja
Konica proteina se veže na celice gostitelja skozi RBD zaporedje podenote S1.
Znanstvene študije so opazile, da se zaporedje RBD veže na gostiteljske celice s pomočjo "interakcije z receptorjem ACE2, nameščenim na površini plazemske membrane samih celic.
ACE2 je encim in je homologen z ACE, beljakovino, odgovorno za pretvorbo angiotenzina 1-9.
Pri ljudeh se ACE2 nahaja predvsem na površini plazemske membrane celic organov, kot so pljuča, črevesje, srce in ledvice.
Ko je podenota S1 vezana na ACE2, začne protein S spreminjati konformacijo; ta dogodek spodbuja fuzijsko fazo in vstop virusa v celico gostitelja.
Vezava na ACE2 in posledična konformacijska sprememba sta dva temeljna vidika pri uresničevanju cepiva proti SARS-CoV-2 in razumevanju mehanizmov antigenosti in imunskega odziva, ki jih izvaja gostitelj.
Vendar pa obstaja problem, ki ga je treba upoštevati: mutacije v podenoti S1 in zlasti v zaporedju RBD bi lahko spremenile način razvoja konformacijske spremembe; posledično bi to lahko vplivalo na antigene lastnosti in cepiva za učinkovitost (če želite izvedeti več o temi priporočamo, da preberete članek, posvečen različicam SARS-CoV-2).
Fuzija celic gostitelja
Protein konice zlije virus z gostiteljsko celico skozi aminokislinska zaporedja podenote S2.
Postopek zlivanja virusa poteka na valu konformacijske spremembe proteina S, ki jo povzroči vez med RBD in gostiteljskim receptorjem ACE2: sprememba konformacije konice dejansko približa virusno membrano plazemski membrani gostiteljske celice , do interakcije, do zlitja med membranami in končno do vključitve okuženega virusa.
Ko je virusni genom v gostiteljski celici, se virus začne razmnoževati in proces okužbe se lahko šteje za zaključen.
Za dodatne informacije: proteinske mutacije Spike: variante SARS-CoV-2 zrel, z nukleinsko kislino (DNA ali RNA), zaprto v beljakovinsko kapsulo, imenovano kapsid.Študije v zvezi s tem so pokazale, da je protein SARS-CoV-2 viroporin, ki se enkrat v celici gostitelja lokalizira na membrani Golgijevega aparata in endoplazmatskega retikuluma, da olajša sestavljanje in sproščanje. virionov.
Viroporin je virusni protein, ki deluje kot membranski kanal v celicah gostitelja.
Protein SARS-CoV-2 je zelo podoben beljakovini SARS-CoV, medtem ko ima nekaj razlik od beljakovine MERS-CoV.
virusne, imenovane proteaze, ki jih virus prej proizvaja; te proteaze skrbijo za "rezanje" poliproteinov v natančnih točkah, da nastanejo posamezni nestrukturni proteini.
Poliproteinska strategija (iz katere izvirajo manjši proteini) je med virusi zelo pogosta.
Zanimivo je poudariti, da so pred rezanjem beljakovine, ki so še vedno vključene v poliproteine, neaktivne, nefunkcionalne; postanejo funkcionalne šele po posredovanju proteaz in njihovem razcepu glede na glavne verige aminokislin.
Glavna funkcija nestrukturnih beljakovin SARS-CoV-2 je obravnavati transkripcijo in replikacijo virusne RNA.
Vendar je treba opozoriti, da so ti proteini vključeni tudi v virusno patogenezo.
Proteaza SARS-CoV-2
Dve nestrukturni beljakovini, ki sta temeljni za SARS-CoV-2, sta nedvomno proteaze, ki se ukvarjata z "rezanjem" poliproteinov in tvorbo beljakovin, uporabnih za transkripcijo in replikacijo virusne RNA.
Te proteaze so znane kot 3-kimotripsinu podobne proteaze (skrajšano na 3CLpro) in papainu podobne proteaze (skrajšano na PLpro).
Glede na to, da proteini, ki jih tvorijo, nato služijo širjenju okužbe v gostitelju, so te proteaze zanimiva farmakološka tarča.
RNA RNA-odvisna polimeraza
RNA-odvisna RNA polimeraza je nestrukturni protein SARS-CoV-2, ki je bistven za razmnoževanje virusnega genoma, namenjenega novim virionom.
Ta nestrukturna beljakovina bi predstavljala tudi privlačen farmakološki cilj.
gostitelja in jih izkorišča za prevod lastnega genoma v RNA in ustvarjanje beljakovin, potrebnih za replikacijo istega genskega materiala in za sestavljanje novih virionov.Na podlagi zgoraj navedenega imajo ključno vlogo pri transkripciji in replikaciji virusne RNA nestrukturni proteini.
S transkripcijo in replikacijo virusnega genoma se SARS-CoV-2 začne širiti v gostitelju in sprožiti dejansko nalezljivo bolezen.
V tej fazi virus deluje na gostiteljski organizem s citocidno aktivnostjo (tj. Ubija celice) in z imunsko posredovanimi mehanizmi.
Kar zadeva citocidno aktivnost, dokazi kažejo, da SARS-CoV-2 inducira apoptozo (celično smrt) in celično lizo; natančneje se je izkazalo, da virus v okuženi celici povzroča sincicijo in povzroči pretrganje celic. "Golgijev aparat , po replikaciji.
Kar zadeva imunsko posredovane mehanizme, so raziskave pokazale, da SARS-CoV-2 vključuje tako prirojen kot prilagodljiv imunski sistem (protitelesa in T-limfocite).
Zakaj je SARS-CoV-2 bolj nalezljiv kot koronavirus SARS?
SARS-CoV, koronavirus, odgovoren za SARS, prav tako napada celice gostitelja z izkoriščanjem interakcije med RBD in receptorjem ACE2, ki je prisoten v celicah dihal.
Vendar pa obstaja pomembna razlika med to vrsto vezave in tisto, ki jo je uvedel SARS-CoV-2: RBD zaporedje koronavirusa, odgovornega za COVID-19, ima veliko večjo afiniteto za ACE2 in se nanj veže veliko učinkoviteje. , ki je posledično veliko učinkovitejši v procesu invazije gostiteljskih celic.
Znanstvene študije v zvezi s tem so pokazale, da je razlika v zgoraj opisani interakciji posledica različne sestave aminokislin med RBD SARS-CoV in RBD SARS-CoV-2; zlasti obstajata dve aminokislinski regiji s pomembnimi razlikami.
Ta razlika v afiniteti pojasnjuje več vidikov:
- Razlog, zakaj ima SARS-CoV-2 višji R0 kot SARS-CoV;
- Razlog, da zdravila in cepiva, ki so bila usmerjena v sekvenco RBD SARS-CoV in so bila učinkovita, niso primerna proti SARS-CoV-2.
Kaj je R0?
Znan tudi kot "osnovno reprodukcijsko število", R0 predstavlja povprečno število sekundarnih okužb, ki jih povzroči vsak okužen posameznik v popolnoma dovzetni populaciji (tj. Nikoli v stiku z novim nastajajočim patogenom).
Ta parameter meri potencialno prenosljivost nalezljive bolezni.
Provnetni citokini nastanejo zaradi delovanja nekaterih celic imunskega sistema.
V normalnih pogojih služijo za uravnavanje imunskega odziva, vnetja in hematopoeze.
Poleg tega so klinični podatki in druge raziskave pokazale, da se lahko prekomerna proizvodnja vnetnih citokinov v prisotnosti hude okužbe s SARS-CoV-2 razširi na druge organe (npr. Srce), kar povzroči njihovo disfunkcijo in vpliva na strjevanje krvi. procesi, ki povzročajo nastanek tromba.
Ko SARS-CoV-2 sproži obsežno prekomerno proizvodnjo pro-vnetnih citokinov, strokovnjaki ta pojav imenujejo "sindrom citokinske nevihte".
