Aktivne sestavine: sildenafil
Revatio 20 mg filmsko obložene tablete
Paketni vložki Revatio so na voljo za velikosti pakiranj:- Revatio 20 mg filmsko obložene tablete
- Revatio 0,8 mg / ml raztopina za injiciranje
- Revatio 10 mg / ml prašek za peroralno suspenzijo
Zakaj se uporablja zdravilo Revatio? Za kaj je to?
Revatio vsebuje zdravilno učinkovino sildenafil, ki spada v razred zdravil, imenovanih zaviralci fosfodiesteraze tipa 5 (PDE5).
Revatio znižuje krvni tlak v krvnih žilah pljuč z razširitvijo krvnih žil v pljučih. Zdravilo Revatio se uporablja za zdravljenje odraslih in otrok ter mladostnikov, starih od 1 do 17 let, z visokim pritiskom v krvnih žilah v pljučih (pljučna arterijska hipertenzija).
Kontraindikacije Kadar zdravila Revatio ne smete uporabljati
Ne jemljite zdravila Revatio:
- če ste alergični na sildenafil ali katero koli sestavino tega zdravila
- če jemljete zdravila, ki vsebujejo nitrate, ali če jemljete snovi, ki sproščajo dušikov oksid, na primer amil nitrat ("poppers"). Ta zdravila se pogosto uporabljajo za lajšanje napadov bolečine v prsih (ali "angine pektoris"). Revatio lahko povzroči znatno povečanje učinkov teh zdravil. Povejte svojemu zdravniku, če jemljete katero od teh zdravil. Če niste prepričani, se posvetujte z zdravnikom ali farmacevtom
- če jemljete riociguat. To zdravilo se uporablja za zdravljenje "pljučne arterijske hipertenzije (tj. Visokega krvnega tlaka v pljučih) in kronične trombembolične pljučne hipertenzije (tj. učinek tega zdravila na znižanje krvnega tlaka. Če jemljete riociguat ali niste prepričani, povejte svojemu zdravniku.
- če ste pred kratkim imeli možgansko kap, srčni infarkt ali če ste imeli hudo jetrno bolezen ali zelo nizek krvni tlak (<90/50 mmHg).
- če jemljete zdravila za zdravljenje glivičnih okužb, na primer ketokonazol ali itrakonazol, ali zdravila, ki vsebujejo ritonavir (za HIV).
- če ste kdaj imeli izgubo vida zaradi težave s pretokom krvi v živce v očesu, imenovane nearteritna sprednja ishemična optična nevropatija (NAION).
Previdnostni ukrepi pri uporabi Kaj morate vedeti, preden boste vzeli zdravilo Revatio
Preden vzamete zdravilo Revatio, se posvetujte s svojim zdravnikom, če:
- bolezen je posledica obstrukcije ali zožitve pljučne vene in ne "arterije".
- imate hude težave s srcem
- imate težave s srčnim prekatom
- imajo visok krvni tlak v krvnih žilah pljuč.
- imajo v mirovanju nizek krvni tlak.
- izgubljate velike količine telesnih tekočin (dehidracija), ki se lahko pojavi, ko se močno potite ali ko ne pijete dovolj tekočine. To se lahko zgodi, če ste bolni z zvišano telesno temperaturo, bruhanjem ali drisko.
- imajo redko dedno očesno bolezen (pigmentozni retinitis).
- imate "nenormalnost rdečih krvnih celic (anemija srpastih celic), tumor krvnih celic (levkemija), tumor kostnega mozga (multipli mielom) ali katero koli bolezen ali deformacijo penisa.
- trenutno imate razjedo na želodcu, krvavitev (na primer hemofilijo) ali težave s krvavitvami iz nosu.
- jemljete zdravila za erektilno disfunkcijo
Pri uporabi za zdravljenje erektilne disfunkcije (ED) z zaviralci PDE5, vključno s sildenafilom, so poročali o naslednjih vizualnih stranskih učinkih, pri katerih pogostnost ni znana: delno, nenadno, začasno ali trajno zmanjšanje ali izguba vida na enem ali obeh očesih .
Če opazite nenaden padec ali izgubo vida, prenehajte jemati zdravilo Revatio in se nemudoma posvetujte z zdravnikom.
Pri moških so po jemanju sildenfila poročali o dolgotrajni in včasih boleči erekciji.
Posebni previdnostni ukrepi za bolnike s težavami z ledvicami ali jetri
Če imate težave z ledvicami ali jetri, morate o tem obvestiti svojega zdravnika, saj bo morda treba prilagoditi odmerek.
Otroci
Revatio se ne sme dajati otrokom, mlajšim od 1 leta.
Interakcije Katera zdravila ali živila lahko spremenijo učinek zdravila Revatio
Povejte svojemu zdravniku ali farmacevtu, če jemljete, ste pred kratkim jemali ali pa boste morda začeli jemati katero koli drugo zdravilo.
- Zdravila, ki vsebujejo nitrate ali snovi, ki sproščajo dušikov oksid, na primer amil nitrat ("poppers"). Ta zdravila se pogosto uporabljajo za lajšanje napadov angine pektoris ali "bolečine v prsih" (glejte poglavje 2. Kaj morate vedeti, preden vzamete zdravilo Revatio).
- Povejte svojemu zdravniku ali farmacevtu, če že jemljete riociguat.
- Za zdravljenje pljučne arterijske hipertenzije (npr. Bosentan, iloprost) se posvetujte z zdravnikom ali farmacevtom, preden vzamete zdravilo Revatio.
- Zdravila, ki vsebujejo šentjanževko (zeliščno zdravilo), rifampicin (za zdravljenje bakterijskih okužb), karbamazepin, fenitoin in fenobarbital (uporablja se tudi za epilepsijo).
- Zdravila, ki zavirajo strjevanje krvi (npr. Varfarin), tudi če niso bili ugotovljeni stranski učinki.
- Morda bo potrebna prilagoditev odmerka zdravil, ki vsebujejo eritromicin, klaritromicin, telitromicin (to so antibiotiki za zdravljenje nekaterih bakterijskih okužb), sakvinavir (za HIV) ali nefazodon (za depresijo).
- Zdravljenje z zaviralci alfa (npr. Doksazosin) za zdravljenje visokega krvnega tlaka ali težav s prostato, saj lahko kombinacija obeh zdravil povzroči simptome, ki vodijo do znižanja krvnega tlaka (npr. Omotica, omotica).
Opozorila Pomembno je vedeti, da:
Revatio s hrano in pijačo
Med zdravljenjem z zdravilom Revatio ne smete piti grenivkinega soka.
Nosečnost in dojenje
Če ste noseči ali dojite, menite, da bi lahko bili noseči ali nameravate zanositi, se pred jemanjem tega zdravila posvetujte z zdravnikom ali farmacevtom.
Zdravila Revatio se med nosečnostjo ne sme jemati, razen če je to nujno potrebno. Revatio se ne sme dajati ženskam v rodni dobi, razen če uporabljajo ustrezne metode kontracepcije.
Ko začnete zdravljenje z zdravilom Revatio, prenehajte z dojenjem. Revatio se ne sme dajati ženskam, ki dojijo, ker ni znano, ali zdravilo prehaja v materino mleko.
Vpliv na sposobnost upravljanja vozil in strojev
Zdravilo Revatio lahko povzroči omotico in vpliva na vid. Pred vožnjo in upravljanjem strojev se morate zavedati, kako reagirate na to zdravilo.
Revatio vsebuje laktozo
Če vam je zdravnik povedal, da imate "intoleranco za nekatere sladkorje, se pred jemanjem tega zdravila posvetujte z zdravnikom.
Odmerjanje, način in čas dajanja Kako uporabljati Revatio: Odmerjanje
Pri jemanju tega zdravila natančno upoštevajte zdravnikova navodila. Če ste v dvomih, se posvetujte z zdravnikom ali farmacevtom.
Za odrasle je priporočeni odmerek 20 mg trikrat na dan (v razmiku 6-8 ur) s hrano ali brez nje.
Uporaba pri otrocih in mladostnikih
Za otroke in mladostnike, stare od 1 do 17 let, je priporočeni odmerek 10 mg trikrat na dan za otroke in mladostnike ≤ 20 kg ali 20 mg trikrat na dan za otroke in mladostnike> 20 kg, ki jih je treba jemati s hrano ali brez nje . Višjih odmerkov se ne sme uporabljati pri otrocih. To zdravilo je treba uporabljati le v primeru dajanja 20 mg trikrat na dan. Druge farmacevtske oblike so lahko primernejše za uporabo pri bolnikih s telesno maso ≤ 20 kg in drugih mlajših bolnikih, ki ne morejo pogoltniti tablet.
Če ste pozabili vzeti zdravilo Revatio
Če ste pozabili vzeti zdravilo Revatio, vzemite izpuščeni odmerek takoj, ko se spomnite, nato pa nadaljujte z jemanjem zdravila ob običajnem času. Ne vzemite dvojnega odmerka, če ste pozabili vzeti prejšnji odmerek.
Če ste prenehali jemati zdravilo Revatio
Nenadna prekinitev zdravljenja z zdravilom Revatio lahko poslabša vaše simptome. Ne prenehajte jemati zdravila Revatio, razen če vam tako naroči zdravnik. Zdravnik vam bo morda naročil, da odmerek zmanjšate nekaj dni, preden popolnoma ustavite zdravljenje..
Če imate dodatna vprašanja o uporabi tega zdravila, se posvetujte z zdravnikom ali farmacevtom.
Preveliko odmerjanje Kaj storiti, če ste vzeli preveč zdravila Revatio
Ne smete jemati več zdravila, kot vam je predpisal zdravnik.
Če ste vzeli več zdravila, kot je predpisano, se nemudoma posvetujte z zdravnikom. Če vzamete več zdravila Revatio, kot bi smeli, lahko povečate tveganje za znane neželene učinke.
Neželeni učinki Kakšni so stranski učinki zdravila Revatio
Kot vsa zdravila ima lahko tudi zdravilo Revatio neželene učinke, ki pa se ne pojavijo pri vseh bolnikih.
Če opazite katerega od naslednjih neželenih učinkov, morate prenehati jemati zdravilo Revatio in se nemudoma posvetovati z zdravnikom:
- če doživite nenaden padec ali izgubo vida (pogostnost ni znana)
- če imate erekcijo, ki traja neprekinjeno več kot 4 ure.Poročali so o dolgotrajni in včasih boleči erekciji pri sildenafilu z neznano pogostnostjo.
Odrasli
Zelo pogosto poročani neželeni učinki (pojavijo se lahko pri več kot 1 od 10 bolnikov) so bili glavobol, zardevanje obraza, prebavne motnje, driska in bolečine v rokah ali nogah.
Pogosto poročani neželeni učinki (pojavijo se lahko pri največ 1 od 10 bolnikov) so: podkožne okužbe, simptomi gripe, sinusitis, zmanjšano število rdečih krvnih celic (anemija), zastajanje tekočine, motnje spanja, tesnoba, glavobol, tresenje, pekoč občutek, pekoč občutek občutek, zmanjšan občutek za dotik, krvavitev v zadnjem delu očesa, učinki na vid, zamegljen vid in občutljivost na svetlobo, učinki na zaznavanje barve, draženje oči, vnetje / pordelost oči, omotica, bronhitis, krvavitev iz nosu, povečan izcedek iz nosu , kašelj, zamašen nos, vnetje želodca, gastroenteritis, zgaga, hemoroidi, napihnjenost trebuha, suha usta, izpadanje las, pordelost kože, nočno znojenje, bolečine v mišicah, bolečine v hrbtu in zvišana telesna temperatura.
Občasno poročani neželeni učinki (pojavijo se lahko pri največ 1 od 100 bolnikov) vključujejo: zmanjšano ostrino vida, dvojni vid, nenormalne občutke v očesu, krvavitev iz penisa, kri v spermi in / ali urinu ter pretiran razvoj moških dojk.
Poročali so tudi o izpuščaju, "nenadnem zmanjšanju ali izgubi sluha" in znižanju krvnega tlaka, pri čemer neznana pogostnost (pogostosti ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov).
Otroci in mladostniki
Pogosto so poročali o naslednjih resnih neželenih dogodkih (pojavijo se lahko pri največ 1 od 10 oseb): pljučnica, srčno popuščanje, odpoved desnega srca, srčni šok, visok krvni tlak v pljučih, bolečine v prsih, omedlevica, okužba dihal, bronhitis , virusna želodčna in črevesna okužba, okužba sečil in zobni karies.
Naslednji resni neželeni učinki so veljali za zdravljenje, o katerem so poročali občasno (pojavijo se lahko pri največ 1 od 100 ljudi): alergijske reakcije (kot so kožni izpuščaj, otekanje obraza, ustnic in jezika, piskanje, težko dihanje ali požiranje), konvulzije , nepravilen srčni utrip, okvara sluha, zasoplost, vnetje prebavnega sistema, piskanje zaradi težav z dihanjem.
Zelo pogosto poročani neželeni učinki (pojavijo se lahko pri več kot 1 od 10 bolnikov) so bili: glavobol, bruhanje, okužba grla, zvišana telesna temperatura, driska, gripa in krvavitve iz nosu.
Pogosto poročani neželeni učinki (pojavijo se lahko pri največ 1 od 10 bolnikov) so bili: slabost, povečana erekcija, pljučnica in izcedek iz nosu.
Poročanje o stranskih učinkih
Če opazite kateri koli neželeni učinek, se posvetujte z zdravnikom ali farmacevtom, kar vključuje morebitne neželene učinke, ki niso navedeni v tem navodilu. Neželene učinke lahko prijavite tudi neposredno prek nacionalnega sistema za poročanje. S poročanjem o neželenih učinkih lahko pomagate zagotoviti več informacij o varnosti tega zdravila.
Potek in zadržanje
Zdravilo shranjujte nedosegljivo otrokom!
Tega zdravila ne smete uporabljati po datumu izteka roka uporabnosti, ki je naveden na ovojnini, poleg oznake EXP. Rok uporabnosti se nanaša na zadnji dan v mesecu.
Shranjujte pri temperaturi do 30 ° C. Shranjujte v originalni ovojnini za zaščito pred vlago.
Ne mečite nobenih zdravil v odpadne vode ali med gospodinjske odpadke. Vprašajte svojega farmacevta, kako zavreči zdravila, ki jih ne uporabljate več. Tako boste zaščitili okolje.
Druge informacije
Kaj vsebuje zdravilo Revatio
- Zdravilna učinkovina je sildenafil. Ena tableta vsebuje 20 mg sildenafila (v obliki citrata).
- Pomožne snovi so:
Notranji del: mikrokristalna celuloza, kalcijev hidrogenfosfat (brezvodni), natrijeva kroskarmeloza, magnezijev stearat. Premaz: hipromeloza, titanov dioksid (E171), laktoza monohidrat, glicerol triacetat.
Izgled zdravila Revatio in vsebina pakiranja
Revatio tablete so bele, filmsko obložene in imajo okroglo obliko. Tablete imajo na eni strani oznako "PFIZER", na drugi pa "RVT 20." Tablete so na voljo v pretisnih omotih po 90 tablet in pretisnih omotih po 300 tablet. Na trgu ni vseh navedenih pakiranj.
Navodilo za uporabo vira: AIFA (Italijanska agencija za zdravila). Vsebina, objavljena januarja 2016. Prisotne informacije morda niso posodobljene.
Za dostop do najnovejše različice je priporočljivo dostopati do spletnega mesta AIFA (Italijanska agencija za zdravila). Zavrnitev odgovornosti in koristne informacije.
01.0 IME ZDRAVILA
REVATIO 20 MG TABLETE, OBLAGANE S FILMOM
02.0 KAKOVOSTNA IN KOLIČINSKA SESTAVA
Ena filmsko obložena tableta vsebuje 20 mg sildenafila (v obliki citrata).
Pomožne snovi z znanim učinkom
Ena tableta vsebuje tudi 0,7 mg laktoze.
Za celoten seznam pomožnih snovi glejte poglavje 6.1.
03.0 FARMACEVTSKA OBLIKA
Filmsko obložene tablete.
Bele, okrogle in bikonveksne filmsko obložene tablete z vtisnjenim napisom "PFIZER" na eni strani in "RVT 20" na drugi.
04.0 KLINIČNE INFORMACIJE
04.1 Terapevtske indikacije
Odrasli
Zdravljenje odraslih bolnikov s pljučno arterijsko hipertenzijo funkcionalnega razreda II in III Svetovne zdravstvene organizacije za izboljšanje telesne zmogljivosti Učinkovitost je bila dokazana pri primarni pljučni hipertenziji in pljučni hipertenziji, povezani z boleznijo tkiva.
Pediatrična populacija
Zdravljenje pediatričnih bolnikov, starih od 1 do 17 let, s pljučno arterijsko hipertenzijo. Učinkovitost v smislu izboljšanja telesne zmogljivosti ali pljučne hemodinamike je bila dokazana pri primarni pljučni hipertenziji in pljučni hipertenziji, povezani s prirojeno srčno boleznijo (glejte poglavje 5.1).
04.2 Odmerjanje in način uporabe
Zdravljenje mora uvesti in nadzorovati le zdravnik, ki ima izkušnje z zdravljenjem pljučne arterijske hipertenzije.V primeru kliničnega poslabšanja kljub zdravljenju z zdravilom Revatio je treba razmisliti o alternativah zdravljenja.
Odmerjanje
Odrasli
Priporočeni odmerek je 20 mg trikrat na dan (TID). Bolnikom, ki so pozabili vzeti zdravilo Revatio, morajo zdravniki svetovati, naj vzamejo odmerek čim prej in nato nadaljujejo z običajnim odmerkom. Bolniki ne smejo vzeti dvojnega odmerka, da bi nadomestili pozabljeni odmerek.
Pediatrična populacija (od 1 do 17 let)
Pri pediatričnih bolnikih, starih od 1 do 17 let, je priporočeni odmerek pri bolnikih ≤ 20 kg 10 mg trikrat na dan, za bolnike> 20 kg pa 20 mg trikrat na dan. Pri pediatričnih bolnikih s pljučno arterijsko hipertenzijo (Pljučna arterijska hipertenzija, PAH) ne smete uporabljati večjih odmerkov od priporočenih (glejte tudi poglavji 4.4 in 5.1). 20 mg tablet se ne sme uporabljati v primerih, ko je treba 10 mg trikrat na dan (TID) dajati mlajšim bolnikom. Druge farmacevtske oblike so na voljo za uporabo pri bolnikih s telesno maso ≤ 20 kg in drugih mlajših bolnikih, ki ne morejo pogoltniti tablet.
Bolniki, ki se zdravijo z drugimi zdravili
Na splošno je treba prilagoditi odmerek šele po "natančni oceni koristi in tveganja. Pri dajanju sildenafila bolnikom, ki se že zdravijo z zaviralci zdravil, je treba razmisliti o zmanjšanju odmerka na 20 mg dvakrat na dan. CYP3A4, kot sta eritromicin ali sakvinavir. Pri sočasni uporabi z močnejšimi zaviralci CYP3A4, kot so klaritromicin, telitromicin in nefazodon, je priporočljivo zmanjšati odmerek na 20 mg enkrat na dan. Za uporabo sildenafila z več zaviralci. Močan CYP3A4 glejte poglavje 4.3. Pri sočasni uporabi sildenafila z induktorji CYP3A4 bodo morda potrebne prilagoditve odmerka (glejte poglavje 4.5).
Posebne populacije
Starejši (≥ 65 let)
Pri starejših bolnikih prilagoditev odmerka ni potrebna. Klinična učinkovitost, merjena s prehojeno razdaljo v 6 minutah, je lahko nižja pri starejših bolnikih.
Ledvična okvara
Pri bolnikih z okvarjenim delovanjem ledvic, vključno s tistimi s hudo okvaro (očistek kreatinina
Okvara jeter
Pri bolnikih z okvaro jeter (razred A in B po Child-Pughu) prilagoditev začetnega odmerka ni potrebna. Zmanjšanje odmerka na 20 mg dvakrat na dan je treba upoštevati le po skrbni oceni tveganja in koristi, če zdravljenje ne prenašamo dobro.
Zdravilo Revatio je kontraindicirano pri bolnikih s hudo okvaro jeter (razred C po Child-Pughu) (glejte poglavje 4.3).
Pediatrična populacija
Varnost in učinkovitost zdravila Revatio pri otrocih, mlajših od 1 leta, nista bili ugotovljeni. Ni podatkov.
Prekinitev zdravljenja
Omejeni podatki kažejo, da nenadna prekinitev zdravljenja z zdravilom Revatio ni povezana z nenadnim poslabšanjem pljučne arterijske hipertenzije, vendar je v primeru nenadnega kliničnega poslabšanja ob prekinitvi zdravljenja priporočljivo postopno zmanjšanje odmerka. Med karenco zdravljenja je priporočljivo intenzivno spremljanje.
Način dajanja
Revatio je zdaj v uporabi samo | e. Tablete je treba jemati približno 6 do 8 ur narazen, na poln ali prazen želodec.
04.3 Kontraindikacije
Preobčutljivost za zdravilno učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.
Sočasno dajanje z darovalci dušikovega oksida (kot je amil nitrat) ali z nitrati v kakršni koli obliki je kontraindicirano zaradi hipotenzivnih učinkov nitratov (glejte poglavje 5.1).
Sočasna uporaba zaviralcev PDE5, vključno s sildenafilom, s stimulansi gvanilat ciklaze, kot je riociguat, je kontraindicirana, saj lahko povzroči simptomatsko hipotenzijo (glejte poglavje 4.5).
Kombinacija z močnejšimi zaviralci CYP3A4 (npr. Ketokonazolom, itrakonazolom, ritonavirjem) (glejte poglavje 4.5).
Bolniki, ki so izgubili vid na eno oko zaradi arteritične anteriorne ishemične optične nevropatije (Nearteritna sprednja ishemična optična nevropatija, NAION), ne glede na to, ali je bil ta dogodek povezan s prejšnjo uporabo zaviralca PDE5 (glejte poglavje 4.4).
Varnost sildenafila ni raziskana v naslednjih podskupinah bolnikov, zato je njegova uporaba kontraindicirana:
Huda okvara jeter,
Nedavna zgodovina možganske kapi ali miokardnega infarkta,
Huda hipotenzija (krvni tlak
04.4 Posebna opozorila in ustrezni previdnostni ukrepi za uporabo
Učinkovitost zdravila Revatio pri bolnikih s hudo pljučno arterijsko hipertenzijo (funkcionalni razred IV) ni bila ugotovljena. Če se klinično stanje poslabša, je treba razmisliti o terapijah, ki so priporočene v hudi fazi bolezni (npr. Epoprostenol) (glejte Koristi / razmerje tveganja sildenafila pri bolnikih s pljučno arterijsko hipertenzijo funkcionalnega razreda I WHO ni bilo ugotovljeno.
Študije s sildenafilom so bile izvedene pri oblikah pljučne arterijske hipertenzije (Pljučna arterijska hipertenzija, PAH) v zvezi s primarno (idiopatsko) boleznijo in v oblikah PAH, povezanih z boleznijo vezivnega tkiva ali prirojeno srčno boleznijo (glejte poglavje 5.1). Uporaba sildenafila pri drugih oblikah PAH ni priporočljiva.
V dolgotrajni podaljšani pediatrični študiji so opazili povečanje smrtnosti pri bolnikih, ki so prejemali večje odmerke od priporočenih. Zato pri pediatričnih bolnikih s PAH ne smete uporabljati večjih odmerkov od priporočenih (glejte tudi poglavji 4.2 in 5.1).
Retinitis pigmentosa
Varnosti uporabe sildenafila niso preučevali pri bolnikih z znanimi dednimi degenerativnimi motnjami mrežnice, kot je npr. pigmentni retinitis (manjši del teh bolnikov ima genetske motnje retinalne fosfodiesteraze), zato se njegova uporaba ne priporoča.
Vazodilatacijsko delovanje
Pri predpisovanju sildenafila morajo zdravniki skrbno pretehtati, ali imajo lahko blagi do zmerni vazodilatacijski učinki sildenafila škodljive posledice pri bolnikih z določenimi osnovnimi stanji, na primer pri bolnikih s hipotenzijo, pri bolnikih s pomanjkanjem tekočine, s hudo obstrukcijo pretoka. 4.4).
Kardiovaskularni dejavniki tveganja
V obdobju trženja sildenafila pri moških z erektilno disfunkcijo so poročali o resnih kardiovaskularnih dogodkih, vključno z miokardnim infarktom, nestabilno angino pektoris, nenadno srčno smrtjo, ventrikularno aritmijo, cerebrovaskularno krvavitvijo, prehodnim ishemičnim napadom, hipertenzijo in hipotenzijo v časovni povezavi. "Uporaba sildenafila. Večina, vendar ne vsi, teh bolnikov je imela že obstoječe dejavnike tveganja za srčno-žilne bolezni. Poročali so o številnih dogodkih, ki so se pojavili med ali kmalu po spolnem odnosu, nekateri pa kmalu po sildenafilu" v odsotnosti spolne aktivnosti. Ni mogoče ugotoviti, ali so ti dogodki neposredno povezani s temi ali drugimi dejavniki.
Priapizem
Sildenafil je treba uporabljati previdno pri bolnikih z anatomskimi deformacijami penisa (npr. Angulacija, kavernozna fibroza ali Peyroniejeva bolezen) ali pri bolnikih s stanji, ki lahko povzročijo priapizem (npr. Anemija srpastih celic, multipli mielom ali levkemija).
V obdobju trženja s sildenafilom so poročali o dolgotrajni erekciji in priapizmu. Če erekcija traja več kot 4 ure, mora bolnik nemudoma poiskati zdravniško pomoč. Če priapizma ne zdravimo takoj, lahko pride do poškodbe tkiva penisa in trajne izgube erektilno funkcijo (glejte poglavje 4.8).
Vaso-okluzivne krize pri bolnikih s srpastocelično anemijo
Sildenafila se ne sme uporabljati pri bolnikih s pljučno hipertenzijo, ki je posledica srpastocelične anemije. V eni klinični študiji so bolniki, ki so jemali zdravilo Revatio, pogosteje poročali o primerih vazookluzivnih napadov, ki so zahtevali hospitalizacijo, kot tistih, ki so prejemali placebo, kar je privedlo do prezgodnje prekinitve te študije.
Dogodki, povezani z vidno funkcijo
V povezavi z uporabo sildenafila in drugih zaviralcev PDE5 so spontano poročali o primerih motenj vida. O spontani in opazovalni študiji v povezavi z uporabo sildenafil in drugi zaviralci PDE5 (glejte poglavje 4.8). Ob kakršni koli nenadni motnji vida je treba zdravilo Revatio takoj prekiniti in razmisliti o alternativnem zdravljenju (glejte poglavje 4.3).
Zaviralci alfa
Pri dajanju sildenafila bolnikom, zdravljenim z zaviralcem alfa, je potrebna previdnost, saj lahko sočasna uporaba pri občutljivih posameznikih povzroči simptomatsko hipotenzijo (glejte poglavje 4.5). Da bi čim bolj zmanjšali razvoj posturalne hipotenzije, je treba bolnike pred začetkom zdravljenja s sildenafilom hemodinamično stabilizirati z zaviralci alfa. Zdravniki morajo bolnikom svetovati, kaj naj storijo, če imajo simptome posturalne hipotenzije.
Motnje krvavitve
Študije na človeških trombocitih kažejo, da sildenafil okrepi antiagregacijski učinek natrijevega nitroprusida in vitro. Ni podatkov o varnosti dajanja sildenafila pri bolnikih s krvavitvami ali z aktivno peptično razjedo.
Zato je treba sildenafil tem bolnikom dajati šele po "skrbni oceni tveganja in koristi".
Antagonisti vitamina K.
Pri bolnikih s pljučno arterijsko hipertenzijo se lahko pri zdravljenju s sildenafilom pojavi povečano tveganje za krvavitev pri bolnikih, ki že jemljejo antagonist vitamina K, zlasti pri bolnikih s pljučno arterijsko hipertenzijo, ki je posledica bolezni vezivnega tkiva.
Veno-okluzivna bolezen
Podatkov o sildenafilu pri bolnikih s pljučno hipertenzijo, povezano s pljučno veno-okluzivno boleznijo, ni. Vendar so pri vazodilatatorjih (predvsem prostaciklinu), ki so jih uporabljali pri teh bolnikih, poročali o primerih smrtno nevarnega pljučnega edema. Če bi se pri uporabi sildenafila pri bolnikih s pljučno hipertenzijo pojavili znaki pljučnega edema, je treba razmisliti o možnosti povezane venookluzivne bolezni.
Intoleranca za galaktozo
Laktoza monohidrat je prisoten v filmski oblogi tablet. Bolniki z redkimi dednimi težavami, kot so intoleranca za galaktozo, pomanjkanje Lapp laktaze ali malabsorpcija glukoze-galaktoze, ne smejo jemati tega zdravila.
Uporaba sildenafila z bosentanom
Učinkovitost sildenafila pri bolnikih, ki že prejemajo zdravljenje z bosentanom, ni bila zanesljivo dokazana (glejte poglavji 4.5 in 5.1).
Sočasna uporaba z drugimi zaviralci PDE5
Varnosti in učinkovitosti sildenafila pri sočasni uporabi z drugimi zaviralci PDE5, vključno z Viagro, pri bolnikih s pljučno arterijsko hipertenzijo niso proučevali.
Sočasna uporaba takšnih zdravil zato ni priporočljiva (glejte poglavje 4.5).
04.5 Interakcije z drugimi zdravili in druge oblike interakcij
Učinki drugih zdravil na sildenafil
Izobraževanje in vitro
Sildenafil se presnavlja predvsem z izoencimoma citokroma P450 (CYP) 3A4 (glavna pot) in 2C9 (sekundarna pot). Zato lahko zaviralci teh izoencimov zmanjšajo očistek sildenafila, induktorji teh izoencimov pa lahko povečajo očistek sildenafila. Za priporočila glede odmerjanja glejte poglavji 4.2 in 4.3.
Izobraževanje in vivo
Ocenjena je bila sočasna uporaba peroralnega sildenafila in intravenskega epoprostenola (glejte poglavji 4.8 in 5.1).
Učinkovitost in varnost sildenafila, ki se daje skupaj z drugimi zdravili za pljučno arterijsko hipertenzijo (npr. Ambrisentan, iloprost), v kontroliranih kliničnih preskušanjih nista bili raziskani, zato je pri sočasni uporabi priporočljiva previdnost.
Varnost in učinkovitost sildenafila pri sočasni uporabi z drugimi zaviralci PDE-5 pri bolnikih s pljučno arterijsko hipertenzijo nista bili raziskani (glejte poglavje 4.4).
Populacijska farmakokinetična analiza, opravljena v kliničnih študijah pljučne arterijske hipertenzije, kaže na zmanjšanje očistka sildenafila in / ali povečanje peroralne biološke uporabnosti, če ga jemljemo skupaj s substrati CYP3A4 in po kombinaciji substratov CYP3A4 z zaviralci beta. To so bili edini dejavniki, ki so statistično pomembno vplivali na farmakokinetiko sildenafila pri bolnikih s pljučno arterijsko hipertenzijo. Izpostavljenost sildenafilu pri bolnikih, zdravljenih s substrati CYP3A4 in substrati CYP3A4 ter zaviralci beta, je bila 43% oziroma 66% večja kot pri bolnikih, ki teh skupin zdravil niso prejemali. izpostavljenost, dosežena z odmerkom 20 mg trikrat na dan. To območje koncentracije ustreza "povečanju izpostavljenosti sildenafilu", opaženemu v kliničnih študijah. , itrakonazol, ritonavir).
Zdi se, da imajo induktorji CYP3A4 pomemben vpliv na farmakokinetiko sildenafila pri bolnikih s pljučno arterijsko hipertenzijo, kar je bilo potrjeno v študiji interakcij in vivo izvedeno z bosentanom, induktorjem CYP3A4.
Sočasna uporaba bosentana (zmernega induktorja CYP3A4, CYP2C9 in morda tudi CYP2C19) 125 mg dvakrat na dan in sildenafila 80 mg trikrat na dan (pri stanje dinamičnega ravnovesja), opravljenih 6 dni pri zdravih prostovoljcih, je povzročilo 63-odstotno zmanjšanje AUC sildenafila. Populacijska farmakokinetična analiza podatkov o sildenafilu pri odraslih bolnikih s PAH v kliničnih preskušanjih, vključno z 12-tedensko študijo za oceno učinkovitosti in varnosti peroralnih zdravil. 20 mg sildenafila trikrat na dan, dodanega stabilnemu odmerku bosentana (62,5 mg - 125 mg dvakrat na dan), je pokazalo zmanjšanje izpostavljenosti sildenafilu pri sočasni uporabi bosentana, podobno kot pri zdravih prostovoljcih (glejte poglavji 4.4 in 5.1).
Pri bolnikih, ki sočasno uporabljajo močne induktorje CYP3A4, kot so karbamazepin, fenitoin, fenobarbital, šentjanževka in rifampicin, je treba skrbno spremljati učinkovitost sildenafila.
Sočasna uporaba ritonavirja, zaviralca proteaze HIV in zelo specifičnega zaviralca citokroma P450, v stanju dinamičnega ravnovesja (500 mg dvakrat na dan) in sildenafila (100 mg enkratni odmerek) je povzročila povečanje Cmax sildenafila za 300 % (4-krat) in 1000-odstotno (11-kratno) povečanje AUC sildenafila v plazmi. Po 24 urah so bile koncentracije sildenafila v plazmi še vedno približno 200 ng / ml v primerjavi s približno 5 ng / ml, ugotovljenimi pri samostojni uporabi sildenafila. Ta ugotovitev je skladna s izraziti učinki ritonavirja na široko paleto substratov citokroma P450. Na podlagi teh farmakokinetičnih rezultatov je sočasna uporaba sildenafila in ritonavirja kontraindicirana pri bolnikih s pljučno arterijsko hipertenzijo (glejte poglavje 4.3).
Sočasna uporaba (1200 mg trikrat na dan) sakvinavirja, zaviralca proteaze HIV in zaviralca CYP3A4 in sildenafila (enkratni odmerek 100 mg), je povzročila 140-odstotno povečanje Cmax sildenafila in 210-odstotno povečanje AUC sildenafila Sildenafil ni spremenil farmakokinetike sakvinavirja. Za priporočila glede odmerjanja glejte poglavje 4.2.
Pri sočasnem dajanju 100 mg sildenafila z eritromicinom, zmernim zaviralcem CYP3A4, v stanju dinamičnega ravnovesja (500 mg dvakrat na dan 5 dni) se je sistemska izpostavljenost sildenafilu (AUC) povečala za 182%. Za priporočila glede odmerjanja glejte poglavje 4.2. Pri zdravih moških prostovoljcih ni bilo učinka azitromicina (500 mg / dan 3 dni) na AUC, Cmax, Tmax, konstanto izločanja ali razpolovno dobo sildenafila ali njegovega glavnega presnovka v obtoku. Prilagoditev presnovka v obtoku ni potrebna Odmerjanje: Sočasna uporaba cimetidina (800 mg), zaviralca citokroma P450 in nespecifičnega zaviralca CYP3A4 ter sildenafila (50 mg) pri zdravih prostovoljcih je povzročila 56-odstotno povečanje plazemske koncentracije sildenafila.
Močnejši zaviralci CYP3A4, kot sta ketokonazol in itrakonazol, naj bi imeli učinke, podobne ritonavirju (glejte poglavje 4.3). Zaviralci CYP3A4, kot so klaritromicin, telitromicin in nefazodon, naj bi imeli vmesni učinek med učinkom ritonavirja in učinkom CYP3A4. zaviralce, kot sta sakvinavir ali eritromicin, medtem ko se domneva 7-kratno povečanje izpostavljenosti zdravilu. Zato se pri uporabi zaviralcev CYP3A4 priporoča prilagoditev odmerka (glejte poglavje 4.2).
Populacijska farmakokinetična analiza pri bolnikih s pljučno arterijsko hipertenzijo je pokazala, da lahko sočasna uporaba zaviralcev adrenergičnih receptorjev beta in substratov CYP3A4 povzroči dodatno povečanje izpostavljenosti sildenafilu v primerjavi s samostojno uporabo substratov CYP3A4.
Grenivkin sok je šibek zaviralec presnove črevesne stene CYP3A4, zato lahko povzroči zmerno povečanje koncentracije sildenafila v plazmi. Prilagoditev odmerka ni potrebna, vendar sočasna uporaba sildenafila in grenivkinega soka ni priporočljiva.
Enkratni odmerek antacida (magnezijev hidroksid / aluminijev hidroksid) ni spremenil biološke uporabnosti sildenafila.
Sočasna uporaba peroralnih kontraceptivov (30 mikrogramov etinilestradiola in 150 mikrogramov levonorgestrela) ni spremenila farmakokinetike sildenafila.
Nicorandil je hibrid, ki deluje kot nitrat in kot zdravilo, ki aktivira kalijeve kanale. Kot nitrat lahko pri sočasni uporabi s sildenafilom povzroči resne interakcije (glejte poglavje 4.3).
Učinki sildenafila na druga zdravila
Izobraževanje in vitro
Sildenafil je šibek zaviralec izoencimov citokroma P450: 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 in 3A4 (IC50> 150 μM).
Ni podatkov o interakcijah med sildenafilom in nespecifičnimi zaviralci fosfodiesteraze, kot sta teofilin ali dipiridamol.
Izobraževanje in vivo
Pri sočasni uporabi sildenafila (50 mg) s tolbutamidom (250 mg) ali varfarinom (40 mg), ki se presnavljata s CYP2C9, niso opazili pomembnih interakcij.
Sildenafil ni imel pomembnega vpliva na izpostavljenost atorvastatinu (11% povečanje AUC), kar kaže, da sildenafil nima klinično pomembnega učinka na CYP3A4. Med sildenafilom (enkratni odmerek 100 mg) in acenokumarolom niso opazili interakcij.
Sildenafil (50 mg) ni okrepil podaljšanja časa krvavitve zaradi acetilsalicilne kisline (150 mg).
Sildenafil (50 mg) ni okrepil hipotenzivnih učinkov alkohola pri zdravih prostovoljcih z najvišjo koncentracijo alkohola v krvi v povprečju 80 mg / dl.
V študiji pri zdravih prostovoljcih je sildenafil v stanju dinamičnega ravnovesja (80 mg trikrat na dan) povzročil 50 -odstotno povečanje AUC bosentana (125 mg dvakrat na dan). Študija pri odraslih bolnikih s PAH na ozadju zdravljenja z bosentanom (62,5 mg - 125 mg dvakrat na dan) je povečal (20% (95% IZ: 9,8 - 30,8) AUC bosentana pri sočasni uporabi s sildenafilom v stanju dinamičnega ravnovesja (20 mg trikrat na dan), kar je manj kot pri zdravih prostovoljci ob sočasni uporabi s 80 mg sildenafila trikrat na dan (glejte poglavji 4.4 in 5.1).
V posebni študiji interakcij, v kateri je bil sildenafil (100 mg) sočasno uporabljen z amlodipinom pri bolnikih s hipertenzijo, je bilo dodatno znižanje sistoličnega krvnega tlaka v ležečem položaju 8 mmHg. Ustrezno dodatno znižanje diastoličnega krvnega tlaka v ležečem položaju je bilo 7 mmHg Ta dodatna znižanja krvnega tlaka so bila primerljiva s tistimi, ki so jih opazili, ko so sildenafil dajali sami zdravim prostovoljcem.
V treh specifičnih študijah medsebojnega delovanja sta bila pri bolnikih z benigno hipertrofijo prostate (BPH), stabilizirana s terapijo, sočasno uporabljena zaviralca alfa doksazosin (4 mg in 8 mg) in sildenafil (25 mg, 50 mg ali 100 mg). opazili smo dodatno povprečno znižanje sistoličnega in diastoličnega krvnega tlaka v ležečem položaju za 7/7 mmHg, 9/5 mmHg oziroma 8/4 mmHg oziroma povprečno dodatno znižanje stoječega krvnega tlaka. 6/6 mmHg, 11/4 mmHg in 4/5 mmHg Ko so sildenafil in doksazosin dajali skupaj pri bolnikih, stabiliziranih na zdravljenju z doksazosinom, so redko poročali o bolnikih s simptomatsko posturalno hipotenzijo.
Ti primeri so vključevali omotico in omotico, ne pa tudi omedlevice. Sočasna uporaba sildenafila z zaviralci alfa pri zdravljenih bolnikih lahko povzroči občutljivo hipotenzijo pri dovzetnih posameznikih (glejte poglavje 4.4).
Sildenafil (enkratni odmerek 100 mg) ni spremenil farmakokinetike zaviralca proteaze HIV, sakvinavirja, ki je substrat / zaviralec CYP3A4 v stanju dinamičnega ravnovesja.
V skladu z ugotovljenimi učinki na pot dušikovega oksida / cGMP (glejte poglavje 5.1) je bilo opaženo, da sildenafil okrepi hipotenzivne učinke nitratov, zato je sočasna uporaba z darovalci dušikovega oksida ali nitrati v kakršni koli obliki kontraindicirana (glejte poglavje 4.3) .
Riociguat: Predklinične študije so pokazale aditivni učinek sistemskega zniževanja krvnega tlaka pri kombiniranju zaviralcev PDE5 z riociguatom. Klinične študije so pokazale, da riociguat poveča hipotenzivni učinek zaviralcev PDE 5. Ni bilo dokazov o ugodnem kliničnem učinku kombinacije v preučevani populaciji. Sočasna uporaba riociguata z zaviralci PDE5, vključno s sildenafilom, je kontraindicirana (glejte poglavje 4.3).
Sildenafil ni imel klinično pomembnega vpliva na koncentracijo peroralnih kontraceptivov v plazmi (etinil estradiol 30 mcg in levonorgestrel 150 mcg).
Pediatrična populacija
Študije interakcij so bile izvedene samo pri odraslih.
04.6 Nosečnost in dojenje
Ženske v rodni dobi in kontracepcija pri moških in ženskah
Zaradi pomanjkanja podatkov o učinkih zdravila Revatio pri nosečnicah se zdravilo Revatio ne priporoča ženskam v rodni dobi, razen če tudi ne uporabljajo ustreznih kontracepcijskih ukrepov.
Nosečnost
Podatkov o uporabi sildenafila pri nosečnicah ni. Študije na živalih ne kažejo neposrednih ali posrednih škodljivih učinkov na nosečnost in razvoj zarodka / ploda. Študije na živalih so pokazale toksičnost na postnatalni razvoj (glejte poglavje 5.3).
Zaradi pomanjkanja podatkov se zdravila Revatio pri nosečnicah ne sme uporabljati, razen če je to nujno potrebno.
Čas hranjenja
Ni znano, ali sildenafil prehaja v materino mleko. Revatio se ne sme dajati ženskam, ki dojijo.
Plodnost
Neklinični podatki na podlagi običajnih študij plodnosti niso pokazali posebnega tveganja za ljudi (glejte poglavje 5.3).
04.7 Vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji
Zdravilo Revatio zmerno vpliva na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji.
Ker so v kliničnih preskušanjih s sildenafilom poročali o omotici in motnjah vida, se morajo bolniki pred vožnjo ali upravljanjem strojev zavedati, kako se odzovejo na zdravilo Revatio.
04.8 Neželeni učinki
Povzetek varnostnega profila
V ključni s placebom kontrolirani študiji zdravila Revatio pri pljučni arterijski hipertenziji je bilo skupaj 207 bolnikov randomiziranih in zdravljenih z zdravilom Revatio v odmerkih 20 mg, 40 mg ali 80 mg TID, 70 bolnikov pa je bilo randomiziranih na placebo. Trajanje zdravljenja je bilo pri bolnikih, zdravljenih s sildenafilom v odmerkih 20 mg, 40 mg in 80 mg TID, je bila skupna pogostost prekinitve zdravljenja 2,9%, 3,0% oziroma 8,5% v primerjavi z 2,9% pri placebu. Od 277 zdravljenih preiskovancev v ključni študiji je bilo v dolgotrajno podaljšano študijo vključenih 259. Odmerki so bili do 80 mg trikrat na dan (4-kratni priporočeni odmerek 20 mg). trikrat na dan) in po 3 letih 87% 183 bolnikov, ki so bili na študijskem zdravljenju, je jemalo zdravilo Revatio 80 mg TID.
V s placebom nadzorovani študiji, izvedeni z zdravilom Revatio kot dodatnim zdravljenjem intravenskemu epoprostenolu pri pljučni arterijski hipertenziji, je bilo skupaj z zdravilom Revatio zdravljenih 134 bolnikov (prednastavljena titracija od 20 mg do 40 mg in nato do 80 mg, trikrat na dan, glede na prenašanje) in epoprostenol, 131 bolnikov pa je bilo zdravljenih s placebom in epoprostenolom. Zdravljenje je trajalo 16 tednov. Skupna pogostnost prekinitve zdravljenja pri bolnikih, ki so prejemali sildenafil / epoprostenol zaradi neželenih učinkov, je bila 5,2% v primerjavi z 10,7% pri bolnikih, zdravljenih s placebom / epoprostenolom. Neželeni učinki, o katerih prej niso poročali, ki so se pogosteje pojavljali v skupini, ki je prejemala sildenafil / epoprostenol, so bile očesna hiperemija, zamegljen vid, zamašen nos, nočno znojenje, bolečine v hrbtu in suha usta. Znani neželeni učinki, kot so glavobol, zardevanje obraza, bolečine v okončinah in edemi, so bili pogosteje opaženi pri bolnikih, zdravljenih s sildenafilom / epoprostenolom, kot pri bolnikih, ki so prejemali placebo / epoprostenol. Od preiskovancev, ki so zaključili začetno študijo, jih je bilo 242 vključenih v dolgotrajno podaljšanje študije. Dali so odmerke do 80 mg TID in po 3 letih je 68% od 133 bolnikov, ki so bili na študijskem zdravljenju, jemalo zdravilo Revatio 80 mg TID.
V dveh s placebom nadzorovanih študijah so bili neželeni učinki na splošno blagi do zmerni. Najpogosteje poročani neželeni učinki v povezavi z uporabo zdravila Revatio (odstotek večji ali enak 10%) v primerjavi s placebom so bili glavobol, zardevanje, dispepsija, driska in bolečine v okončinah.
Tabela neželenih učinkov
Neželeni učinki, ki so se pojavili pri> 1% pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom Revatio, in ki so bili pogostejši (razlika> 1%) pri zdravljenju z zdravilom Revatio v ključni ključni študiji ali združenih podatkih za zdravilo Revatio, ki zajemajo obe s placebom nadzorovane študije pri pljučni arterijski hipertenziji, pri odmerki 20, 40 ali 80 mg TID, so navedeni v spodnji tabeli, razvrščeni po razredih in pogostnosti (zelo pogosti (≥ 1/10), pogosti (≥ 1/100 do
V vsaki skupini pogostnosti so neželeni učinki predstavljeni po padajoči resnosti.
Poročila o izkušnjah po prihodu zdravila na trg so navedena v poševnem tisku.
* O teh neželenih učinkih / reakcijah so poročali pri bolnikih, ki so prejemali sildenafil za moško erektilno disfunkcijo (DEM).
Pediatrična populacija
V s placebom nadzorovani študiji zdravila Revatio pri bolnikih, starih od 1 do 17 let s pljučno arterijsko hipertenzijo, je bilo skupaj 174 bolnikov trikrat na dan zdravljenih z majhnimi odmerki režima Revatio (10 mg pri bolnikih> 20 kg; brez bolnikov ≤ 20 kg prejeli nizek odmerek), srednji (10 mg pri bolnikih ≥ 8-20 kg; 20 mg pri bolnikih ≥ 20-45 kg; 40 mg pri bolnikih> 45 kg) ali visok (20 mg pri bolnikih ≥ 8-20 kg; 40 mg pri bolnikih ≥ 20-45 kg; 80 mg pri bolnikih> 45 kg), 60 pa je bilo zdravljenih s placebom.
Profil neželenih učinkov, opažen v tej pediatrični študiji, je bil na splošno skladen s profilom odraslih (glej zgornjo tabelo). Najpogostejši neželeni učinki (s pogostnostjo ≥ 1%) pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom Revatio (kombinirani odmerki) in s pogostnostjo> 1% pri bolnikih, zdravljenih s placebom, so bili pireksija, okužbe zgornjih dihal (po 11,5%), bruhanje ( 10,9%), povečana erekcija (vključno s spontano erekcijo penisa pri moških) (9,0%), slabost, bronhitis (po 4,6%), faringitis (4,0%), rinoreja (3,4%) in pljučnica, rinitis (po 2,9%).
Od 234 pediatričnih preiskovancev, zdravljenih v kratkotrajni s placebom nadzorovani študiji, jih je 220 vstopilo v dolgoročno podaljšano študijo. Preiskovanci, ki so prejemali aktivno sildenafil, so nadaljevali z istim režimom zdravljenja, medtem ko so bili tisti v skupini, ki je prejemala placebo v kratkotrajni študiji, ponovno randomizirani na zdravljenje s sildenafilom. Najpogostejši neželeni učinki, o katerih so poročali v času kratkoročnih in dolgoročnih študij, so bili na splošno podobni tistim, ki so jih opazili v kratkotrajni študiji. Neželeni učinki, o katerih so poročali pri> 10%od 229 bolnikov, zdravljenih s sildenafilom (skupina kombiniranih odmerkov, vključno z 9 bolniki, ki niso nadaljevali v dolgotrajni študiji), so bili: okužba zgornjih dihal (31%), glavobol (26%), bruhanje ( 22%), bronhitis (20%), faringitis (18%), pireksija (17%), driska (15%), gripa in epistaksa (po 12%). Za večino teh neželenih učinkov je veljalo, da so blagi do zmerni.
O resnih neželenih učinkih so poročali pri 94 (41%) od 229 preiskovancev, ki so prejemali sildenafil. Od 94 preiskovancev, ki so poročali o resnem neželenem dogodku, je bilo 14/55 preiskovancev (25,5%) v skupini z majhnimi odmerki, 35/74 preiskovancev (47,3%) v skupini s srednjimi odmerki in 45/100 preiskovancev (45%) v skupini z visokimi odmerki skupino odmerkov. Najpogostejši resni neželeni učinki, o katerih so poročali s pogostnostjo ≥ 1% pri bolnikih, ki so prejemali sildenafil (kombinirani odmerki), so bili: pljučnica (7,4%), srčno popuščanje, pljučna hipertenzija (po 5,2%), okužba zgornjih dihal (3,1%), desno ventrikularna odpoved, gastroenteritis (po 2,6%), sinkopa, bronhitis, bronhopneumonija, pljučna arterijska hipertenzija (po 2,2%), bolečine v prsih, zobni karies (po 1,7%), kardiogeni šok, virusni gastroenteritis, okužba sečil (po 1,3%) .
Za naslednje resne neželene učinke so menili, da so povezani z zdravljenjem: enterokolitis, epileptični napadi, preobčutljivost, stridor, hipoksija, senzorinevralna izguba sluha in ventrikularna aritmija.
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih, ki se pojavijo po odobritvi zdravila, je pomembno, saj omogoča stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila.
04.9 Preveliko odmerjanje
V prostovoljnih študijah z enkratnimi odmerki do 800 mg so bili neželeni učinki podobni tistim, ki so jih opazili pri nižjih odmerkih, vendar sta se incidenca in resnost dogodkov povečali. Z enkratnimi odmerki 200 mg se je povečala incidenca neželenih učinkov (glavobol, zardevanje, omotica, dispepsija, zamašen nos in motnje vida).
V primeru prevelikega odmerjanja je treba sprejeti potrebne standardne podporne ukrepe.
Hemodializa ne pospeši ledvičnega očistka, ker se sildenafil močno veže na beljakovine v plazmi in se ne izloči z urinom.
05.0 FARMAKOLOŠKE LASTNOSTI
05.1 Farmakodinamične lastnosti
Farmakoterapevtska skupina: Urologi, Zdravila za zdravljenje erektilne disfunkcije, oznaka ATC: G04B E03
Mehanizem delovanja
Sildenafil je močan selektivni zaviralec za cGMP specifično fosfodiesterazo tipa 5 (PDE5), encim, odgovoren za razgradnjo cGMP.Pred prisotnostjo tega encima v karvenskem telesu penisa je PDE5 prisoten tudi v gladkih mišicah krvnih žil Zato sildenafil poveča cGMP v gladkih mišičnih celicah pljučnih žil, kar povzroči sprostitev.Pri bolnikih s pljučno arterijsko hipertenzijo lahko to povzroči vazodilatacijo pljučne žilne postelje in v manjši meri vazodilatacijo sistemske cirkulacije.
Farmakodinamični učinki
Študije in vitro je pokazala, da ima sildenafil selektivnost za PDE5. Njegov učinek je pri PDE5 večji kot pri drugih fosfodiesterazah. Ima 10 -krat večjo selektivnost kot pri PDE6, ki sodeluje pri fototransdukciji mrežnice. Ima 80 -krat večjo selektivnost kot za PDE1 in več kot 700 -krat za PDE2, 3, 4, 7, 8, 9, 10 in 11. Natančneje, selektivnost sildenafila za PDE5 je 4000 -krat večja kot pri PDE3, specifičnega izoencima cAMP fosfodiesteraze, ki sodeluje pri nadzoru srčne kontraktilnosti.
Sildenafil povzroča blago in prehodno znižanje sistemskega krvnega tlaka, ki se v večini primerov ne prevede v klinične učinke. Po kronični uporabi 80 mg trikrat na dan pri bolnikih s sistemsko hipertenzijo je bila povprečna sprememba sistoličnega in diastoličnega tlaka od izhodišča znižana za 9,4 mmHg oziroma 9,1 mmHg.Po kronični uporabi 80 mg trikrat na dan pri bolnikih s pljučno arterijska hipertenzija so opazili manjše učinke znižanja krvnega tlaka (znižanje sistoličnega in diastoličnega krvnega tlaka za 2 mmHg). Pri priporočenem odmerku 20 mg trikrat na dan ni bilo opaziti znižanja sistoličnega krvnega tlaka ali diastoličnega.
Dajanje enkratnih peroralnih odmerkov sildenafila do 100 mg pri zdravih prostovoljcih ni imelo klinično pomembnih učinkov na EKG.
V študiji o hemodinamskih učinkih enkratnega peroralnega odmerka 100 mg sildenafila pri 14 bolnikih s hudo boleznijo koronarnih arterij (Bolezen koronarnih arterij, CAD) (stenoza vsaj ene "koronarne arterije> 70%), povprečne vrednosti sistoličnega in diastoličnega krvnega tlaka v mirovanju so se znižale za 7% oziroma 6% od izhodišča. Povprečni sistolični pljučni tlak, zmanjšan za 9% Sildenafil se ni spremenil srčni volumen in ni motil krvnega obtoka skozi stenotične koronarne arterije.
Pri nekaterih osebah so s pomočjo Farnsworth-Munsell 100 HUE testa eno uro po dajanju 100 mg odmerka odkrili rahle in prehodne spremembe v zaznavanju barve (modro / zeleno) brez očitnih učinkov. 2 uri po administracijo. Predpostavlja se, da je mehanizem, na katerem temelji ta sprememba zaznavanja barv, povezan z zaviranjem PDE6, ki je vključen v kaskado fototransdukcije v mrežnici. Sildenafil ne spreminja ostrine vida ali barvnega občutka. V s placebom kontrolirani študiji pri majhnem številu bolnikov (n = 9) z dokumentirano zgodnjo starostno degeneracijo makule uporaba sildenafila (enkratni odmerek 100 mg) ni pokazala klinično pomembnega spremembe opravljenih preskusov vida (ostrina vida, Amslerjev križ, sposobnost zaznavanja barv s simulacijo semaforjev, Humphreyeva perimetrija in fotonapetost).
Klinična učinkovitost in varnost
Učinkovitost pri odraslih bolnikih s pljučno arterijsko hipertenzijo (PAH)
Naključna, dvojno slepa, s placebom nadzorovana študija je bila izvedena pri 278 bolnikih s primarno pljučno arterijsko hipertenzijo, pljučno arterijsko hipertenzijo, povezano z boleznijo vezivnega tkiva, in pljučno arterijsko hipertenzijo po kirurški sanaciji prirojenih srčnih lezij. Randomizirana v eno od štirih zdravljenih skupin : placebo, sildenafil 20 mg, sildenafil 40 mg ali sildenafil 80 mg trikrat na dan. Od 278 randomiziranih bolnikov je 277 prejelo vsaj en odmerek preiskovanega zdravila. Študijsko populacijo je sestavljalo 68 (25%) moških in 209 ( 75%) žensk s povprečno starostjo 49 let (razpon: 18–81 let) in s 6-minutno meritvijo razdalje na začetku med 100 in 450 metri (vključno) (povprečje = 344 metrov). Primarna pljučna hipertenzija je bila diagnosticirana pri 175 bolnikih (63%), pljučna arterijska hipertenzija z boleznijo vezivnega tkiva je bila diagnosticirana pri 84 bolnikih (30%), pljučna arterijska hipertenzija po operaciji pa je bila diagnosticirana pri 18 bolnikih (7%) pri reparaciji prirojenih srčnih anomalij . Večina bolnikov je bila v funkcionalnem razredu SZO II (107/277; 39%) ali III (160/277; 58%) s povprečno razdaljo hoje v 6 minutah na začetku 378 oziroma 326 metrov; manj bolnikov je bilo razreda I (1/277; 0,4%) ali IV (9/277; 3%). Bolniki z iztisnim deležem levega prekata levega prekata
Sildenafil (ali placebo) je bil dodan bolnikovi osnovni terapiji, ki je lahko vključevala kombinacijo antikoagulantov, digoksina, zaviralcev kalcijevih kanalčkov, diuretikov ali kisika. Uporaba prostaciklina, analogov prostaciklina in antagonistov receptorjev endotelina ni bila dovoljena kot dodatno zdravljenje, dodajanje arginina pa tudi ni bilo dovoljeno.Bolniki, ki se niso odzvali na prejšnje zdravljenje z bosentanom, so bili izključeni iz študije.
Primarna končna točka učinkovitosti je bila sprememba izhodišča v 6-minutni razdalji hoje (6MWD) po 12 tednih. Statistično pomembno povečanje 6MWD so opazili v vseh 3. skupinah, zdravljenih s 3. sildenafilom, v primerjavi s placebom. Povečanje 6MWD s placebom je bilo 45 metrov (str
Pri analizi po funkcionalnem razredu WHO so v skupini z 20 mg odmerki opazili statistično pomembno povečanje 6MWD. Za razred II in III so opazili povečanje s placebom za 49 metrov (p = 0,0007) oziroma 45 metrov (p = 0,0031).
Izboljšanje 6MWD je bilo očitno po 4 tednih zdravljenja, ta učinek pa se je ohranil v 8. in 12. tednu. Rezultati so bili v podskupinah na splošno enotni (primarna pljučna arterijska hipertenzija in povezana z boleznijo vezivnega tkiva), funkcionalni razred WHO, spol , rasa, geografsko območje, povprečni pljučni arterijski tlak (povprečni pljučni arterijski tlak - mPAP) in indeks pljučne žilne odpornosti (Indeks pljučne vaskularne odpornosti - PVRI).
Bolniki z vsemi odmerki sildenafila so dosegli statistično značilno znižanje povprečnega pljučnega arterijskega tlaka (mPAP) in pljučnega žilnega upora (PVR) v primerjavi z bolniki, zdravljenimi s placebom. Učinki placebo korigiranega zdravljenja na mPAP so bili - 2,7 mmHg (p = 0,04), - 3,0 mmHg (p = 0,01) in - 5,1 mmHg (p
Večji delež bolnikov, ki so prejemali vsakega od odmerkov sildenafila (tj. 28%, 36%in 42%preiskovancev, ki so jemali sildenafil v odmerkih 20 mg, 40 mg oziroma 80 mg TID), je pokazal izboljšanje pri vsaj enem funkcionalnem razredu SZO pri 12 tednih v primerjavi s placebom (7%). Ustrezna razmerja verjetnosti so bila 2,92 (p = 0,0087), 4,32 (p = 0,0004) in 5,75 (p
Podatki o dolgotrajnem preživetju pri naivni populaciji
Bolniki, vključeni v ključno študijo, so bili upravičeni do sodelovanja v odprti dolgoročni podaljšani študiji. Po treh letih je 87% bolnikov jemalo odmerek 80 mg TID. V glavni študiji je bilo skupaj z zdravilom Revatio zdravljenih 207 bolnikov, njihovo dolgoročno preživetje pa so ocenjevali najmanj 3 leta. V tej populaciji je zdravilo Kaplan -Ocene preživetja po Meierju pri 1, 2 in 3 letih so bile 96%, 91%oziroma 82%. Pri bolnikih s funkcionalnim razredom II SZO je bilo preživetje pri 1, 2 in 3 letih 99%, 91%in 84% pri bolnikih s funkcionalnim razredom III SZO je bil na začetku 94%, 90%in 81%.
Učinkovitost pri odraslih bolnikih s pljučno arterijsko hipertenzijo (če se zdravilo Revatio uporablja v kombinaciji z epoprostenolom)
Naključno, dvojno slepo, s placebom nadzorovano študijo so izvedli pri 267 bolnikih z intravensko pljučno arterijsko hipertenzijo, stabilizirano z epoprostenolom. z boleznijo vezivnega tkiva (55/267; 21%). Večina bolnikov je bila funkcionalnega razreda II SZO (68/267; 26%) ali III (175/267; 66%); nekaj bolnikov je bilo funkcionalnega razreda I (3/ 267; 1%) ali IV (16/267; 6%) na začetku; za majhno število bolnikov (5/267; 2%) funkcionalni razred SZO ni bil opomba.
Bolniki so bili randomizirani na zdravljenje s placebom ali sildenafilom (z vnaprej določeno titracijo od 20 mg in povečanjem na 40 mg do 80 mg, trikrat na dan, odvisno od prenašanja), kadar so jih uporabljali v kombinaciji z epoprostenolom intravensko.
Primarna končna točka učinkovitosti je bila sprememba od izhodišča do 16. tedna v testu 6-minutne razdalje hoje. Statistično pomembna klinična korist sildenafila pred placebom je bila v 6-minutni hoji. Povprečno povečanje s placebom na razdalji 26 metrov v korist sildenafila (95% IZ: 10,8, 41,2) (p = 0,0009) Pri bolnikih z izhodiščno razdaljo hoje ≥ 325 metrov je bil učinek zdravljenja 38,4 metra v korist sildenafila; za bolnike z razdaljo, ki so hodili na začetku
Bolniki, zdravljeni s sildenafilom, so dosegli statistično pomembno znižanje povprečnega pljučnega krvnega tlaka (mPAP) v primerjavi z bolniki, zdravljenimi s placebom. V korist sildenafila (95% IZ: -5,7; -2,1) (p = 0,00003) so opazili povprečni učinek zdravljenja, popravljen s placebom, -3,9 mmHg. Sekundarni cilj je čas do kliničnega poslabšanja, opredeljen kot čas od randomizacija do začetka prvega kliničnega poslabšanja (smrt, presaditev pljuč, začetek zdravljenja z bosentanom ali klinično poslabšanje, ki zahteva spremembo zdravljenja z epoprostenolom). Zdravljenje s sildenafilom je znatno podaljšalo čas do kliničnega poslabšanja pljučne arterijske hipertenzije v primerjavi s placebom (p = 0,0074). Klinično poslabšanje se je pojavilo pri 23 bolnikih v skupini, ki je prejemala placebo (17,6%) v primerjavi z 8 bolniki v skupini, ki je prejemala sildenafil (6,0 %).
Podatki o dolgotrajnem preživetju v študiji v ozadju z epoprostenolom
Bolniki, vključeni v študijo dodatnega zdravljenja z epoprostenolom, so bili upravičeni do vključitve v odprto dolgotrajno podaljšano študijo. Pri treh letih je 68% bolnikov jemalo odmerek 80 mg trikrat na dan. Skupno je bilo 134 bolnikov zdravljenih z zdravilom Revatio v začetni študiji, njihovo dolgoročno preživetje pa so ocenjevali najmanj 3 leta.V tej populaciji so bile 1, 2 oziroma 3-letne ocene preživetja po Kaplan-Meierju 92%, 81% oziroma 74% .
Učinkovitost in varnost pri odraslih bolnikih s PAH (uporaba v kombinaciji z bosentanom)
Naključno, dvojno slepo, s placebom nadzorovano študijo so izvedli pri 103 klinično stabilnih osebah s PAH (funkcionalni razred II in III WHO), ki so bili na bosentanu vsaj tri mesece. Bolniki s PAH so vključevali osebe s PAH. Bolniki so bili randomizirani na placebo ali sildenafil (20 mg trikrat na dan) v kombinaciji z bosentanom (62,5-125 mg dvakrat na dan).
Primarna končna točka učinkovitosti je bila sprememba 6MWD glede na izhodiščno vrednost v 12. tednu. Rezultati kažejo, da ni pomembne razlike v povprečni spremembi 6MWD od izhodišča med sildenafilom (20 mg trikrat na dan) in placebom (13, 62 m (95 % IZ: -3,89 do 31,12) in 14,08 m (95% IZ: od 1,78 do 29,95)).
Pri bolnikih s primarnim PAH in bolnikih s PAH, povezanimi z boleznijo vezivnega tkiva, so opazili razlike v 6MWD. Pri osebah s primarno PAH (67 preiskovancev) so bile povprečne spremembe glede na izhodiščno vrednost 26,39 m (95% IZ: 10,70 do 42,08) in 11,84 m (95% IZ: -8,83 do 32,52), za skupine s sildenafilom oziroma placebo. Vendar so bile pri osebah s PAH, povezanimi z boleznijo vezivnega tkiva (36 oseb), povprečne spremembe glede na izhodiščno vrednost -18,32 m (95% IZ: -65,66 do 29,02) in 17,50 m (95% IZ: -9,41 do 44,41), za skupine sildenafila in placeba.
Na splošno so bili neželeni učinki na splošno podobni med obema skupinama zdravljenja (sildenafil in bosentan v primerjavi z samim bosentanom) in skladni z znanim varnostnim profilom sildenafila, ki se jemlje kot monoterapija (glejte poglavji 4.4 in 4.5).
Pediatrična populacija
Skupno je bilo 234 preiskovancev, starih od 1 do 17 let, zdravljenih v randomizirani, dvojno slepi, multicentrični, s placebom kontrolirani študiji s spremenljivimi odmerki v vzporednih skupinah. Preiskovanci (38% moških in 62% žensk) so imeli telesno težo ≥ 8 kg in so imeli primarno pljučno hipertenzijo (PPH) [33%] ali pljučno arterijsko hipertenzijo (PAH), ki je posledica prirojene srčne bolezni [sistemsko-pljučni šant 37% , kirurško popravilo 30%]. V tem preskušanju je bilo 63 od 234 bolnikov (27%) starih in 171 od 234 bolnikov (73%) starih 7 let ali več (majhen odmerek sildenafila = 40; srednji odmerek = 38; in visok odmerek = 49; placebo = 44) . Večina preiskovancev je na začetku spadala v funkcionalni razred I (75/234; 32%) ali II (120/234; 51%); manj bolnikov je spadalo v razred III (35/234; 15%) ali razred IV (1/ 234; 0,4%); pri nekaterih bolnikih (3/234; 1,3%) funkcionalni razred SZO ni bil znan.
Bolniki nikoli niso prejemali posebne terapije za PAH, uporaba prostaciklina, analogov prostaciklina in antagonistov endotelinskih receptorjev v študiji ni bila dovoljena, prav tako pa ni bilo dodajanja arginina, nitratov, zaviralcev alfa in močnih zaviralcev CYP450 3A4. Cilj študije je bil oceniti učinkovitost 16 tednov kroničnega peroralnega zdravljenja s sildenafilom pri pediatričnih bolnikih, da bi izboljšali telesno sposobnost, v skladu s testom.
Kardiopulmonalna vadba (Preskus kardiopulmonalne vadbe, CPET) pri bolnikih, ki so se razvili dovolj za testiranje (n = 115). Sekundarni cilji so vključevali hemodinamično spremljanje, oceno simptomov, funkcionalni razred WHO, spremembe v ozadju in meritve kakovosti življenja.
Preiskovance so razdelili v eno od treh skupin, zdravljenih s sildenafilom: prejemali so trikrat na dan režime Revatio v nizkih (10 mg), srednjih (10-40 mg) ali visokih (20-80 mg) odmerkih ali placebu. Dejanski odmerki, uporabljeni v eni skupini, so bili odvisni od telesne mase (glejte poglavje 4.8). Odstotek bolnikov, ki so bili na začetku zdravljenja zdravljeni s podpornimi zdravili (antikoagulanti, digoksin, zaviralci kalcijevih kanalčkov, diuretiki in / ali kisik), je bil v skupini, ki je prejemala kombinirano sildenafil (47,7%) in v skupini, ki je prejemala placebo (41,7%), podoben.
Primarni cilj je bila s placebom korigirana odstotna sprememba najvišje vrednosti VO2 od izhodišča do 16. tedna na podlagi CPET v skupinah s kombiniranimi odmerki (preglednica 2) .Skupaj 106 od 234 preiskovancev (45 %), ki so vključevali otroke starejše od 7 let starosti, ki je dovolj razvita, da omogoča testiranje. Otroci, porabljeni s kisikom (VO2), so bili primerljivi v vseh skupinah, zdravljenih s sildenafilom (17,37 do 18,03 ml / kg / min), nekoliko višji pa v skupini, ki je prejemala placebo (20,02 ml / kg / min). Rezultati glavne analize (skupine kombiniranih odmerkov v primerjavi s placebom) niso bili statistično pomembni (p = 0,056) (glej tabelo 2) .Ocenjena razlika med povprečnim odmerkom sildenafila in placebom je bila 11,33 % (95 % IZ: 1,72 do 20,94 ) (glej tabelo 2).
Tabela 2: Placebo korigirana odstotna sprememba najvišje vrednosti VO2 glede na izhodiščno vrednost pri skupinah aktivnih zdravljenj
n = 29 za placebo skupino
Ocene na podlagi ANCOVA s prilagoditvami za kovariate VO2, izhodiščno vrednost, etiologijo in skupine telesne teže
Z indeksom pljučne žilne odpornosti so opazili izboljšanja, povezana z odmerkom (Indeks pljučne vaskularne odpornosti, PVRI) in povprečni pljučni arterijski tlak (povprečni pljučni arterijski tlak, mPAP). Skupini srednjih in visokih odmerkov sildenafila sta pokazali zmanjšanje PVRI v primerjavi s placebom za 18% (95% IZ: 2% do 32%) oziroma 27% (95% IZ: 14% do 39%); medtem ko skupina z majhnimi odmerki ni pokazala pomembne razlike v primerjavi s placebom (2% razlika). Skupine srednjih in visokih odmerkov sildenafila so pokazale spremembe mPAP glede na izhodiščno vrednost v primerjavi s placebom za -3,5 mmHg (95% IZ: -8,9, 1,9) oziroma -7,3 mmHg (95% IC: -12,4; -2,1); medtem ko je skupina z majhnimi odmerki pokazala majhno razliko v primerjavi s placebom (razlika 1,6 mmHg). S srčnim indeksom so opazili izboljšanje v vseh treh skupinah sildenafila v primerjavi s placebom, 10%, 4% oziroma 15% pri skupinah z nizkimi, srednjimi in visokimi odmerki.
Znatne izboljšave v funkcionalnem razredu so pokazale le pri osebah z visokim odmerkom sildenafila v primerjavi s placebom. Razmerja verjetnosti za skupine z nizkimi, srednjimi in visokimi odmerki sildenafila glede na placebo so bile 0,6 (95% IZ: 0,18, 2,01), 2,25 (95% IZ: 0,75, 6)., 69) in 4,52 (95% IZ: 1,56; 13,10).
Podatki o dolgoročni podaljšani študiji
Od 234 pediatričnih preiskovancev, zdravljenih v kratkotrajni s placebom nadzorovani študiji, jih je 220 vstopilo v dolgoročno podaljšano študijo. Preiskovanci, ki so bili v kratkotrajni študiji razporejeni v placebo skupino, so bili ponovno randomizirani na zdravljenje s sildenafilom; preiskovanci s telesno maso ≤ 20 kg so vstopili v skupine s srednjim ali visokim odmerkom (1: 1), medtem ko so preiskovanci s telesno maso> 20 kg vstopili v skupine z nizkimi, srednjimi ali visokimi odmerki (1: 1: 1). Od 229 preiskovancev, ki so prejemali sildenafil na splošno, je bilo 55, 74 oziroma 100 preiskovancev v skupinah z nizkimi, srednjimi in visokimi odmerki. Med kratkoročnimi in dolgotrajnimi študijami je skupno trajanje zdravljenja od dvojno slepega začetka za vsakega posameznega preiskovanca znašalo od 3 do 3.129 dni. V skupinah, zdravljenih s sildenafilom, je bilo povprečno trajanje zdravljenja s sildenafilom 1696 dni (brez 5 preiskovancev, ki so prejemali dvojno slepo placebo in niso bili zdravljeni v dolgoročni podaljšani študiji).
Ocene 3-letnega preživetja po Kaplan-Meierju pri bolnikih s telesno maso> 20 kg na začetku so bile 94%, 93%oziroma 85%v skupinah z nizkimi, srednjimi in visokimi odmerki; pri bolnikih s telesno maso ≤ 20 kg na začetku je bila ocena preživetja 94% oziroma 93% pri preiskovancih v srednjih oziroma visokih odmerkih (glejte poglavji 4.4 in 4.8).
Med študijo so poročali o skupno 42 smrti, tako med zdravljenjem kot med spremljanjem preživetja. 37 smrtnih primerov se je zgodilo pred odločitvijo Odbora za spremljanje podatkov, da odmerek pri bolnikih prilagodi na nižji odmerek, na podlagi neravnovesja v podatkih o umrljivosti, ugotovljenih s povečanjem odmerkov sildenafila. Med temi 37 smrtnimi primeri je bilo število (%) smrti 5/55 (9,1%), 10/74 (13,5%) in 22/100 (22%) v skupinah z nizkimi, srednjimi in visokimi odmerki.5 smrtnih primerov Vzroki smrti so bili povezani s pljučno arterijsko hipertenzijo. Pri pediatričnih bolnikih s pljučno arterijsko hipertenzijo ne smemo uporabljati večjih odmerkov, kot so priporočeni (glejte poglavji 4.2 in 4.4).
Najvišji VO2 je bil ocenjen 1 leto od začetka s placebom nadzorovane študije.Pri preiskovancih, zdravljenih s sildenafilom, pri katerih je prišlo do CPET, 59/114 preiskovancev (52%) ni pokazalo poslabšanja najvišje vrednosti VO2 od začetka zdravljenja s sildenafilom. Podobno je 191 od 229 preiskovancev (83%), ki so prejemali sildenafil, ob enoletnem ocenjevanju ohranilo ali izboljšalo svoj funkcionalni razred SZO.
Evropska agencija za zdravila je prestavila obveznost predložitve rezultatov študij zdravila Revatio pri novorojenčkih s pljučno arterijsko hipertenzijo (PAH) (za informacije o uporabi pri otrocih glejte poglavje 4.2).
05.2 Farmakokinetične lastnosti
Absorpcija
Sildenafil se hitro absorbira. Najvišje plazemske koncentracije se dosežejo v 30 do 120 minutah (mediana 60 minut) po peroralnem dajanju na tešče. Povprečna absolutna biološka uporabnost po peroralni uporabi je 41% (razpon 25-63%). Po peroralni uporabi trikrat na dan se AUC in C sorazmerno povečata v razponu odmerkov 20-40 mg. Po peroralni uporabi 80 mg trikrat na dan so opazili zvišanje plazemske koncentracije sildenafila, večje od sorazmernega povečanja odmerka. Pri bolnikih s pljučno arterijsko hipertenzijo je bila peroralna biološka uporabnost sildenafila po uporabi 80 mg trikrat na dan v povprečju za 43% (90% IZ: 27% -60%) višja kot pri nižjih odmerkih.
Pri jemanju sildenafila med obroki se stopnja absorpcije zmanjša s povprečno zamudo pri T 60 minut in povprečnim zmanjšanjem C za 29%. Na obseg absorpcije pa to ni pomembno vplivalo (AUC se je zmanjšala za 11%).
Distribucija
Povprečni volumen porazdelitve sildenafila (Vss) v stanju dinamičnega ravnovesja, tj. Porazdelitev v tkivu, je 105 l. Po uporabi peroralnih odmerkov 20 mg trikrat na dan je povprečna do največja skupna plazemska koncentracija sildenafila v stanju dinamičnega ravnovesja približno 113 ng / ml.
Sildenafil in njegov glavni krožeči presnovek N-desmetil sta 96% vezana na beljakovine v plazmi. Vezava na beljakovine ni odvisna od skupnih koncentracij zdravila.
Biotransformacija
Sildenafil se v glavnem presnavlja z jetrnimi mikrosomalnimi izoencimi CYP3A4 (glavna pot) in CYP2C9 (sekundarna pot). Glavni presnovek izhaja iz N-demetilacije sildenafila. Ta presnovek ima profil selektivnosti za fosfodiesterazo, podoben profilu sildenafila, in ima jakost in vitro za PDE5 približno 50% nespremenjenega zdravila.
N-desmetilni presnovek se nadalje presnovi s končnim razpolovnim časom približno 4 ure.
Pri bolnikih s pljučno arterijsko hipertenzijo so plazemske koncentracije presnovka N-desmetila približno 72% koncentracije sildenafila po 20 mg trikrat na dan (kar ima 36% prispevek k farmakološkim učinkom sildenafila). Posledica tega učinka na učinkovitost ni znana.
Odprava
Celotni telesni očistek sildenafila je 41 l / h, končni razpolovni čas pa 3-5 ur. Po peroralnem ali intravenskem dajanju se sildenafil izloči kot presnovki, predvsem v blatu (približno 80% peroralnega odmerka). manjši del v urinu (približno 13% peroralnega odmerka).
Farmakokinetika pri posameznih skupinah bolnikov
Upokojenci
Pri starejših zdravih prostovoljcih (≥ 65 let) so opazili zmanjšanje očistka sildenafila, pri čemer so bile plazemske koncentracije sildenafila in aktivnega presnovka N-desmetila približno 90% višje kot pri mlajših zdravih prostovoljcih (18-45 let).) Zaradi starostnih razlik v vezavi na plazemske beljakovine je bilo ustrezno povečanje plazemske koncentracije prostega sildenafila približno 40%.
Ledvična okvara
Pri prostovoljcih z blago do zmerno okvaro ledvic (očistek kreatinina = 30-80 ml / min) po uporabi enkratnega 50 mg peroralnega odmerka niso opazili sprememb v farmakokinetiki sildenafila. Pri prostovoljcih s hudo okvaro ledvic (očistek kreatinina
Poleg tega sta se AUC in Cmax presnovka N-desmetila znatno povečala za 200% oziroma 79% pri osebah s hudo ledvično okvaro v primerjavi s preiskovanci z normalnim delovanjem ledvic.
Okvara jeter
Pri prostovoljcih z blago do zmerno cirozo jeter (Child-Pugh A in B) so opazili zmanjšanje očistka sildenafila, kar je povzročilo povečanje AUC (85%) in Cmax (47%) v primerjavi s starejšimi prostovoljci. nima okvare jeter. Poleg tega sta se AUC in Cmax presnovka N-desmetila znatno povečala za 154% oziroma 87% pri bolnikih s cirozo v primerjavi s preiskovanci z normalnim delovanjem jeter. Farmakokinetike sildenafila pri bolnikih s hudo okvaro jeter niso preučevali.
Farmakokinetika prebivalstva
Pri bolnikih s pljučno arterijsko hipertenzijo so bile povprečne koncentracije v stanju dinamičnega ravnovesja v preučevanem razponu odmerkov 20-80 mg trikrat na dan 20-50% višje v primerjavi z zdravimi prostovoljci. Oba podatka nakazujeta manjši očistek in / ali večjo peroralno biološko uporabnost sildenafila pri bolnikih s pljučno arterijsko hipertenzijo v primerjavi z zdravimi prostovoljci.
Pediatrična populacija
Analiza farmakokinetičnega profila sildenafila pri bolnikih, vključenih v pediatrična klinična preskušanja, je pokazala, da je telesna teža dober napovedovalec izpostavljenosti zdravilu pri otrocih. Vrednosti razpolovnega časa sildenafila v plazmi so bile v razponu od 4,2 do 4,4 ure v razponu telesne mase od 10 do 70 kg in niso pokazale nobenih razlik, ki bi lahko bile klinično pomembne. Cmax po enkratnem 20 mg peroralnem odmerku sildenafila je bila ocenjena na 49, 104 oziroma 165 ng / ml za 70, 20 oziroma 10 kg bolnikov. C po enkratnem 10 mg peroralnem odmerku sildenafila je bil ocenjen na 24, 53 oziroma 85 ng / ml za 70, 20 oziroma 10 kg bolnikov. T je bil izračunan približno 1 uro in skoraj ni bil odvisen od telesne mase.
05.3 Predklinični podatki o varnosti
Neklinični podatki na podlagi običajnih študij farmakološke varnosti, toksičnosti pri ponavljajočih se odmerkih, genotoksičnosti in kancerogenega potenciala, strupenosti za razmnoževanje in razvoj ne kažejo posebnega tveganja za ljudi.
Pri mladičih miši, zdravljenih s 60 mg / kg sildenafila pred in po rojstvu, zmanjšanje velikosti mladičev, zmanjšanje teže mladiča 1. dan in zmanjšanje preživetja 4. dan z "izpostavljenostjo zdravilu približno petdesetkrat več od pričakovane izpostavljenosti z odmerkom 20 mg trikrat na dan.Učinke v nekliničnih študijah so opazili pri izpostavljenosti, ki je dovolj velika od največje izpostavljenosti pri ljudeh, kar kaže na majhen pomen za klinično uporabo.
Pri živalih s klinično pomembnimi stopnjami izpostavljenosti, ki jih v kliničnih študijah tudi niso opazili, ni bilo neželenih učinkov, ki bi bili možni za klinično uporabo.
06.0 FARMACEVTSKE INFORMACIJE
06.1 Pomožne snovi
Jedro:
Mikrokristalna celuloza
Kalcijev hidrogen fosfat (brezvodni)
Natrijeva kroskarmeloza
Magnezijev stearat
Premazni film:
Hipromeloza
Titanov dioksid (E171)
Laktoza monohidrat
Glicerol triacetat
06.2 Nezdružljivost
Ni pomembno.
06.3 Obdobje veljavnosti
5 let.
06.4 Posebna navodila za shranjevanje
Shranjujte pri temperaturi do 30 ° C. Shranjujte v originalni ovojnini za zaščito pred vlago.
06.5 Vrsta ovojnine in vsebina pakiranja
Pretisni omoti iz PVC / aluminija v pakiranjih po 90 tablet
Pakiranje po 90 tablet v kartonski škatli
Pretisni omoti iz PVC / aluminija v pakiranjih po 300 tablet
Pakiranje po 300 tablet v kartonski škatli
Na trgu ni vseh navedenih pakiranj.
06.6 Navodila za uporabo in rokovanje
Ni posebnih navodil za odstranjevanje.
07.0 IMETNIK DOVOLJENJA ZA PROMET
Pfizer Limited, Sandwich, Kent CT13 9NJ, Združeno kraljestvo.
08.0 ŠTEVILKA DOVOLJENJA ZA PROMET
EU/1/05/318/001
EU/1/05/318/004
036982041
036982015
09.0 DATUM PRVEGA DOVOLJENJA ALI PODALJŠANJA DOVOLJENJA
Datum prve odobritve: 28. oktober 2005
Zadnji datum podaljšanja: 23. september 2010
10.0 DATUM REVIZIJE BESEDILA
D.CCE julij 2016