Zdravilne učinkovine: Linagliptin
Trajenta 5 mg filmsko obložene tablete
Indikacije Zakaj se uporablja zdravilo Trajenta? Za kaj je to?
Trajenta vsebuje zdravilno učinkovino linagliptin, ki spada v skupino zdravil, imenovanih „peroralni antidiabetiki“. Peroralni antidiabetiki se uporabljajo za zdravljenje visokega krvnega sladkorja.
Ta zdravila delujejo tako, da telesu pomagajo znižati raven sladkorja v krvi. Trajenta se uporablja pri sladkorni bolezni tipa 2 pri odraslih, če bolezni ni mogoče ustrezno obvladati s peroralnimi antidiabetiki (metforminom ali sulfonilsečnino) ali samo z dieto in telesno vadbo. Zdravilo Trajenta se lahko uporablja skupaj z drugimi antidiabetiki (insulinom, metforminom ali sulfonilsečninami, npr. Glimepiridom, glipizidom).
Pomembno je, da še naprej upoštevate nasvete svojega zdravnika ali medicinske sestre glede prehrane in telesne vadbe.
Kontraindikacije Kadar zdravila Trajenta ne smete uporabljati
Ne jemljite zdravila Trajenta
- če ste alergični na linagliptin ali katero koli sestavino tega zdravila (navedeno v poglavju 6).
Previdnostni ukrepi pri uporabi Kaj morate vedeti, preden boste vzeli zdravilo Trajenta
Pred jemanjem zdravila Trajenta se posvetujte s svojim zdravnikom, farmacevtom ali medicinsko sestro, če:
- imate sladkorno bolezen tipa 1 (telo ne proizvaja insulina) ali diabetično ketoacidozo (zaplet sladkorne bolezni z visokim krvnim sladkorjem, hitro izgubo teže, slabostjo ali bruhanjem). Trajenta se ne sme uporabljati za zdravljenje teh stanj.
- če jemljete zdravilo za zdravljenje sladkorne bolezni, imenovano „sulfonilsečnina“ (npr. glimepirid, glipizid), se bo zdravnik morda odločil, da zmanjša odmerek sulfonilsečnine, če ga jemljete skupaj z zdravilom Trajenta, da bi se izognili prenizkim koncentracijam sladkorja v krvi.
- ste imeli alergijske reakcije na katero koli drugo zdravilo, ki ga jemljete za nadzor količine sladkorja v krvi.
- če imate bolezen trebušne slinavke ali ste jo imeli v preteklosti.
Če se pojavijo simptomi akutnega pankreatitisa, na primer vztrajna in huda bolečina v trebuhu, morate obiskati zdravnika.
Kožne lezije, značilne za sladkorno bolezen, so pogost zaplet te bolezni. Svetujemo vam, da upoštevate priporočila zdravnika ali medicinske sestre za nego kože in stopal.
Otroci in mladostniki
Trajenta ni priporočljiva za otroke in mladostnike, mlajše od 18 let.
Upokojenci
Izkušnje pri bolnikih, starejših od 80 let, so omejene
Interakcije Katera zdravila ali živila lahko spremenijo učinek zdravila Trajenta
Povejte svojemu zdravniku ali farmacevtu, če jemljete, ste pred kratkim jemali ali pa boste morda začeli jemati katero koli drugo zdravilo.
Zdravniku morate povedati zlasti, če jemljete zdravila, ki vsebujejo katero od naslednjih učinkovin:
- Karbamazepin, fenobarbital ali fenitoin. Te lahko uporabimo za obvladovanje napadov ali kronične bolečine.
- Rifampicin. To je antibiotik, ki se uporablja za zdravljenje okužb, kot je tuberkuloza.
Opozorila Pomembno je vedeti, da:
Nosečnost in dojenje
Če ste noseči ali dojite, menite, da bi lahko bili noseči ali načrtujete zanositev, se pred jemanjem tega zdravila posvetujte z zdravnikom ali farmacevtom. Če ste noseči, se raje izogibajte jemanju zdravila Trajenta. Ni znano, ali je Trajenta nevarna za plod.
Ni znano, ali zdravilo Trajenta prehaja v materino mleko.
Vpliv na sposobnost upravljanja vozil in strojev
Zdravilo Trajenta nima znanega vpliva na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji.
Jemanje zdravila Trajenta v kombinaciji z zdravili, imenovanimi sulfonilsečnine in / ali inzulin, lahko povzroči prenizek krvni sladkor (hipoglikemijo), kar lahko vpliva na vašo sposobnost vožnje in upravljanja s stroji ali pri delu brez zaščitnih ovir.
Odmerjanje, način in čas dajanja Kako uporabljati zdravilo Trajenta: Odmerjanje
Pri jemanju tega zdravila natančno upoštevajte zdravnikova navodila. Če ste v dvomih, se posvetujte z zdravnikom ali farmacevtom.
Priporočeni odmerek zdravila Trajenta je ena 5 mg tableta enkrat na dan.
Zdravilo Trajenta lahko vzamete ne glede na hrano.
Zdravnik vam bo morda predpisal zdravilo Trajenta v kombinaciji z drugimi peroralnimi antidiabetiki. Ne pozabite vzeti vseh zdravil, ki vam jih je predpisal zdravnik, da boste dosegli najboljše rezultate za svoje zdravje.
Preveliko odmerjanje Kaj storiti, če ste vzeli preveč zdravila Trajenta
Če ste vzeli večji odmerek zdravila Trajenta, kot bi smeli
Če ste vzeli večji odmerek zdravila Trajenta, kot bi smeli, se takoj posvetujte z zdravnikom.
Če ste pozabili vzeti zdravilo Trajenta
- Če ste pozabili vzeti odmerek zdravila Trajenta, ga vzemite takoj, ko se spomnite. Če pa je že skoraj čas za naslednji odmerek, zamudite odmerek.
- Ne vzemite dvojnega odmerka, če ste pozabili vzeti prejšnji odmerek. Nikoli ne vzemite dveh odmerkov na isti dan.
Če prenehate uporabljati zdravilo Trajenta
Ne prenehajte uporabljati zdravila Trajenta, ne da bi se prej posvetovali z zdravnikom. Ko prenehate jemati zdravilo Trajenta, se vam lahko raven krvnega sladkorja dvigne.
Če imate dodatna vprašanja o uporabi tega zdravila, se posvetujte z zdravnikom, farmacevtom ali medicinsko sestro.
Neželeni učinki Kakšni so neželeni učinki zdravila Trajenta
Kot vsa zdravila ima lahko tudi to zdravilo neželene učinke, ki pa se ne pojavijo pri vseh bolnikih.
Nekateri simptomi zahtevajo takojšnjo zdravniško pomoč
Prenehajte jemati zdravilo Trajenta in se nemudoma posvetujte z zdravnikom, če se pri vas pojavijo naslednji simptomi nizkega krvnega sladkorja: tresenje, znojenje, tesnoba, zamegljen vid, mravljinčenje na ustnicah, bledica, sprememba razpoloženja ali zmedenost (hipoglikemija). Hipoglikemija (pogostnost: zelo pogosta, lahko se pojavi pri več kot 1 od 10 bolnikov) je znan neželeni učinek kombinacije zdravila Trajenta z metforminom in sulfonilsečnino.
Pri nekaterih bolnikih so se pojavile alergijske reakcije (preobčutljivost; pogostost ni znana), ki so lahko resne in lahko vključujejo piskanje in težko dihanje (bronhialna hiperreaktivnost; pogostnost ni znana). Pri nekaterih bolnikih se je pojavil izpuščaj (pogostnost občasni), koprivnica (pogostnost redka) in otekanje obraza, ustnic, jezika in grla, ki lahko povzročijo težave pri dihanju ali požiranju (angioedem; pogostost redka). Če opazite katerega od zgoraj navedenih znakov bolezni, prenehajte jemati zdravilo Trajenta in se nemudoma posvetujte z zdravnikom, ki vam bo morda predpisal zdravilo za zdravljenje alergijske reakcije in drugo zdravilo za sladkorno bolezen.
Pri nekaterih bolnikih je prišlo do vnetja trebušne slinavke (pankreatitis; pogostnost ni znana, iz razpoložljivih podatkov ni mogoče oceniti).
PRESTANITE jemati zdravilo Trajenta in se takoj posvetujte z zdravnikom, če opazite katerega od naslednjih resnih neželenih učinkov:
- Hude in vztrajne bolečine v trebuhu (želodec), ki lahko vplivajo na hrbet, pa tudi slabost in bruhanje, saj so to lahko znaki vnetja trebušne slinavke (pankreatitis).
Pri nekaterih bolnikih so se pri jemanju zdravila Trajenta pojavili naslednji neželeni učinki:
- Občasni (pojavijo se lahko pri največ 1 od 100 bolnikov): vnetje nosu ali grla (nazofaringitis), kašelj, zvišane ravni encimov amilaze v plazmi.
- Neznana (pogostnosti iz razpoložljivih podatkov ni mogoče oceniti): alergijske reakcije (preobčutljivost).
Pri jemanju zdravila Trajenta in metformina so nekateri bolniki doživeli naslednje neželene učinke:
- Občasni: vnetje nosu ali grla (nazofaringitis), alergijske reakcije (preobčutljivost), kašelj.
Pri jemanju zdravila Trajenta in insulina so nekateri bolniki doživeli naslednje neželene učinke:
- Občasni: vnetje nosu ali grla (nazofaringitis), kašelj, pankreatitis, zaprtje, zvišane koncentracije amilaze v plazmi.
- Neznana: alergijske reakcije (preobčutljivost).
Nekateri bolniki so pri jemanju zdravila Trajenta, metformina in sulfonilsečnine doživeli naslednje neželene učinke:
- Neznana pogostnost: vnetje nosu ali grla (nazofaringitis), alergijske reakcije (preobčutljivost), kašelj, zvišane ravni encima amilaze v plazmi.
Drugi neželeni učinki zdravila Trajenta vključujejo:
- Neznana: mehurji na koži (bulozni pemfigoid).
Poročanje o stranskih učinkih
Če opazite kateri koli neželeni učinek, se posvetujte z zdravnikom, farmacevtom ali medicinsko sestro.To vključuje vse možne neželene učinke, ki niso navedeni v tem navodilu. zagotovite več informacij o varnosti tega zdravila.
Potek in zadržanje
Zdravilo shranjujte nedosegljivo otrokom!
Tega zdravila ne smete uporabljati po datumu izteka roka uporabnosti, ki je naveden na pretisnem omotu in škatli poleg oznake EXP. Rok uporabnosti se nanaša na zadnji dan navedenega meseca.
Za shranjevanje tega zdravila niso potrebni posebni pogoji.
Ne uporabljajte zdravila Trajenta, če opazite, da je embalaža poškodovana ali kaže znake nedovoljenega poseganja.
Ne mečite nobenih zdravil v odpadne vode ali med gospodinjske odpadke. Vprašajte svojega farmacevta, kako zavreči zdravila, ki jih ne uporabljate več. Tako boste zaščitili okolje.
Kaj vsebuje zdravilo Trajenta
- Zdravilna učinkovina je linagliptin, vsaka obložena tableta (tableta) vsebuje 5 mg linagliptina
- Pomožne snovi so jedro tablete: manitol, predželatiniziran škrob, koruzni škrob, kopovidon, magnezijev stearat Filmska obloga: hipromeloza, titanov dioksid (E171), smukec, makrogol, rdeči železov oksid (E172)
Opis izgleda Trajenta in vsebina pakiranja
- Trajenta 5 mg tablete so 8 mm, svetlo rdeče, okrogle filmsko obložene tablete z vtisnjeno oznako "D5" na eni strani in logotipom Boehringer Ingelheim na drugi.
- Trajenta je na voljo v aluminijastih / aluminijastih perforiranih pretisnih omotih. Pakiranja vsebujejo tablete 10 x 1, 14 x 1, 28 x 1, 30 x 1, 56 x 1, 60 x 1, 84 x 1, 90 x 1, 98 x 1, 100 x 1 in 120 x 1.
V vaši državi ni mogoče tržiti vseh velikosti pakiranj.
Navodilo za uporabo vira: AIFA (Italijanska agencija za zdravila). Vsebina, objavljena januarja 2016. Prisotne informacije morda niso posodobljene.
Za dostop do najnovejše različice je priporočljivo dostopati do spletnega mesta AIFA (Italijanska agencija za zdravila). Zavrnitev odgovornosti in koristne informacije.
01.0 IME ZDRAVILA
TRAJENTA 5 MG TABLETE, OBLAGANE S FILMOM
▼ Zdravilo je predmet dodatnega spremljanja. To bo omogočilo hitro identifikacijo novih varnostnih informacij. Zdravstvene delavce prosimo, da poročajo o vseh domnevnih neželenih učinkih. Za informacije o poročanju o neželenih učinkih glejte poglavje 4.8.
02.0 KAKOVOSTNA IN KOLIČINSKA SESTAVA
Ena tableta vsebuje 5 mg linagliptina.
Za celoten seznam pomožnih snovi glejte poglavje 6.1.
03.0 FARMACEVTSKA OBLIKA
Filmsko obložena tableta (tableta).
Okrogla, svetlo rdeča, filmsko obložena tableta s premerom 8 mm, z vtisnjenim napisom "D5" na eni strani in logotipom Boehringer Ingelheim na drugi.
04.0 KLINIČNE INFORMACIJE
04.1 Terapevtske indikacije
Zdravilo Trajenta je indicirano za zdravljenje sladkorne bolezni tipa 2 za izboljšanje nadzora glukoze v krvi pri odraslih:
kot monoterapija
• pri bolnikih, ki niso ustrezno nadzorovani samo s prehrano in telesno vadbo in za katere je metformin neprimeren zaradi intolerance ali kontraindiciran zaradi ledvične insuficience.
kot kombinirano zdravljenje
• v kombinaciji z metforminom, kadar prehrana in telesna vadba skupaj s samim metforminom ne zagotavljata ustreznega uravnavanja glikemije.
• v kombinaciji s sulfonilsečnino in metforminom, kadar prehrana in vadba skupaj s kombinirano terapijo teh dveh zdravil ne zagotavljata ustreznega uravnavanja glikemije.
• v kombinaciji z insulinom, z metforminom ali brez njega, kadar ta režim monoterapije skupaj s prehrano in telesno vadbo ne zagotavlja ustreznega uravnavanja glikemije.
04.2 Odmerjanje in način uporabe
Odmerjanje
Odmerek linagliptina je 5 mg enkrat na dan. Pri dodajanju linagliptina metforminu je treba vzdrževati odmerek metformina in sočasno dajati linagliptin. Kadar se linagliptin uporablja v kombinaciji s sulfonilsečnino ali insulinom, se lahko zmanjša tveganje za hipoglikemijo za manjši odmerek sulfonilsečnine ali insulina (glejte poglavje 4.4).
Posebne populacije
Bolniki z ledvično insuficienco
Pri bolnikih z ledvično insuficienco prilagajanje odmerka zdravila Trajenta ni potrebno.
Bolniki z jetrno insuficienco
Farmakokinetične študije kažejo, da pri bolnikih z jetrno insuficienco prilagoditev odmerka ni potrebna, vendar kliničnih izkušenj pri teh bolnikih primanjkuje.
Upokojenci
Prilagoditev odmerka glede na starost ni potrebna.
Vendar so klinične izkušnje pri bolnikih, starejših od 80 let, omejene, zato je pri zdravljenju te populacije potrebna previdnost.
Pediatrična populacija
Varnost in učinkovitost linagliptina pri otrocih in mladostnikih še nista ugotovljeni.
Podatki niso na voljo.
Način dajanja
Trajento lahko jemljete z obroki ali brez njih kadar koli v dnevu. Če je odmerek izpuščen, ga je treba vzeti takoj, ko se bolnik spomni. Dvojnega odmerka ne smete vzeti isti dan.
04.3 Kontraindikacije
Preobčutljivost za zdravilno učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.
04.4 Posebna opozorila in ustrezni previdnostni ukrepi za uporabo
Splošno
Zdravila Trajenta se ne sme uporabljati pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 1 ali za zdravljenje diabetične ketoacidoze.
Hipoglikemija
Monoterapija z linagliptinom je pokazala primerljivo "pojavnost hipoglikemije s placebom. V kliničnih preskušanjih z linagliptinom v okviru kombiniranega zdravljenja z zdravili, za katera ni znano, da povzročajo hipoglikemijo (metformin), so bile stopnje hipoglikemije, o katerih so poročali pri jemanju linaglitpina, podobne tistim, ki so jih poročali pri bolnikih, ki so jemali linagliptin". placebo.
Ko so linagliptinu dodali sulfonilsečnino (metformin kot ozadno zdravljenje), se je incidenca hipoglikemije povečala v primerjavi s placebom (glejte poglavje 4.8).
Znano je, da sulfonilsečnine in inzulin povzročajo hipoglikemijo.
Pankreatitis
Med postmarketinškimi izkušnjami z linagliptinom so spontano poročali o neželenih učinkih akutnega pankreatitisa. Če obstaja sum na pankreatitis, je treba zdravljenje z zdravilom Trajenta prekiniti.
04.5 Interakcije z drugimi zdravili in druge oblike interakcij
Vrednotenje interakcij in vitro
Linagliptin je šibek konkurent in šibek do zmeren zaviralec izoencima CYP3A4, ki temelji na mehanizmih, vendar ne zavira drugih izoencimov CYP. Ni induktor izoencima CYP.
Linagliptin je substrat P-glikoproteina in zavira transport digoksina, ki ga posreduje Pglikoprotein
z nizko močjo. Na podlagi teh rezultatov in študij interakcij in vivo, se zdi, da linagliptin ne povzroča interakcij z drugimi substrati P-gp.
Vrednotenje interakcij in vivo
Učinki drugih zdravil na linagliptin
Spodaj opisani klinični podatki kažejo, da je tveganje za klinično pomembne interakcije, ki so posledica sočasne uporabe zdravil, majhno.
Metformin: Sočasna uporaba 850 mg metformina v več odmerkih trikrat na dan z 10 mg linagliptina enkrat na dan ni bistveno spremenila farmakokinetike linagliptina pri zdravih prostovoljcih.
Sulfonilsečnine: sočasna uporaba enkratnega odmerka 1,75 mg glibenklamida (gliburida) na farmakokinetiko dinamičnega ravnovesja 5 mg linagliptina ni vplivala.
Ritonavir: Sočasna uporaba enkratnega 5 mg peroralnega odmerka linagliptina in večkratnih peroralnih odmerkov 200 mg ritonavirja, močnega zaviralca P-glikoproteina in CYP3A4, je povečala AUC in Cmax linagliptina za približno dva in trikrat. Koncentracije nevezanega zdravila, ki so običajno nižje več kot 1% pri terapevtskem odmerku linagliptina so se po sočasni uporabi z ritonavirjem povečale 4 do 5-krat. Simulacije plazemske koncentracije linagliptina v stanju dinamičnega ravnovesja z ritonavirjem in brez njega so pokazale, da povečana izpostavljenost ni povezana s povečanim kopičenjem. Te spremembe farmakokinetike linagliptina se ne štejejo za klinično pomembne. Zato ni pričakovati interakcij. Klinično pomembne z drugimi zaviralci P-glikoproteina in CYP3A4.
Rifampicin: večkratna sočasna uporaba 5 mg linagliptina in rifampicina, močnega induktorja P-glikoproteina in CYP3A4, je povzročila 39,6% oziroma 43,8% zmanjšanje AUC in Cmax linagliptina v stanju dinamičnega ravnovesja in približno 30% zmanjšanje zaviranja DPP-4 dolvodno. Zato ni mogoče doseči popolne učinkovitosti linagliptina v kombinaciji z močnimi induktorji P-gp, zlasti če se ti uporabljajo dolgoročno. Sočasna uporaba z drugimi močnimi induktorji P-glikoproteina in CYP3A4, kot so karbamazepin, fenobarbital in fenitoin, ni bila raziskana.
Učinki linagliptina na druga zdravila
Kot je opisano spodaj, linagliptin v kliničnih študijah ni imel klinično pomembnega učinka na farmakokinetiko metformina, gliburida, simvastatina, varfarina, digoksina ali peroralnih kontraceptivov. in vivo nizka nagnjenost k interakcijam s substrati zdravil CYP3A4, CYP2C9, CYP2C8, P-glikoproteina in transporterjem organskih kationov (OCT).
Metformin: Sočasna uporaba večkratnih dnevnih odmerkov 10 mg linagliptina z 850 mg substrata OCT metformina ni imela pomembnega učinka na farmakokinetiko metformina pri zdravih prostovoljcih.
Sulfonilsečnine: Sočasna uporaba večkratnih peroralnih 5 mg odmerkov linagliptina in enkratnega peroralnega odmerka 1,75 mg glibenklamida (gliburida) je povzročila klinično neznatno zmanjšanje AUC in Cmax glibenklamida za 14%. Ker se glibenklamid presnavlja predvsem s CYP2C9, ti podatki podpirajo tudi zaključek, da linagliptin ni zaviralec CYP2C9. Klinično pomembnih interakcij ne pričakujemo z drugimi sulfonilsečninami (npr. glipizidom, tolbutamidom in glimepiridom), ki jih, tako kot glibenklamid, večinoma izloča CYP2C9.
Digoksin: Sočasna uporaba večkratnih odmerkov 5 mg linagliptina z večkratnimi odmerki 0,25 mg digoksina ni vplivala na farmakokinetiko digoksina pri zdravih prostovoljcih. Zato linagliptin ni zaviralec transporta in vivo posreduje P-glikoprotein.
Varfarin: Večkratni dnevni odmerki 5 mg linagliptina niso spremenili farmakokinetike dveh S (-) ali R (+) enantiomerov substrata CYP2C9 varfarina, če so ga dajali v enkratnem odmerku.
Simvastatin: Večkratni dnevni odmerki linagliptina pri zdravih prostovoljcih so imeli minimalen učinek na farmakokinetiko substrata CYP3A4 v stanju dinamičnega ravnovesja, simvastatina. Po dnevni uporabi 6 -dnevnega odmerka 10 mg linagliptina, ki je bil višji od terapevtskega, v kombinaciji s 40 mg simvastatina se je AUC simvastatina v plazmi povečala za 34%, Cmax v plazmi pa za 10%.
Peroralni kontraceptivi: Sočasna uporaba s 5 mg linagliptina ni spremenila farmakokinetike levonorgestrela ali etinilestradiola v stanju dinamičnega ravnovesja.
04.6 Nosečnost in dojenje
Nosečnost
Uporaba linagliptina pri nosečnicah ni bila raziskana. Študije na živalih ne kažejo na neposredne ali posredne škodljive učinke na toksičnost za razmnoževanje (glejte poglavje 5.3).
Čas hranjenja
Razpoložljivi farmakokinetični podatki pri živalih so pokazali izločanje linagliptina / presnovkov v mleko.Tveganja za dojenega otroka ni mogoče izključiti. Odločiti se, ali naj preneha z dojenjem ali prekiniti / izogibati se zdravljenju z zdravilom Trajenta, je treba ob upoštevanju koristi dojenja za otroka in koristi zdravljenja za žensko.
Plodnost
Študije o vplivu zdravila Trajenta na plodnost pri ljudeh niso bile izvedene.Študije na živalih ne kažejo neposrednih ali posrednih škodljivih učinkov na plodnost (glejte poglavje 5.3).
04.7 Vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji
Trajenta nima vpliva ali ima zanemarljiv vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji.
Vendar je treba bolnike opozoriti na tveganje hipoglikemije, zlasti v kombinaciji s sulfonilsečnino in / ali insulinom.
04.8 Neželeni učinki
Povzetek varnostnega profila
Varnost zdravila Trajenta so ocenili pri skupaj 6.602 bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2; od tega je 5.955 bolnikov prejelo ciljni odmerek 5 mg.
V s placebom nadzorovane študije je bilo vključenih 6.666 bolnikov, 4.302 bolnikov pa je bilo zdravljenih s terapevtskim odmerkom 5 mg linagliptina. 3.964 bolnikov je bilo ≥ 12 tednov izpostavljenih 5 mg linagliptina enkrat na dan.
V združeni analizi s placebom nadzorovanih študij je bila splošna incidenca neželenih učinkov pri bolnikih, zdravljenih s placebom, podobna kot pri bolnikih, zdravljenih s 5 mg linagliptina (63,1% v primerjavi s 60,3%).
Prekinitev zdravljenja zaradi neželenih učinkov je bila pri bolnikih, ki so prejemali placebo, večja kot pri tistih, ki so prejemali 5 mg linagliptina (4,4% v primerjavi s 3,3%).
Najpogosteje poročani neželeni učinek je bila hipoglikemija, ki so jo opazili pri 14,6% bolnikov, zdravljenih s trojno kombinirano terapijo, linagliptinom in metforminom ter sulfonilsečnino, v primerjavi s 7,6% pri bolnikih, zdravljenih s placebom.
V s placebom nadzorovanih študijah je 6,2% bolnikov doživelo "hipoglikemijo" kot neželeni učinek na linagliptin. Od tega jih je bilo 5,1% blagih, 1,0% zmernih in 0,1% uvrščenih med hude.Pri pankreatitisu so pogosteje poročali pri bolnikih, randomiziranih na linagliptin (5 dogodkov pri 4 302 bolnikih, zdravljenih z linagliptinom, v primerjavi z 1 dogodkom pri 2 364 bolnikih, ki so prejemali placebo) ).
Tabela neželenih učinkov
Zaradi vpliva ozadnega zdravljenja na neželene učinke (npr. Hipoglikemijo) so bili neželeni učinki analizirani in prikazani v skladu z ustreznimi shemami zdravljenja (monoterapija, poleg metformina, poleg metformina in sulfonilsečnine ter poleg insulina).
V placebo kontrolirane študije so bile vključene študije, v katerih so dajali linagliptin kot
• kratkotrajna monoterapija do 4 tedne
• monoterapija, ki traja ≥ 12 tednov
• poleg metformina
• poleg metformina + sulfonilsečnine
• poleg insulina z metforminom ali brez njega
Neželeni učinki, razvrščeni po organskih sistemih in terminologiji MedDRA, o katerih so poročali pri bolnikih, ki so prejemali 5 mg linagliptina v dvojno slepih študijah, kot monoterapijo ali kot dodatno zdravljenje, so predstavljeni v spodnji tabeli glede na terapevtski režim (glejte tabelo 1 ).
Neželeni učinki so navedeni po absolutni pogostnosti. Pogostnosti so opredeljene kot zelo pogoste (≥ 1/10), pogoste (≥ 1/100,
Preglednica 1 Neželeni učinki, o katerih so poročali pri bolnikih, ki so prejemali linagliptin v odmerku 5 mg na dan kot monoterapijo ali dodatno terapijo (pogostnosti, ugotovljene z združeno analizo s placebom nadzorovanih študij) v kliničnih preskušanjih in po trženju
* Na podlagi izkušenj po trženju
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih, ki se pojavijo po odobritvi zdravila, je pomembno, saj omogoča stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila.
04.9 Preveliko odmerjanje
Simptomi
Med kontroliranimi kliničnimi preskušanji pri zdravih prostovoljcih so se enkratni odmerki do 600 mg linagliptina (kar ustreza 120 -kratnemu priporočenemu odmerku) na splošno dobro prenašali. Izkušenj z odmerki nad 600 mg pri ljudeh ni.
Terapija
V primeru prevelikega odmerjanja je smiselno uporabiti običajne podporne ukrepe, na primer odstraniti neabsorbirano snov iz prebavil, uporabiti klinično spremljanje in po potrebi uvesti klinične ukrepe.
05.0 FARMAKOLOŠKE LASTNOSTI
05.1 Farmakodinamične lastnosti
Farmakoterapevtska skupina: zdravila za zdravljenje sladkorne bolezni, zaviralci dipeptidil peptidaze 4 (DPP-4), oznaka ATC: A10BH05.
Mehanizem delovanja
Linagliptin je zaviralec encima DPP-4 (dipeptidil peptidaza 4, EC 3.4.14.5), encima, ki sodeluje pri inaktivaciji inkretinskih hormonov GLP-1 in GIP (glukagonu podoben peptid-1, od glukoze odvisen insulinotropni polipeptid) . Te hormone hitro razgradi encim DPP-4. Oba inkretina sodelujeta pri fiziološki regulaciji homeostaze glukoze. Inkretin se izloča na nizki izhodiščni ravni čez dan, ravni pa se povečajo takoj po obroku.GLP-1 in GIP povečata biosintezo insulina in njegovo izločanje iz beta celic trebušne slinavke v prisotnosti normalnih in povišanih ravni insulina v krvi. Poleg tega GLP-1 zmanjša tudi izločanje glukagona iz alfa celic trebušne slinavke, kar vodi v zmanjšanje proizvodnje glukoze v jetrih. Linagliptin se zelo učinkovito reverzibilno veže na DPP-4 in tako vodi v trajno povečanje in podaljšanje ravni aktivnega inkretina. Linagliptin, odvisno od glukoze, poveča izločanje insulina in zmanjša izločanje glukagona, kar ima za posledico splošno izboljšanje homeostaze glukoze. Linagliptin se selektivno veže na DPP-4 in se manifestira in vitro selektivnost> 10.000-krat večja kot pri DPP-8 ali DPP-9.
Klinična učinkovitost in varnost
Osem randomiziranih kontroliranih študij faze III je bilo vključenih 5.239 bolnikov s sladkorno boleznijo tipa 2, od tega je bilo 3319 zdravljenih z linagliptinom za oceno njegove učinkovitosti in varnosti. Te študije so vključevale 929 bolnikov, starih ali starih. Več kot 65 let je jemalo linagliptin. ledvična okvara in 143 bolnikov z zmerno ledvično okvaro je jemalo tudi linagliptin.Linagliptin, ki ga jemljemo enkrat na dan, je povzročil klinično pomembne izboljšave pri nadzoru glikemije brez klinično pomembne spremembe telesne mase. Podobno znižanje glikoziliranega hemoglobina A1c (HbA1c) so ugotovili v vseh podskupinah, vključno s tistimi povezane s spolom, starostjo, okvaro ledvic in indeksom telesne mase (ITM). Višja izhodiščna raven HbA1c je bila povezana z večjim zmanjšanjem HbA1c. V združenih študijah je bila značilna razlika v zmanjšanju HbA1c med azijskimi bolniki (0,8%) in belci (0,5%).
Linagliptin kot monoterapija pri bolnikih, ki jih ni mogoče zdraviti z metforminom
Učinkovitost in varnost linagliptina kot monoterapije so ocenjevali v 24-tedenski dvojno slepi, s placebom kontrolirani študiji.Zdravljenje s 5 mg linagliptina enkrat na dan je povzročilo znatno izboljšanje HbA1c (sprememba -0,69% v primerjavi s placebom) pri bolnikih s izhodiščni HbA1c za približno 8%. Linagliptin je prav tako pokazal znatno izboljšanje glukoze na tešče (FPG) in 2-urne glukoze po obroku (PPG) v primerjavi s placebom. Incidenca hipoglikemije pri bolnikih, zdravljenih z linagliptinom, je bila podobna kot pri bolnikih zdravljen s placebom.
Učinkovitost in varnost monoterapije z linagliptinom so ocenjevali tudi v 18-tedenski dvojno slepi s placebom kontrolirani študiji pri bolnikih, pri katerih zdravljenje z metformijo ni primerno zaradi intolerance ali je kontraindicirano zaradi odpovedi ledvic. Linagliptin je znatno izboljšal HbA1c (-0,57% spremembo v primerjavi s placebom), od povprečnega izhodiščnega HbA1c 8,09%. Linagliptin je v primerjavi s placebom pokazal tudi pomembne izboljšave glukoze na tešče (FPG). Incidenca hipoglikemije pri bolnikih, zdravljenih z linagliptinom, je bila podobno kot pri bolnikih, ki so prejemali placebo.
Linagliptin v dodatnem kombiniranem zdravljenju z metforminom
Učinkovitost in varnost linagliptina v kombinaciji z metforminom so ocenjevali v 24-tedenski dvojno slepi, s placebom kontrolirani študiji. Linagliptin je v primerjavi s placebom pokazal tudi znatno izboljšanje glukoze v plazmi na tešče in 2-urne glukoze po obroku (PPG). Incidenca hipoglikemije pri bolnikih, zdravljenih z linagliptinom, je bila podobna kot pri bolnikih, ki so prejemali placebo.
Linagliptin v dodatnem kombiniranem zdravljenju z metforminom in sulfonilsečnino
Za oceno učinkovitosti in varnosti 5 mg linagliptina v primerjavi s placebom je bila opravljena 24-tedenska s placebom nadzorovana študija pri bolnikih, ki so bili pri kombinaciji metformina in sulfonilsečnine premalo nadzorovani. Linagliptin je v primerjavi s placebom povzročil znatno izboljšanje HbA1c (-0,62% spremembo v primerjavi s placebom), pri čemer je bil povprečni izhodiščni HbA1c 8,14%. .
Linagliptin v kombinaciji z insulinom
Učinkovitost in varnost 5 mg linagliptina v kombinaciji samo z insulinom ali v kombinaciji z metforminom in / ali pioglitazonom so ocenjevali v 24-tedenski dvojno slepi s placebom kontrolirani študiji. Linagliptin je znatno izboljšal krvni tlak. od povprečnega izhodiščnega HbA1c 8,3%. Linagliptin je prav tako povzročil znatno izboljšanje glukoze na tešče (FPG), večji delež bolnikov pa je med skupinami dosegel ciljno telesno maso HbA1c. Učinki na lipide v plazmi so bili zanemarljivi. pri bolnikih, zdravljenih z linagliptinom, je bila hipoglikemija podobna kot pri bolnikih, ki so prejemali placebo (linagliptin 22,2%; placebo 21,2%).
24-mesečni podatki o linagliptinu v kombinaciji z metforminom in glimepiridom
V študiji, v kateri so primerjali učinkovitost in varnost dodajanja 5 mg linagliptina ali glimepirida (povprečni odmerek 3 mg) samo metforminu, je bilo pri bolnikih z nezadostnim glikemičnim nadzorom povprečno znižanje HbA1c za 0,16% pri linagliptinu (povprečni izhodiščni HbA1c 7,69% ) in -0,36% z glimepiridom (povprečna izhodiščna vrednost HbA1c 7,69%), s povprečno razliko v zdravljenju 0,20% (97,5% IZ: 0,09; 0,299). Incidenca hipoglikemije v skupini z linagliptinom (7,5%) je bila bistveno nižja kot v skupini z glimepiridom (36,1%). Bolniki, zdravljeni z linagliptinom, so pokazali znatno povprečno zmanjšanje telesne mase od izhodišča v primerjavi s pomembnim povečanjem telesne mase pri bolnikih, ki so prejemali glimepirid (-1,39 proti +1,29 kg).
Linagliptin v kombinirani terapiji pri bolnikih s hudo okvaro ledvic, 12-tedenski s placebom nadzorovani podatki (stabilna terapija v ozadju) in s placebom kontrolirano 40-tedensko podaljšanje (spremenljivo zdravljenje v ozadju)
Učinkovitost in varnost linagliptina so ocenjevali tudi pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2 s hudo ledvično okvaro v 12-tedenski, dvojno slepi, s placebom kontrolirani študiji, v kateri so bile hipoglikemične terapije v ozadju stabilne Večina bolnikov (80,5%) je v ozadju prejemala insulin samostojno ali v kombinaciji z drugimi peroralnimi antidiabetiki, kot so sulfonilsečnina, glinid in pioglitazon.
Sledilo je dodatno 40-tedensko obdobje spremljanja zdravljenja, v katerem je bilo dovoljeno prilagajanje odmerkov antidiabetikov.
Linagliptin je povzročil znatno izboljšanje HbA1c (sprememba -0,59% v primerjavi s placebom po 12 tednih), od povprečne izhodiščne vrednosti HbA1c 8,2% .Opažena razlika v HbA1c v primerjavi s placebom je bila -0,72% po 52 tednih.
Med skupinami ni bilo bistvenih razlik v telesni teži. Incidenca hipoglikemije, opažena pri bolnikih, zdravljenih z linagliptinom, je bila zaradi povečanja asimptomatske hipoglikemije večja kot pri bolnikih, ki so prejemali placebo. Med incidenco hude hipoglikemije med skupinami ni bilo razlik.
Linagliptin v kombinirani terapiji pri starejših (≥ 70 let) s sladkorno boleznijo tipa 2
Učinkovitost in varnost linagliptina pri starejših (≥ 70 let) s sladkorno boleznijo tipa 2 so ocenili v 24-tedenski dvojno slepi študiji. Bolniki so kot ozadje prejemali metformin in / ali sulfonilsečnino in / ali insulin. Zdravila so bila v prvih 12 tednih stabilna, nato pa je bila dovoljena prilagoditev odmerka. plazemske glukoze na tešče (FPG) v primerjavi s placebom. Trendi telesne mase se med skupinami niso bistveno razlikovali.
Kardiovaskularno tveganje
V neodvisno presojeni prospektivni metaanalizi srčno-žilnih dogodkov iz 19 kliničnih preskušanj (v trajanju od 18 tednov do 24 mesecev), ki je vključevala 9.459 bolnikov s sladkorno boleznijo tipa 2, zdravljenje z linagliptinom ni bilo povezano s povečanim kardiovaskularnim tveganjem. Primarni cilj, ki ga sestavljajo: pojav dogodka ali čas do prvega dogodka srčno-žilne smrti, miokardni infarkt brez smrtnega izida, možganska kap brez smrtnega izida ali hospitalizacija zaradi nestabilne angine pektoris, pri linagliptinu ni bil bistveno nižji kot v zdravljeni primerjalni skupini. kombinacija aktivne snovi in placeba [razmerje nevarnosti 0,78 (95% interval zaupanja 0,55; 1,12)]. Skupno se je v skupini z linagliptinom pojavilo 60 primarnih dogodkov, v primerjalnih skupinah pa 62. Do danes ni dokazov o povečanem kardiovaskularnem tveganju, vendar število dogodkov v kliničnih preskušanjih izključuje dokončne zaključke, vendar so bili srčno -žilni dogodki med linagliptinom in placebom podobni (1,03% pri linagliptinu v primerjavi s 1,35% pri placebu).
Pediatrična populacija
Evropska agencija za zdravila je odložila obveznost predložitve rezultatov študij z linagliptinom pri eni ali več podskupinah pediatrične populacije pri sladkorni bolezni tipa 2 (za informacije o uporabi pri otrocih glejte poglavje 4.2).
05.2 "Farmakokinetične lastnosti
Farmakokinetika linagliptina je bila pri zdravih osebah in pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2 obsežno opredeljena. Po peroralnem odmerku 5 mg pri zdravih bolnikih ali prostovoljcih se je linagliptin hitro absorbiral, največje plazemske koncentracije (mediana Tmax) pa so se pojavile 1,5 ure po. jemanje odmerka.
Plazemske koncentracije linagliptina se trifazno zmanjšujejo z dolgim končnim razpolovnim časom (končni razpolovni čas za linagliptin več kot 100 ur), kar je večinoma povezano s tesno nasičeno vezavo linagliptina na DPP-4 in ki ne prispeva k kopičenje zdravil ..
Učinkoviti razpolovni čas kopičenja linagliptina, določen po peroralni uporabi večkratnih 5 mg odmerkov linagliptina, je približno 12 ur. Po dajanju 5 mg linagliptina enkrat na dan se plazemske koncentracije v stanju dinamičnega ravnovesja dosežejo s tretjim odmerkom. AUC linagliptina v plazmi se je po odmerkih 5 mg v stanju dinamičnega ravnovesja glede na prvi odmerek povečala za približno 33%. Koeficienti variacije AUC znotraj posameznika in med posamezniki so bili nizki (12,6%oziroma 28,5%).Ker je vezava linagliptina na DPP-4 odvisna od koncentracije, farmakokinetika linagliptina na podlagi skupne izpostavljenosti ni linearna; pravzaprav se je skupna plazemska AUC linagliptina povečala v manjši meri kot sorazmernost odmerka. "AUC nevezanega zdravila sorazmerno poveča odmerek.Farmakokinetika linagliptina je bila pri zdravih osebah in pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2 na splošno podobna.
Absorpcija
Absolutna biološka uporabnost linagliptina je približno 30%. Sočasna uporaba obroka z visoko vsebnostjo maščob in linaglitpina je podaljšala čas doseganja Cmax za 2 uri in znižala Cmax za 15%, vendar ni bilo opaziti učinka na AUC0-72h. se lahko daje s hrano ali brez nje.
Distribucija
Zaradi vezave na tkivo je povprečni navidezni volumen porazdelitve v stanju dinamičnega ravnovesja po enkratnem 5 mg intravenskem odmerku linagliptina pri zdravih osebah približno 1110 litrov, kar kaže, da se linagliptin v veliki meri porazdeli po tkivih. Vezava linagliptina na beljakovine v plazmi je odvisna od koncentracije in se zmanjša s približno 99% pri 1 nmol / L na 75-89% pri ≥ 30 nmol / L, kar odraža nasičenost vezave DPP-4 s povečanjem koncentracije linagliptina Pri visokih koncentracijah, kjer je DPP- 4 je popolnoma nasičen, 70-80% linagliptina se je vezalo na plazemske beljakovine, ki niso DPP-4, zato je bilo 30-20% v prosti plazmi.
Biotransformacija
Po 10 mg peroralnem odmerku [14C] linagliptina se je približno 5% radioaktivnosti izločilo z urinom. Presnova ima podrejeno vlogo pri izločanju linagliptina.Velik presnovek je bil odkrit s 13,3% relativno izpostavljenostjo linagliptinu v stanju dinamičnega ravnovesja, ki je bil farmakološko neaktiven in zato ne prispeva k zaviralni aktivnosti linagliptina na plazmi DPP-4.
Odprava
Po peroralnem odmerku [14C] linagliptina pri zdravih osebah se je približno 85%dane radioaktivnosti izločilo z blatom (80%) ali urinom (5%) v 4 dneh po dajanju. Ledvični očistek v stanju dinamičnega ravnovesja je bil približno 70 ml / min.
Posebne populacije
Odpoved ledvic
Za oceno farmakokinetike linagliptina (odmerek 5 mg) pri bolnikih z različno stopnjo kronične odpovedi ledvic v primerjavi z zdravimi kontrolnimi osebami je bila izvedena odprta študija z več odmerki. Študija je vključevala bolnike z ledvično insuficienco, ki so bili na podlagi očistka kreatinina razvrščeni kot blagi (od 50 do hemodialize. Poleg tega bolniki s T2DM in hudo ledvično insuficienco (očistek kreatinina so ocenili s 24-urnimi meritvami očistka kreatinina v urinu ali pa iz serumskega kreatinina). temelji na Cockcroft-Gaultovi formuli:
CrCl = (140 - starost) x teža / 72 x serumski kreatinin [x 0,85 za bolnice], kjer je starost izražena v letih, teža v kg in serumski kreatinin v mg / dl.
V stanju dinamičnega ravnovesja je bila izpostavljenost linagliptinu pri bolnikih z blago okvaro ledvic podobna kot pri zdravih osebah. Pri zmerni okvari ledvic so opazili zmerno 1,7-kratno povečanje izpostavljenosti v primerjavi s kontrolo. Izpostavljenost L "pri bolnikih s hudo ledvično odpovedjo 2 povečala približno 1,4-krat v primerjavi z bolniki s T2DM z normalnim delovanjem ledvic. Napovedi za AUC linagliptina v stanju dinamičnega ravnovesja pri bolnikih z ESRD so pokazale podobno izpostavljenost kot pri bolnikih z zmerno ali hudo ledvično okvaro. Poleg tega se s hemodializo ali peritonealno dializo ne pričakuje terapevtsko pomembnega izločanja linagliptina. Zato pri bolnikih s kakršno koli stopnjo okvare ledvic prilagajanje odmerka linagliptina ni potrebno.
Jetrna insuficienca
Pri bolnikih brez sladkorne bolezni z blago, zmerno in hudo okvaro jeter (po klasifikaciji Child-Pugh) sta bili povprečni AUC in Cmax linagliptina podobni tistim pri zdravih kontrolah po uporabi večkratnih odmerkov 5 mg linagliptina. linagliptina se priporoča pri bolnikih s sladkorno boleznijo z blago, zmerno in hudo okvaro jeter.
Indeks telesne mase (ITM)
Prilagoditev odmerka glede na ITM ni potrebna. V populacijski farmakokinetični analizi podatkov prve in druge faze indeks telesne mase ni imel klinično pomembnega vpliva na farmakokinetiko linagliptina. Klinične študije pred pridobitvijo dovoljenja za promet so bile izvedene z vrednostmi ITM do 40 kg / m2.
Seks
Prilagoditev odmerka glede na spol ni potrebna. V populacijski farmakokinetični analizi podatkov faze I in faze II spol ni imel klinično pomembnega vpliva na farmakokinetiko linagliptina.
Upokojenci
Prilagoditev odmerka glede na starost do 80 let ni potrebna, saj starost ni imela klinično pomembnega vpliva na farmakokinetiko linagliptina v populacijski farmakokinetični analizi podatkov prve in druge faze. ) so bile koncentracije linagliptina v plazmi primerljive s koncentracijami pri mlajših osebah.
Pediatrična populacija
Študije za opredelitev farmakokinetike linagliptina pri pediatričnih bolnikih še niso bile izvedene.
Dirka
Prilagoditev odmerka glede na raso ni potrebna. V sestavljeni analizi razpoložljivih farmakokinetičnih podatkov, vključno z bolniki belkanskega, latinskoameriškega, afriškega in azijskega porekla, rasa ni imela očitnega učinka na koncentracijo linagliptina v plazmi. Poleg tega so bile farmakokinetične lastnosti linagliptina v kliničnih študijah podobne. Japonski, kitajski in kavkaški prostovoljci.
05.3 Predklinični podatki o varnosti
Jetra, ledvice in prebavila so pri ponavljajočih se odmerkih linagliptina 300 -krat večja od izpostavljenosti ljudi glavni tarčni toksični organi pri miših in podganah.
Pri podganah so učinke na reproduktivne organe, ščitnico in limfne organe opazili pri ravneh, ki so bile več kot 1500-krat večje od izpostavljenosti ljudi. Pri psih so pri srednjih odmerkih opazili močne psevdoalergijske reakcije, ki so bile sekundarne zaradi kardiovaskularnih sprememb specifične. ledvice, želodec, reproduktivni organi, timus, vranica in bezgavke so bili tarčni organi za opice pri opicah Cynomolgus pri stopnjah, večjih od 450 -kratne izpostavljenosti ljudi. Na ravni, ki presega 100 -kratno izpostavljenost ljudi, je bil glavni rezultat pri teh opicah draženje želodca.
Linagliptin in njegovi glavni presnovki ne kažejo genotoksičnega potenciala.
2-letne peroralne študije rakotvornosti pri podganah in miših niso pokazale nobenih dokazov o rakotvornosti pri samcih podgan ali miši. Le pri samicah miši je bila pri najvišjem odmerku (> 200 -krat večja od izpostavljenosti ljudi) značilno večja incidenca malignega limfoma, vendar se za človeka ne šteje kot pomembna (razlaga: incidenca ni povezana z zdravljenjem, ampak zaradi velike variabilnosti pojavnost tega dogodka). Na podlagi teh študij ni zaskrbljenosti za rakotvornost pri ljudeh.
NOAEL za plodnost, zgodnji embrionalni razvoj in teratogenost pri podganah je bil določen na> 900-kratno izpostavljenost človeku. Pri kuncih, ki so bili> 1000-krat večji od izpostavljenosti človeka, niso opazili teratogenih učinkov. Za strupenost za zarodke in plodove pri kuncih je bil ugotovljen 78-kratni NOAEL, za toksičnost za mater pa 2,1-kratna izpostavljenost ljudi.
Zato pri terapevtski izpostavljenosti pri ljudeh ni verjetno, da bi linagliptin vplival na razmnoževanje.
06.0 FARMACEVTSKE INFORMACIJE
06.1 Pomožne snovi
Jedro tabličnega računalnika
Manitol
Predželatiniran škrob (iz koruze)
Koruzni škrob
Kopovidon
Magnezijev stearat
Premazni film
Hipromeloza
Titanov dioksid (E171)
Talc
Makrogol
Rdeči železov oksid (E172)
06.2 Nezdružljivost
Ni pomembno.
06.3 Obdobje veljavnosti
3 leta
06.4 Posebna navodila za shranjevanje
Za shranjevanje tega zdravila niso potrebni posebni pogoji.
06.5 Vrsta ovojnine in vsebina pakiranja
Aluminij / aluminij perforirani pretisni omoti za eno dozo, v škatlah, ki vsebujejo 10 x 1, 14 x 1, 28 x 1, 30 x 1, 56 x 1, 60 x 1, 84 x 1, 90 x 1, 98 x 1, 100 x 1 in 120 x 1 filmsko obložene tablete.
Na trgu ni vseh navedenih pakiranj.
06.6 Navodila za uporabo in rokovanje
Neuporabljeno zdravilo in odpadke, pridobljene iz tega zdravila, je treba odstraniti v skladu z lokalnimi predpisi.
07.0 IMETNIK DOVOLJENJA ZA PROMET
Boehringer Ingelheim International GmbH
Bingerjeva str.173
D-55216 Ingelheim am Rhein
Nemčija
08.0 ŠTEVILKA DOVOLJENJA ZA PROMET
EU/1/11/707/001 (10 tablet)
041401011
EU/1/11/707/002 (14 tablet)
041401023
EU/1/11/707/003 (28 tablet)
041401035
EU/1/11/707/004 (30 tablet)
041401047
EU/1/11/707/005 (56 tablet)
041401050
EU/1/11/707/006 (60 tablet)
041401062
EU/1/11/707/007 (84 tablet)
041401074
EU/1/11/707/008 (90 tablet)
041401086
EU/1/11/707/009 (98 tablet)
041401098
EU/1/11/707/010 (100 tablet)
041401100
EU/1/11/707/011 (120 tablet)
041401112
09.0 DATUM PRVEGA DOVOLJENJA ALI PODALJŠANJA DOVOLJENJA
Datum prve odobritve: 24. avgust 2011
10.0 DATUM REVIZIJE BESEDILA
D.CCE september 2014