Zdravilne učinkovine: Entekavir
Baraclude 0,5 mg filmsko obložene tablete
Vložki za paket Baraclude so na voljo za velikosti pakiranj:- Baraclude 0,5 mg filmsko obložene tablete
- Baraclude 1 mg filmsko obložene tablete
- Baraclude 0,05 mg / ml peroralna raztopina
Indikacije Zakaj se uporablja Baraclude? Za kaj je to?
Baraclude tablets je protivirusno zdravilo, ki se uporablja pri odraslih za zdravljenje kronične (dolgotrajne) okužbe z virusom hepatitisa B. Baraclude se lahko uporablja pri ljudeh, katerih jetra so poškodovana, vendar še vedno delujejo pravilno (kompenzirana bolezen jeter), in pri ljudeh, katerih jetra so poškodovana in ne deluje pravilno (dekompenzirana bolezen jeter).
Tablete Baraclude se uporabljajo tudi za zdravljenje kronične (dolgotrajne) okužbe z virusom hepatitisa B pri otrocih in mladostnikih, starih od 2 do 18 let. Zdravilo Baraclude se lahko uporablja pri otrocih, katerih jetra so poškodovana, vendar še vedno delujejo pravilno (kompenzirana bolezen jeter).
Okužba z virusom hepatitisa B lahko povzroči poškodbe jeter. Baraclude zmanjša količino virusa v telesu in izboljša stanje jeter.
Kontraindikacije Kadar zdravila Baraclude ne smete uporabljati
Ne jemljite zdravila Baraclude, če ste alergični (preobčutljivi) na entekavir ali katero koli sestavino tega zdravila (navedeno v poglavju 6).
Previdnostni ukrepi pri uporabi Kaj morate vedeti, preden boste vzeli zdravilo Baraclude
Preden vzamete zdravilo Baraclude, se posvetujte s svojim zdravnikom ali farmacevtom
- če ste imeli težave z ledvicami, obvestite svojega zdravnika. To je pomembno, saj se Baraclude izloča iz telesa preko ledvic in ga bo morda treba prilagoditi v odmerku ali shemi.
- ne prenehajte jemati zdravila Baraclude brez nasveta zdravnika, saj se lahko hepatitis po prekinitvi zdravljenja poslabša. Če se zdravljenje z zdravilom Baraclude prekine, vas bo zdravnik še naprej spremljal in več mesecev opravljal krvne preiskave.
- se posvetujte s svojim zdravnikom, ali vaša jetra delujejo pravilno, in če ne, kakšni bodo učinki na vaše zdravljenje z zdravilom Baraclude.
- če ste okuženi tudi z virusom HIV (virusom humane imunske pomanjkljivosti), obvestite svojega zdravnika. Zdravila Baraclude ne smete jemati za zdravljenje okužbe s hepatitisom B, razen če že jemljete zdravila proti HIV, saj se lahko učinkovitost prihodnjega zdravljenja HIV zmanjša. Baraclude ne bo preveril, ali je okužen s HIV.
- Jemanje zdravila Baraclude vam ne bo preprečilo okužbe drugih ljudi z virusom hepatitisa B (HBV) s spolnim odnosom ali telesnimi tekočinami (vključno s kontaminacijo s krvjo). Zato je pomembno, da sprejmete varnostne ukrepe, da preprečite okužbo drugih z virusom. hepatitisa B (HBV). Na voljo je cepivo za zaščito tistih, ki jim grozi okužba z virusom hepatitisa B (HBV).
- Baraclude spada v skupino zdravil, ki lahko povzročijo laktacidozo (presežek mlečne kisline v krvi) in povečanje jeter. Simptomi, kot so slabost, bruhanje in bolečine v želodcu, lahko kažejo na razvoj laktacidoze. Ta redek, a resen stranski učinek je bil občasno usoden. Laktacidoza je pogostejša pri ženskah, zlasti če imajo prekomerno telesno težo. Zdravnik vas bo med zdravljenjem z zdravilom Baraclude redno pregledoval.
- če ste se že zdravili zaradi kroničnega hepatitisa B, povejte svojemu zdravniku.
Otroci in mladostniki
Zdravila Baraclude ne smete dajati otrokom, mlajšim od 2 let ali s telesno maso manj kot 10 kg.
Interakcije Katera zdravila ali živila lahko spremenijo učinek zdravila Baraclude
Povejte svojemu zdravniku ali farmacevtu, če jemljete, ste pred kratkim jemali ali pa boste morda začeli jemati katero koli drugo zdravilo.
Baraclude s hrano in pijačo
V večini primerov lahko zdravilo Baraclude jemljete s hrano ali brez nje. Če pa ste se že zdravili z zdravilom, ki vsebuje zdravilno učinkovino lamivudin, morate upoštevati naslednje. Če ste prešli na zdravljenje z zdravilom Baraclude, ker zdravljenje z lamivudinom ni bilo uspešno, boste morali zdravilo Baraclude jemati enkrat na dan na tešče. Če je vaša jetrna bolezen zelo napredovala, vam bo zdravnik predpisal jemanje zdravila Baraclude na tešče. Prazen želodec je opredeljen vsaj 2 uri po obroku in vsaj 2 uri pred naslednjim obrokom.
Otroci in mladostniki (stari od 2 do 18 let) lahko jemljejo zdravilo Baraclude s hrano ali brez nje.
Opozorila Pomembno je vedeti, da:
Nosečnost, dojenje in plodnost
Povejte svojemu zdravniku, če ste noseči ali nameravate zanositi. Ni dokazano, da je uporaba zdravila Baraclude med nosečnostjo varna. Razen če vam je tako naročil zdravnik, se zdravila Baraclude med nosečnostjo ne sme uporabljati. Pomembno je, da ženske v rodni dobi uporabljajo učinkovito metodo med zdravljenjem z zdravilom Baraclude. da bi se izognili nosečnosti.
Med zdravljenjem z zdravilom Baraclude ne smete dojiti. Povejte svojemu zdravniku, če dojite. Ni znano, ali se entekavir, učinkovina v zdravilu Baraclude, izloča v materino mleko pri ljudeh.
Vpliv na sposobnost upravljanja vozil in strojev
Vrtoglavica, utrujenost in zaspanost so pogosti neželeni učinki, ki lahko poslabšajo vašo sposobnost vožnje in upravljanja s stroji. Za vsa pojasnila se posvetujte z zdravnikom.
Baraclude vsebuje laktozo
To zdravilo vsebuje laktozo. Če vam je zdravnik povedal, da imate intoleranco za nekatere sladkorje, se pred jemanjem tega zdravila posvetujte z zdravnikom.
Odmerjanje, način in čas dajanja Kako uporabljati Baraclude: Odmerjanje
Ni treba, da vsi bolniki jemljejo enak odmerek zdravila Baraclude.
Pri jemanju tega zdravila natančno upoštevajte zdravnikova navodila. Če ste v dvomih, se posvetujte z zdravnikom ali farmacevtom.
Za odrasle je priporočeni odmerek 0,5 mg ali 1 mg enkrat na dan peroralno (peroralno).
Vaš odmerek bo odvisen od:
- če ste se že zdravili zaradi okužbe z virusom hepatitisa B (HBV) in s katerim zdravilom ste se zdravili.
- če imate težave z ledvicami Zdravnik vam bo morda predpisal nižji odmerek ali vam naročil, da ga vzamete manj kot enkrat na dan.
- stanje jeter.
Za otroke in mladostnike (od 2 do 18 let) bo zdravnik vašega otroka določil pravi odmerek glede na telesno težo vašega otroka.
Peroralna raztopina Baraclude se priporoča bolnikom, ki tehtajo od 10 kg do 32,5 kg.
Otroci, ki tehtajo najmanj 32,6 kg, lahko jemljejo peroralno raztopino ali 0,5 mg tablete.
Vsak odmerek se daje enkrat na dan peroralno (usta).
Pri otrocih, mlajših od 2 let ali s telesno maso manj kot 10 kg, ni priporočil za zdravilo Baraclude.
Zdravnik vam bo svetoval pravilen odmerek. Da bi bilo zdravilo popolnoma učinkovito in zmanjšalo razvoj odpornosti na zdravljenje, vedno vzemite odmerek, ki vam ga je priporočil zdravnik. Zdravilo Baraclude jemljite tako dolgo, kot vam je naročil zdravnik. Zdravnik vam bo povedal, kdaj in kdaj prekiniti zdravljenje.
Nekateri bolniki morajo jemati Baraclude na tešče (glejte Baraclude s hrano in pijačo v poglavju 2). Če vam je zdravnik naročil, da jemljete zdravilo Baraclude na tešče, to pomeni vsaj 2 uri po obroku in vsaj 2 uri pred naslednjim obrokom.
Če ste pozabili vzeti zdravilo Baraclude
Pomembno je, da ne zamudite nobenega odmerka. Če ste pozabili vzeti odmerek zdravila Baraclude, ga vzemite čim prej, nato pa naslednji odmerek vzemite ob pravem času. Če je že skoraj čas za naslednji odmerek, zamudite odmerek. Počakajte in vzemite naslednji odmerek ob določenem času.
Ne vzemite dvojnega odmerka, če ste pozabili vzeti prejšnji odmerek.
Ne prenehajte jemati zdravila Baraclude brez nasveta zdravnika
Mnogi ljudje imajo ob prenehanju jemanja zdravila Baraclude zelo hude simptome hepatitisa. Takoj obvestite svojega zdravnika, če opazite kakršne koli spremembe simptomov po prekinitvi zdravljenja.
Če imate dodatna vprašanja o uporabi tega zdravila, se posvetujte z zdravnikom ali farmacevtom.
Preveliko odmerjanje Kaj storiti, če ste vzeli preveč zdravila Baraclude
Če ste vzeli večji odmerek zdravila Baraclude, kot bi se morali takoj posvetovati z zdravnikom.
Neželeni učinki Kakšni so stranski učinki zdravila Baraclude
Kot vsa zdravila ima lahko tudi to zdravilo neželene učinke, ki pa se ne pojavijo pri vseh bolnikih.
Bolniki, zdravljeni z zdravilom Baraclude, so poročali o naslednjih neželenih učinkih:
- pogosti (vsaj 1 na 100 bolnikov): glavobol, nespečnost (nespečnost), utrujenost (prekomerna utrujenost), omotica, zaspanost (zaspanost), bruhanje, driska, slabost, dispepsija (prebavne motnje) in visoke ravni jetrnih encimov v kri.
- občasni (pri najmanj 1 od 1.000 bolnikov): izpuščaj (izpuščaj), izpadanje las.
- redki (vsaj 1 od 10.000 bolnikov): huda alergijska reakcija.
Če opazite kateri koli neželeni učinek, se posvetujte z zdravnikom ali farmacevtom, kar vključuje morebitne neželene učinke, ki niso navedeni v tem navodilu.
Poročanje o stranskih učinkih
Če opazite kateri koli neželeni učinek, se posvetujte z zdravnikom ali farmacevtom, kar vključuje morebitne neželene učinke, ki niso navedeni v tem navodilu. O neželenih učinkih lahko poročate tudi neposredno prek nacionalnega sistema poročanja, navedenega v Dodatku V. S poročanjem o neželenih učinkih lahko pomagate zagotoviti več informacij o varnosti tega zdravila.
Potek in zadržanje
Zdravilo shranjujte nedosegljivo otrokom!
Tega zdravila ne smete uporabljati po datumu izteka roka uporabnosti, ki je naveden na steklenici, pretisnem omotu ali škatli poleg oznake EXP. Rok uporabnosti se nanaša na zadnji dan v mesecu.
Pretisni omoti: Shranjujte pri temperaturi do 30 ° C. Shranjujte v originalni škatli.
Pakiranja iz steklenic: Shranjujte pri temperaturi do 25 ° C. Steklenico hranite tesno zaprto.
Ne mečite nobenih zdravil v odpadne vode ali med gospodinjske odpadke. Vprašajte svojega farmacevta, kako zavreči zdravila, ki jih ne uporabljate več. Tako boste zaščitili okolje.
Rok "> Druge informacije
Kaj vsebuje zdravilo Baraclude
- Zdravilna učinkovina je entekavir. Ena filmsko obložena tableta vsebuje 0,5 mg entekavirja.
- Druge pomožne snovi so:
- Jedro tablete: krospovidon, laktoza monohidrat, magnezijev stearat, mikrokristalna celuloza in povidon.
- Obloga tablete: hipromeloza, makrogol 400, titanov dioksid (E171) in polisorbat 80 (E433).
Opis izgleda Baraclude in vsebina pakiranja
Filmsko obložene tablete (tablete) so bele do skoraj bele in trikotne oblike. Označeni so z "BMS" na eni strani in "1611" na drugi.
Baraclude 0,5 mg filmsko obložene tablete so na voljo v škatlah, ki vsebujejo 30 x 1 ali 90 x 1 filmsko obloženo tableto (v perforiranih pretisnih omotih za eno dozo) in v steklenicah, ki vsebujejo 30 filmsko obloženih tablet.
Na trgu ni vseh navedenih pakiranj.
Navodilo za uporabo vira: AIFA (Italijanska agencija za zdravila). Vsebina, objavljena januarja 2016. Prisotne informacije morda niso posodobljene.
Za dostop do najnovejše različice je priporočljivo dostopati do spletnega mesta AIFA (Italijanska agencija za zdravila). Zavrnitev odgovornosti in koristne informacije.
01.0 IME ZDRAVILA -
BARACLUDE 0,5 mg tablete, prevlečene s filmom
02.0 KAKOVOSTNA IN KOLIČINSKA SESTAVA -
Ena tableta vsebuje 0,5 mg entekavirja (v obliki monohidrata).
Pomožne snovi z znanimi učinki: vsaka tableta vsebuje 120,5 mg laktoze
Za celoten seznam pomožnih snovi glejte poglavje 6.1.
03.0 FARMACEVTSKA OBLIKA -
Filmsko obložena tableta (tableta).
Bela do sivobela tableta trikotne oblike z oznako "BMS" na eni strani in "1611" na drugi.
04.0 KLINIČNE INFORMACIJE -
04.1 Terapevtske indikacije -
Zdravilo Baraclude je indicirano za zdravljenje okužbe s kroničnim virusom hepatitisa B (HBV) (glejte poglavje 5.1) pri odraslih z:
§ kompenzirana bolezen jeter in dokazi o aktivni replikaciji virusa, vztrajno povišane ravni alanin aminotransferaze (ALT) v serumu in histološki dokazi o aktivnem vnetju in / ali fibrozi.
§ dekompenzirana bolezen jeter (glejte poglavje 4.4)
Tako za kompenzirano kot za dekompenzirano jetrno bolezen ta indikacija temelji na kliničnih podatkih pri predhodno nezdravljenih bolnikih z nukleozidno okužbo s HBeAg pozitivnim in HBeAg negativnim virusom hepatitisa B. Za bolnike, odporne na lamivudin, glejte poglavja 4.2, 4.4 in 5.1.
Zdravilo Baraclude je indicirano tudi za zdravljenje kronične okužbe z virusom hepatitisa B (HBV) pri pediatričnih bolnikih, ki še niso bili zdravljeni z nukleozidi, starimi od 2 do 18 let, s kompenzirano boleznijo jeter, ki imajo dokaze o aktivni replikaciji virusa in obstojno povišanih koncentracijah alanin aminotransferaze v serumu (ALT) ali zmerni do hudi histološki dokazi o aktivnem vnetju in / ali fibrozi. Glede odločitve o začetku zdravljenja pri pediatričnih bolnikih glejte poglavja 4.2, 4.4 in 5.1
04.2 Odmerjanje in način uporabe -
Zdravljenje mora uvesti zdravnik z izkušnjami pri zdravljenju kronične okužbe z virusom hepatitisa B.
Odmerjanje
Kompenzirana bolezen jeter
Bolniki nikoli niso bili zdravljeni z nukleozidiPriporočeni odmerek za odrasle je 0,5 mg enkrat na dan s hrano ali brez nje.
Bolniki ognjevzdržna na lamivudin (t.j. z dokazi o viremiji med zdravljenjem z lamivudinom ali s prisotnostjo mutacij, ki povzročajo odpornost na lamivudin [LVDr]) (glejte poglavji 4.4 in 5.1): priporočeni odmerek pri odraslih je 1 mg enkrat na dan, ki ga je treba vzeti na prazen želodec (več kot 2 uri pred obrokom in več kot 2 uri po njem) (glejte poglavje 5.2). Ob prisotnosti mutacij LVDr je treba dati prednost sočasni uporabi entekavirja in drugega protivirusnega sredstva (ki ne kaže navzkrižne odpornosti z lamivudinom ali entekavirjem) pred monoterapijo z entekavirjem (glejte poglavje 4.4).
Dekompenzirana bolezen jeter
Priporočeni odmerek za odrasle bolnike z dekompenzirano boleznijo jeter je 1 mg enkrat na dan na prazen želodec (več kot 2 uri pred in več kot 2 uri po obroku) (glejte poglavje 5.2). Za bolnike, odporne na lamivudin, od hepatitisa B glejte poglavji 4.4 in 5.1
Trajanje terapije
Optimalno trajanje zdravljenja ni znano. Zdravljenje se lahko ustavi:
§ pri odraslih bolnikih s pozitivnim HBeAg je treba zdravljenje nadaljevati vsaj do 12 mesecev po doseganju serokonverzije HBe (izguba HBeAg in negativizacija DNA HBV s pojavom anti HBe v 2 zaporednih meritvah seruma, ki se ponovijo vsaj 3 do 6 mesecev kasneje) ali do serokonverzije HBs ali v primeru izgube učinkovitosti (glejte poglavje 4.4.).
§ Pri HBeAg negativnih odraslih bolnikih je treba zdravljenje nadaljevati vsaj do serokonverzije HBs ali če obstajajo dokazi o izgubi učinkovitosti. Pri dolgotrajnem zdravljenju, daljšem od 2 let, je priporočljiva prilagoditev, da se potrdi, da je nadaljevanje izbrane terapije primerno za bolnika.
Pri bolnikih z dekompenzirano boleznijo jeter ali cirozo zdravljenje ni priporočljivo prekiniti.
Pediatrična populacija
Odločitev za zdravljenje pediatričnih bolnikov mora temeljiti na skrbnem premisleku o bolnikovih individualnih potrebah in glede na trenutne smernice za pediatrično zdravljenje, vključno z vrednostjo histoloških osnovnih podatkov. Pri nadaljevanju zdravljenja je treba pretehtati koristi dolgotrajne virološke supresije glede na tveganje podaljšanega zdravljenja, vključno s pojavom odpornosti proti virusu hepatitisa B.
Koncentracije alanin aminotransferaze v serumu (ALT) je treba pri pediatričnih bolnikih s kompenzirano boleznijo jeter zaradi kroničnega hepatitisa B s HBeAg pozitivno in vsaj 12 mesecev pri bolnikih z okužbo z HBeAg vztrajno povišati vsaj 6 mesecev pred zdravljenjem. Pediatričnim bolnikom, ki tehtajo najmanj 32,6 kg, je treba dati dnevni odmerek ene 0,5 mg ali 10 ml (0,5 mg) tablete peroralne raztopine s hrano ali brez nje. Uporablja se za bolnike s telesno maso manj kot 32,6 kg.
Trajanje terapije pri pediatričnih bolnikih
Optimalno trajanje zdravljenja ni znano. V skladu z veljavnimi pediatričnimi smernicami je mogoče zdravljenje prekiniti:
§ pri HBeAg pozitivnih pediatričnih bolnikih je treba zdravljenje nadaljevati še najmanj 12 mesecev po izginotju DNA HBV in serokonverzije HBeAg (izguba HBeAg in pojav anti HBe v dveh zaporednih meritvah seruma, ponovljenih vsaj 3 do 6 mesecev kasneje) ali do serokonverzije HBs ali v primeru izgube učinkovitosti.Po prekinitvi zdravljenja je treba redno spremljati koncentracijo alanin aminotransferaze v serumu (ALT) in HBV DNA (glejte poglavje 4.4).
§ Pri HBeAg negativnih pediatričnih bolnikih je treba zdravljenje nadaljevati vsaj do serokonverzije HBsAg ali če obstajajo dokazi o izgubi učinkovitosti.
Farmakokinetike pri pediatričnih bolnikih z okvaro ledvic ali jeter niso preučevali.
Upokojenci: Prilagoditev odmerka glede na starost ni potrebna. Odmerek je treba prilagoditi glede na bolnikovo ledvično funkcijo (glejte priporočila za odmerjanje pri ledvični insuficienci in poglavje 5.2)
Spol in rasa: Prilagoditve glede na spol ali raso niso potrebne.
Odpoved ledvic: Očistek entekavirja se zmanjšuje z zmanjšanjem očistka kreatinina (glejte poglavje 5.2) Pri bolnikih s hemodializo očistka kreatinina ali na neprekinjeni ambulantni peritonealni dializi (CAPD) se priporoča prilagoditev odmerka. Pri uporabi peroralne raztopine Baraclude je priporočljivo zmanjšati dnevni odmerek, kot je opisano v tabeli. Če peroralna raztopina ni na voljo, lahko odmerek prilagodite s povečanjem intervala med odmerki, opisanega tudi v tabeli. Predlagane spremembe odmerka temeljijo na ekstrapolaciji omejenih podatkov, njihova varnost in učinkovitost pa nista bili klinično ovrednoteni, zato je treba virološki odziv skrbno spremljati.
* za odmerke
** v dneh hemodialize dajte entekavir po hemodializi.
Jetrna insuficienca: Pri bolnikih z jetrno insuficienco prilagajanje odmerka ni potrebno.
Način dajanja
Zdravilo Baraclude je treba jemati peroralno.
04.3 Kontraindikacije -
Preobčutljivost za zdravilno učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.
04.4 Posebna opozorila in ustrezni previdnostni ukrepi pri uporabi -
Odpoved ledvic: Pri bolnikih z ledvično insuficienco se priporoča prilagoditev odmerka (glejte poglavje 4.2) .Predlagane spremembe odmerka temeljijo na ekstrapolaciji omejenih podatkov, s tem pa varnost in učinkovitost nista bili klinično ovrednoteni. Zato je treba skrbno spremljati virološki odziv.
Pojav hepatitisaPoslabšanja, za katera je značilno prehodno zvišanje serumske vrednosti ALT, so pri kroničnem hepatitisu B. relativno pogosti. Po začetku protivirusnega zdravljenja se lahko pri nekaterih bolnikih zviša ALT v serumu in zniža raven HBV DNA (glejte poglavje 4.8). Med bolniki, zdravljenimi z entekavirjem, je bila povprečna pojavljanje oteklin med zdravljenjem 4 do 5 tednov. Pri bolnikih s kompenzirano boleznijo jeter teh zvišanj serumske ALT na splošno ne spremljajo zvišane koncentracije bilirubina v serumu ali jetrna dekompenzacija. Bolniki z napredovalo boleznijo jeter ali cirozo imajo lahko po poslabšanju hepatitisa večje tveganje za dekompenzacijo jeter, zato jih bo treba med zdravljenjem skrbno spremljati.
O akutnem poslabšanju hepatitisa so poročali tudi pri bolnikih, ki so prenehali z zdravljenjem hepatitisa B (glejte poglavje 4.2). Poslabšanja po zdravljenju so običajno povezana z zvišanjem DNK HBV, večina pa jih je opazila huda poslabšanja, vključno s smrtjo .
Med bolniki, zdravljenimi z entekavirjem, ki nikoli niso prejemali nukleozidov, je imela poslabšanja po zdravljenju mediano 23 do 24 tednov, večina pa se je pojavila pri bolnikih z negativnim HBeAG (glejte poglavje 4.8). Delovanje jeter je treba spremljati v ponavljajočih se presledkih s kliničnimi in laboratorijskimi testi vsaj vsakih 6 mesecev po prekinitvi zdravljenja s hepatitisom B. Po potrebi se lahko zdravljenje s hepatitisom B nadaljuje.
Bolniki z dekompenzirano boleznijo jeter: "Pri bolnikih z dekompenzirano boleznijo jeter, zlasti pri tistih z boleznijo Child-Turcotte-Pugh (CTP) razreda C, so opazili" visoko stopnjo resnih jetrnih neželenih učinkov (ne glede na vzročno zvezo) v primerjavi z odstotki pri bolnikih s kompenzirano jetrno funkcijo . Poleg tega imajo lahko bolniki z dekompenzirano boleznijo jeter večje tveganje za laktacidozo in posebne ledvične neželene dogodke, kot je hepatorenalni sindrom. Zato je treba pri tej populaciji bolnikov natančno spremljati klinične in laboratorijske parametre. (Glejte tudi poglavji 4.8 in 5.1) .
Laktacidoza in huda hepatomegalija s steatozo: pri uporabi nukleozidnih analogov so poročali o laktacidozi (v odsotnosti hipoksemije), včasih usodni, običajno povezani s hudo hepatomegalijo in jetrno steatozo. Ker je entekavir nukleozidni analog, tega tveganja ni mogoče izključiti. Zdravljenje z nukleozidnimi analogi je treba prekiniti v primeru povišanih ravni aminotransferaz, progresivne hepatomegalije ali presnovne / laktacidoze neznane etiologije. Benigni prebavni simptomi, kot so navzea, bruhanje in bolečine v trebuhu, lahko kažejo na razvoj laktacidoze. Resni primeri, včasih s smrtnim izidom , so bili povezani s pankreatitisom, odpovedjo jeter / boleznijo maščobnih jeter, odpovedjo ledvic in povišanimi koncentracijami mlečne kisline v serumu. Pri dajanju analogov nukleozidov bolnikom (zlasti debelim ženskam) s hepatomegalijo, hepatitisom ali drugimi znanimi dejavniki tveganja za bolezni jeter je potrebna previdnost Te bolnike je treba pozorno spremljati um.
Za razlikovanje povišanj aminotransferaz zaradi odziva na zdravljenje od tistih, ki so potencialno povezane z laktacidozo, morajo zdravniki zagotoviti, da so spremembe ALT povezane s povečanjem drugih laboratorijskih označevalcev kroničnega hepatitisa B.
Odpornost in posebni previdnostni ukrepi za bolnike ognjevzdržna na lamivudin: Mutacije v polimerazi HBV, ki dekodirajo substitucije odpornosti na lamivudin, lahko povzročijo poznejši pojav sekundarnih substitucij, vključno s tistimi, ki so povezane z odpornostjo na entekavir (ETVr). Na začetku so bili prisotni SUP2; 50. Bolniki z HBV, odpornim na lamivudin, imajo večje tveganje za razvoj poznejše odpornosti na entekavir v primerjavi z bolniki, ki niso odporni na lamivudin. Kumulativna verjetnost pojava genotipov, odpornih na entekavir po 1, 2, 3, 4 in 5 let zdravljenja v študijah neodpornih na lamivudin je bilo 6%, 15%, 36%, 47%oziroma 51%.V ognjevzdržni populaciji je treba pogosto spremljati virusološki odziv. Lamivudin in ustrezno testiranje odpornosti bolniki s suboptimalnim virološkim odzivom po 24 sklopih Med zdravljenjem z entekavirjem je treba razmisliti o prilagoditvi zdravljenja (glejte poglavji 4.5 in 5.1). Na začetku zdravljenja pri bolnikih z dokumentirano anamnezo HBV, odporne na lamivudin, je treba dati prednost kombinirani uporabi entekavirja in drugega protivirusnega sredstva (ki ne kaže navzkrižne odpornosti z lamivudinom ali entekavirjem) pred monoterapijo z entekavirjem. povezano s povečanim tveganjem za kasnejšo odpornost na entekavir, ne glede na stopnjo bolezni jeter; virološki preboj je lahko povezan s hudimi kliničnimi zapleti osnovne bolezni jeter pri bolnikih z dekompenzirano boleznijo jeter. kombinirano uporabo entekavirja in drugega protivirusnega sredstva (ki ne kaže navzkrižne odpornosti z lamivudinom ali entekavirjem) je treba dati prednost monoterapiji z entekavirjem.
Pediatrična populacija: Nižja stopnja virusološkega odziva (HBV DNA
Presaditev jeter: Pred in med zdravljenjem z entekavirjem pri prejemnikih jeter, ki prejemajo ciklosporin ali takrolimus, je treba skrbno oceniti delovanje ledvic (glejte poglavje 5.2).
Sočasna okužba s hepatitisom C ali D: Podatkov o učinkovitosti entekavirja pri bolnikih, sočasno okuženih z virusi hepatitisa C ali D, ni.
Bolniki, okuženi z virusom človeške imunske pomanjkljivosti (HIV) / HBV, ki ne prejemajo sočasno protiretrovirusne terapije: entekavir ni bil ovrednoten pri bolnikih, okuženih s HIV / HBV, ki niso prejemali sočasno učinkovitega zdravljenja HIV. Pri uporabi entekavirja za zdravljenje kronične okužbe s hepatitisom B. so opazili nastanek odpornosti na HIV. HAART) (glejte poglavje 5.1). Zato se zdravljenja z entekavirjem ne sme uporabljati pri bolnikih, okuženih s HIV / HBV, ki se ne zdravijo z HAART. Entekavirja niso preučevali za zdravljenje okužbe s HIV, zato ga ne priporočamo.
Bolniki s sočasno okužbo s HIV / HBV, ki prejemajo sočasno protiretrovirusno zdravljenje: entekavir so preučevali pri 68 odraslih, sočasno okuženih s HIV / HBV, ki so prejemali HAART, ki vsebuje lamivudin (glejte poglavje 5.1). Ni podatkov o učinkovitosti entekavirja pri bolnikih, okuženih s HIV, okuženih s HBeAg. Podatkov o sočasno okuženih z virusom HIV z nizkim številom celic CD4 (celic / mm³) je malo.
Splošno: Bolnike je treba opozoriti, da zdravljenje z entekavirjem ni zmanjšalo tveganja za prenos HBV, zato je treba še naprej izvajati ustrezne previdnostne ukrepe.
Laktoza: Vsak 0,5 mg dnevni odmerek tega zdravila vsebuje 120,5 mg laktoze.
Bolniki z redkimi dednimi težavami, kot so intoleranca za galaktozo, pomanjkanje Lapp laktaze ali malabsorpcija glukoze-galaktoze, ne smejo jemati tega zdravila. Za te posameznike je na voljo peroralna raztopina Baraclude, ki ne vsebuje laktoze.
04.5 Interakcije z drugimi zdravili in druge oblike interakcij -
Ker se entekavir izloča predvsem skozi ledvice (glejte poglavje 5.2), lahko sočasna uporaba z zdravili, ki zmanjšujejo delovanje ledvic ali tekmujejo z aktivno tubularno sekrecijo, lahko poveča koncentracijo obeh zdravil v serumu. Poleg lamivudina, adefovirdipivoksila in tenofovirdizoproksil fumarata učinki sočasne uporabe entekavirja z zdravili, ki se izločajo skozi ledvice ali vplivajo na delovanje ledvic, niso ocenjeni. Bolnike je treba skrbno spremljati glede neželenih učinkov, ki se lahko pojavijo med sočasno uporabo entekavirja s takšnimi zdravili.
Med entekavirjem in lamivudinom, adefovirjem ali tenofovirjem niso opazili farmakokinetičnih interakcij.
Entekavir ni substrat, induktor ali zaviralec encimov citokroma P450 (CYP450) (glejte poglavje 5.2). Zato z entekavirjem ni verjetno, da bi prišlo do interakcij z zdravili, ki jih prenaša CYP450.
Pediatrična populacija
Študije interakcij so bile izvedene samo pri odraslih.
04.6 Nosečnost in dojenje -
Ženske v rodni dobi: Ker možna tveganja za razvoj ploda niso znana, bi morale ženske v rodni dobi uporabljati učinkovito kontracepcijo.
Nosečnost: Ni ustreznih študij o uporabi entekavirja pri nosečnicah.Študije na živalih so pokazale reproduktivno toksičnost pri velikih odmerkih (glejte poglavje 5.3).
Možno tveganje za ljudi ni znano. Zdravila Baraclude se med nosečnostjo ne sme uporabljati, razen če je to nujno potrebno. Podatkov o učinkih entekavirja na prenos HBV z matere na novorojenčka ni, zato je treba sprejeti ustrezne ukrepe za preprečitev pridobivanja HBV pri novorojenčkih.
Čas hranjenja: ni znano, ali se entekavir izloča v materino mleko. Razpoložljivi toksikološki podatki pri živalih so pokazali izločanje entekavirja v materino mleko (za podrobnosti glejte poglavje 5.3). Tveganja za otroke ni mogoče izključiti. Med zdravljenjem z zdravilom Baraclude je treba dojenje prekiniti.
Plodnost: Toksikološke študije na živalih, ki so prejemale entekavir, niso pokazale dokazov o izgubi plodnosti (glejte poglavje 5.3).
04.7 Vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji -
Študije o sposobnosti vožnje in upravljanja s stroji niso bile izvedene.Vrtica, utrujenost in zaspanost so pogosti neželeni učinki, ki lahko poslabšajo sposobnost vožnje in upravljanja s stroji.
04.8 Neželeni učinki -
do. Povzetek varnostnega profila
V kliničnih študijah bolnikov s kompenzirano boleznijo jeter so bili najpogostejši neželeni učinki katere koli resnosti z vsaj enim možnim razmerjem z entekavirjem: glavobol (9%), utrujenost (6%), omotica (4%) in slabost ( 3%). Med in po prekinitvi zdravljenja z entekavirjem so poročali o poslabšanju hepatitisa (glejte poglavje 4.4 c. Opis izbranih neželenih učinkov).
b. Seznam neželenih učinkov
Ocena neželenih učinkov temelji na postmarketinških nadzornih izkušnjah in štirih kliničnih študijah, v katerih je bilo 1.720 bolnikov s kronično okužbo z virusom hepatitisa B in kompenzirano boleznijo jeter dvojno slepo zdravljenih z entekavirjem (n = 862) ali lamivudinom. (N = 858) do 107 tednov (glejte poglavje 5.1). V teh študijah so bili varnostni profili, vključno s spremembami laboratorijskih parametrov, podobni pri entekavirju 0,5 mg enkrat na dan (679 pozitivnih ali negativnih bolnikov na HBeAg, ki še niso prejemali nukleozidov v povprečju 53 tednov), entekavirju 1 mg enkrat na dan (183 lamivudina, neodzivno pri bolnikih, ki so se zdravili povprečno 69 tednov) in lamivudinom.
Neželeni učinki, za katere velja, da so vsaj povezani z zdravljenjem z entekavirjem, so navedeni po organskih sistemih. Pogostost je opredeljena kot zelo pogosta (≥ 1/10); pogosti (≥ 1/100 do
Motnje imunskega sistema: redki: anafilaktoidna reakcija
Psihiatrične motnje: pogosti: nespečnost
Motnje živčnega sistema: pogosti: glavobol, omotica, zaspanost
Bolezni prebavil: pogosti: bruhanje, driska, slabost, dispepsija
Bolezni jeter in žolčnika pogosti: zvišanje transaminaz
Bolezni kože in podkožja: občasni: izpuščaj, alopecija
Splošne motnje in stanja na mestu aplikacije: pogosti: utrujenost
Poročali so o primerih laktacidoze, pogosto povezane z jetrno dekompenzacijo, drugimi resnimi zdravstvenimi stanji ali izpostavljenostjo zdravilu (glejte poglavje 4.4).
Zdravljenje po 48 tednih: Nadaljevanje zdravljenja z entekavirjem v povprečju 96 tednov ni pokazalo novih varnostnih signalov.
c. Opis izbranih neželenih učinkov
Nenormalnosti laboratorijskih testov: V kliničnih preskušanjih pri bolnikih, ki še niso prejemali nukleozidov, je bilo pri 5% bolnikov zvišanje ALT> 3-kratno od izhodišča in 2-krat bolnikov od izhodišča skupaj s skupnim bilirubinom> 2-kratno mejo nad normalno (zgornja meja normalne vrednosti, zgornja mejna vrednost ) in> 2 -kratnik osnovnih vrednosti. Ravni albumin amilaze> 3 -kratne izhodiščne vrednosti v 2%, ravni lipaze> 3 -kratne izhodiščne vrednosti v 11% in trombociti
V kliničnih preskušanjih pri bolnikih, odpornih na lamivudin, je bilo pri 4% zvišanje ALT> 3-krat izhodiščno in 2-kratni odstotek izhodišča skupaj s skupnim bilirubinom> 2-kratno ZMN in> 2-krat v primerjavi z izhodiščnimi vrednostmi. Ravni amilaze> 3 -kratne izhodiščne vrednosti so se pojavile pri 2% bolnikov, ravni lipaze> 3 -kratne izhodiščne vrednosti pri 18% in trombocitov
Izbruhi pri zdravljenju: V študijah bolnikov, ki se še niso zdravili z nukleozidi, se je med zdravljenjem pri 2 % bolnikov, zdravljenih z entekavirjem, v primerjavi s 4 % bolnikov, zdravljenih z lamivudinom, pojavilo zvišanje ALT> 10-kratno ZNM in> 2-kratno izhodiščno vrednost. V študijah bolnikov, odpornih na lamivudin, so se med zdravljenjem pri 2% bolnikov, zdravljenih z entekavirjem, v primerjavi z 11% bolnikov, zdravljenih z lamivudinom, zvišale vrednosti ALT> 10-kratne ZMN in> 2-kratne izhodiščne vrednosti. povprečni čas do zvišanja 4 do 5 tednov, ki je na splošno minil pri nadaljevanju zdravljenja in je bil v večini primerov povezan z zmanjšanjem virusne obremenitve ≥ 2 log10 / ml, kar je bilo pred ali zvišanjem zvišanja ALT. Med zdravljenjem je priporočljivo redno spremljanje delovanja jeter.
Poslabšanja po prekinitvi zdravljenja: Pri bolnikih, ki so prenehali z zdravljenjem z virusom hepatitisa B, vključno z zdravljenjem z entekavirjem (glejte poglavje 4.4), so poročali o akutnih poslabšanjih hepatitisa (glejte poglavje 4.4). Zvišanje ALT (> 10-kratnik zgornje mejne vrednosti zgornje meje in> 2-kratne referenčne vrednosti [najnižje vrednosti na začetku ali meritve pri "zadnjem odmerku odmerka") med spremljanjem po zdravljenju. Med bolniki, ki se še niso zdravili z nukleozidom in so se zdravili z entekavirjem, je imel zvišanje ALT povprečen čas do zvišanja 23-24 tednov, 86% (24/28) zvišanja ALT pa se je pojavilo pri bolnikih, ki so bili negativni na HBeAg. omejeno število bolnikov je imelo nadaljnje spremljanje, 11% bolnikov, zdravljenih z entekavirjem, in pri nobenem od bolnikov, zdravljenih z lamivudinom, se med spremljanjem po zdravljenju ni povečalo ALT.
V kliničnih preskušanjih je bilo zdravljenje z entekavirjem ustavljeno, če so bolniki dosegli predhodni odziv. Če se zdravljenje ustavi ne glede na odziv na terapijo, je lahko stopnja zvišanja ALT po zdravljenju večja.
d. Pediatrična populacija
Varnost entekavirja pri pediatričnih bolnikih, starih od 2 do 8 let, temelji na dveh tekočih kliničnih preskušanjih pri kronično okuženih osebah s HBV; farmakokinetično študijo 2. faze (študija 028) in študijo 3. faze (študija 189). Te študije so vključevale 173 HBeAg pozitivnih oseb, ki še nikoli niso bile zdravljene z nukleozidi in so bile zdravljene z entekavirjem v povprečju 60 tednov. Neželeni učinki, opaženi pri pediatričnih osebah, zdravljenih z entekavirjem, so bili skladni s tistimi, ki so jih opazili v kliničnih preskušanjih entekavirja pri odraslih (glejte povzetek varnostnega profila in poglavje 5.1).
In. Druge posebne populacije
Izkušnje pri bolnikih z dekompenzirano boleznijo jeter: Varnostni profil entekavirja pri bolnikih z dekompenzirano boleznijo jeter so ocenili v randomizirani, odprti primerjalni študiji, v kateri so bolnike zdravili z entekavirjem 1 mg / dan (n = 102) ali adefovirdipivoksilom 10 mg / dan (n = 89) (študija 048). V primerjavi z neželenimi učinki, o katerih so poročali v poglavju b. Seznam neželenih učinkov, so pri bolnikih, zdravljenih z entekavirjem do 48. tedna, opazili "dodaten neželeni učinek [znižanje krvnega bikarbonata (2%)]). Kumulativna stopnja umrljivosti med študijo je bila 23% (23/102), vzroki za smrt so bili na splošno povezani z jetri, kot je bilo pričakovano pri tej populaciji. Kumulativna stopnja hepatocelularnega karcinoma (HCC) med študijo je bila 12% (12/102). Resni neželeni učinki so bili na splošno povezani z jetri s kumulativno pogostnostjo 69% med študijo Bolniki z izhodiščno visoko oceno CTP so imeli povečano tveganje za nastanek resnih neželenih učinkov (glejte poglavje 4.4).
Spremembe laboratorijskih testov: Med bolniki z dekompenzirano boleznijo jeter, zdravljenimi z entekavirjem do 48. tedna, nobeden ni imel zvišanja ALT> 10 -kratne zgornje meje normalne vrednosti (ZMN) in> 2 -kratne izhodiščne vrednosti, el "1% bolnikov je imelo zvišanje ALT> 2 -krat izhodiščna vrednost skupaj s skupnim bilirubinom> 2 -kratna zgornja meja normalne vrednosti (ZMN) in> 2 -kratna izhodiščna vrednost. ravni albumina 3 -kratna izhodiščna vrednost.
Izkušnje pri bolnikih, okuženih s HIV: Varnostni profil entekavirja pri omejenem številu sočasno okuženih s HIV / HBV bolnikov, ki so bili na zdravljenju z HAART (visoko aktivno protiretrovirusno terapijo), je bil podoben varnostnemu profilu bolnikov, okuženih z virusom HBV (glejte poglavje 4.4 ).
Spol / starost: V varnostnem profilu entekavirja ni bilo očitne razlike glede na spol (≈ 25% žensk v kliničnih preskušanjih) ali starost (≈ 5% bolnikov, starejših od 65 let).
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih, ki se pojavijo po odobritvi zdravila, je pomembno, saj omogoča stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila.
04.9 Preveliko odmerjanje -
Poročila o prevelikem odmerjanju entekavirja pri bolnikih so omejena. Zdravi preiskovanci, ki so 14 dni prejemali do 20 mg / dan in enkratne odmerke do 40 mg, niso imeli nepričakovanih neželenih učinkov. V primeru prevelikega odmerjanja je treba bolnika spremljati glede znakov toksičnosti in mu dati ustrezno standardno podporno zdravljenje.
05.0 FARMAKOLOŠKE LASTNOSTI -
05.1 "Farmakodinamične lastnosti -
Farmakoterapevtska skupina: protivirusna zdravila za sistemsko uporabo, nukleozidi in nukleotidi zaviralci reverzne transkriptaze
Oznaka ATC: J05AF10
Mehanizem delovanja: entekavir, nukleozidni analog gvanozina, aktivnega proti polimerazi HBV, se učinkovito fosforilira v obliko aktivnega trifosfata (TP), ki ima znotrajcelični razpolovni čas 15 ur. Konkurira z naravnim substratom deoksiguanozin TP, entekavir-TP funkcionalno zavira 3 aktivnosti virusne polimeraze: priming HBV polimeraze, obratna transkripcija negativne verige DNA, ki se začne od pregemonic messenger RNA in sintezo pozitivne verige DNA HBV. Ki entekavir-TP za HBV DNA polimerazo je 0,0012 mcM. Entekavir-TP je šibek zaviralec celične DNA polimeraze α, β in δ z vrednostmi Ki od 18 do 40 mcM. Poleg tega visoke izpostavljenosti entekavirju nimajo pomembne škodljivi učinki na γ polimeraze ali sintezo mitohondrijske DNA na celicah HepG2 (Ki> 160 mcM).
Protivirusna aktivnost: entekavir je zaviral sintezo DNA HBV (50% zmanjšanje, EC50) v koncentraciji 0,004 μM v človeških celicah HepG2, transinficiranih z divjim tipom HBV. Mediana vrednosti EC50 za entekavir v primerjavi z LVDr HBV (rtL 180M in rtM204V) je bila 0,026 μM (razpon 0,010 - 0,059 μM) Rekombinantni virusi z substitucijami, odpornimi na adefovir rtN236T ali rtA181V, so ostali popolnoma dovzetni za entekavir.
Analiza zaviralne aktivnosti entekavirja na laboratorijski plošči in kliničnih izolatov HIV-1, izvedena z uporabo različnih celic in metod, je pokazala vrednosti EC50 v razponu od 0,026 do> 10 μM; najnižje vrednosti EC50 so bile opažene pri testu Nizke ravni V celični kulturi je entekavir izbral substitucijo M184I pri mikromolarnih koncentracijah, ki so potrdile zaviralni tlak entekavirja pri visokih koncentracijah. Variante HIV, ki vsebujejo substitucijo M184V, so pokazale izgubo občutljivosti na entekavir (glejte poglavje 4.4).
Pri kombiniranem testu HBV v celični kulturiabakavir, didanozin, lamivudin, stavudin, tenofovir ali zidovudin v velikem odstotku koncentracij niso bili antagonisti anti-HBV aktivnosti entekavirja. V protivirusnem testu za HIV entekavir v mikromolarnih koncentracijah ni bil antagonist aktivnosti proti HIV v celični kulturi od teh šestih NRTI ali emtricitabina.
Odpornost v celični kulturi: virusi LVDr, ki vsebujejo substitucije rtM204V in rtL180M v reverzni transkriptazi v primerjavi z divjim tipom HBV, kažejo 8-kratno zmanjšanje občutljivosti na entekavir. povzroča zmanjšano občutljivost za entekavir v celični kulturi. Nadomestitve, opažene pri kliničnih izolatih (rtT184A, C, F, G, I, L, M ali S; rtS202 C, G ali I; in / ali rtM250I, L ali V), so povzročile dodatno 16- do 741-kratno zmanjšanje občutljivosti na entekavir v primerjavi z virusom divjega tipa. Enkratne substitucije ETVr (odpornost na entekavir) rtT184, rtS202 in rtM250 imajo le skromen učinek na občutljivost za entekavir in niso bile opažene v odsotnosti substitucij LVDr (odpornost na lamivudin) v več kot 1000 vzorcih bolnikov. Odpornost je posredovana z zmanjšano zaviralno vezavo na oslabljeno inv ersa HBV in odporni HBV kažejo zmanjšano sposobnost razmnoževanja v celični kulturi.
Klinične izkušnje: Dokaz koristi temelji na histoloških, viroloških, biokemičnih in seroloških odzivih po 48 tednih zdravljenja v aktivnih nadzorovanih kliničnih preskušanjih 1633 odraslih s kronično okužbo s hepatitisom B, dokazih o replikaciji virusa in kompenzirani bolezni jeter. Varnost in učinkovitost entekavirja so ocenili tudi v kontrolirani klinični študiji pri 191 bolnikih, okuženih s HBV, z dekompenzirano boleznijo jeter, in v klinični študiji pri 68 bolnikih, sočasno okuženih s HBV in virusom HIV.
V študijah pri bolnikih s kompenzirano boleznijo jeter je bilo histološko izboljšanje opredeljeno kot ≥ 2-točkovno zmanjšanje Knodell-ovega nekro-vnetnega indeksa od izhodišča, ne da bi se poslabšal rezultat Knodell-ove fibroze. vsi odzivi na vse ukrepe učinkovitosti (vsi bolniki so imeli kompenzirano bolezen jeter). Visoke izhodiščne vrednosti indeksa histološke aktivnosti Knodell (HAI) (> 10) so bile povezane z večjim histološkim izboljšanjem pri bolnikih, ki še niso prejemali nukleozidov. 9,0 log 10 kopij / ml sta bila povezana z visoko stopnjo virološkega odziva (48. teden HBV DNA
Izkušnje pri bolnikih, ki še niso bili zdravljeni z nukleozidi, s kompenzirano boleznijo jeter: Rezultati 48-tedenskih randomiziranih, dvojno slepih preskušanj, v katerih so primerjali entekavir (ETV) in lamivudin (LVD) pri HBeAg pozitivnih in HBeAg negativnih bolnikih, so prikazani v spodnji tabeli:
* vrednost p v primerjavi z lamivudinom
bolniki z izhodiščno ocenjeno histologijo (izhodiščna Knodell -ova nekroinflamatorna ocena ≥ 2)
b primarni cilj
cRoche Cobas Amplicor PCR test (LLOQ = 300 kopij / ml)
Izkušnje pri bolnikih ognjevzdržna na lamivudin s kompenzirano boleznijo jeter: V dvojno slepi, randomizirani študiji bolnikov, pozitivnih na HBeAg, odpornih na lamivudin, pri 85% bolnikov z mutacijami LVDr na začetku so bolniki, ki so jemali lamivudin na začetku študije, prešli na entekavir 1 mg enkrat na dan, brez izpiranja ali prekrivanja ( n = 141) ali nadaljevanje s 100 mg lamivudina enkrat na dan (n = 145). Rezultati v 48 tednih so prikazani v spodnji tabeli.
* vrednost p v primerjavi z lamivudinom
bolniki z izhodiščno ocenjeno histologijo (izhodiščna Knodell -ova nekroinflamatorna ocena ≥ 2)
b primarni cilj
cRoche Cobas Amplicor PCR test (LLOQ = 300 kopij / ml)
Rezultati po 48 tednih zdravljenja:
Zdravljenje je bilo prekinjeno, ko so bili 48 tednov ali v drugem letu zdravljenja izpolnjeni kriteriji za specifični odziv. Merilo odziva je bila virološka supresija HBV (HBV DNA
Bolniki nikoli niso bili zdravljeni z nukleozidi:
HBeAg pozitiven (študija 022): zdravljenje z entekavirjem do 96 tednov (n = 354) je povzročilo kumulativno stopnjo odziva za HBV DNA 80%
Ob koncu odmerjanja je imelo pri bolnikih, ki so nadaljevali zdravljenje več kot 52 tednov (mediana 96 tednov), 81% od 243 bolnikov, zdravljenih z entekavirjem, in 39% od 164 bolnikov, zdravljenih z lamivudinom, imelo HBV DNA.
HBeAg negativen (študija 027): Zdravljenje z entekavirjem do 96 tednov (n = 325) je povzročilo kumulativno stopnjo odziva za HBV DNA 94%
Pri 26 bolnikih, zdravljenih z entekavirjem in 28 lamivudinom, ki so nadaljevali zdravljenje več kot 52 tednov (mediana 96 tednov), so imeli 96% bolnikov, zdravljenih z entekavirjem, in 64% bolnikov, zdravljenih z lamivudinom, ob koncu odmerjanja imeli HBV DNA
Pri bolnikih, ki so se odzvali na protokol, se je merilo odziva ohranilo do 24 tednov spremljanja po zdravljenju pri 75 % (83/111) tistih, ki so se odzvali na zdravljenje z entekavirjem, proti 73 % (68/93) od teh ki so se v študiji 022 odzvali na zdravljenje z lamivudinom in 46% (131/286) tistih, ki so se odzvali na entekavir, v primerjavi s 31% (79/253) tistih, ki so se odzvali na zdravljenje z lamivudinom v študiji 027. V 48 tednih po spremljanju po ob koncu zdravljenja je znatno število HBeAg negativnih bolnikov izgubilo odziv.
Rezultati biopsije jeter: 57 bolnikov iz ključnih študij, izvedenih pri bolnikih, ki še niso bili zdravljeni z nukleozidi 022 (HBeAg pozitiven) in 027 (HBeAg negativen), je bilo vključenih v študijo prevračanje dolgoročno so jih ovrednotili na podlagi dolgoročnih histoloških rezultatov jeter. V ključnih študijah je bil odmerek entekavirja 0,5 mg na dan (povprečna izpostavljenost 85 tednov) in v ključni študiji prevračanje 1 mg na dan (povprečna izpostavljenost 177 tednov) in sprva 51 bolnikov v prevračanje prejeli so tudi lamivudin (mediana trajanja 29 tednov). Od teh bolnikov je imelo 55/57 (96%) histološko izboljšanje, kot je opredeljeno zgoraj (glej zgoraj), 50/57 (88%) pa je znižalo ishakovo fibrozo ≥ 1 točko. Med bolniki z oceno fibroze Ishak ≥ 2 na začetku je 25/43 (58%) pokazalo zmanjšanje za ≥ 2 točki. Vsi bolniki (10/10) z izhodiščno fibrozo ali napredovalo cirozo (ocena fibroze Ishak 4, 5 ali 6) so imeli zmanjšanje za ≥ 1 točko (mediano zmanjšanje od izhodišča je bilo 1,5 točke). V času dolgotrajne biopsije so imeli vsi bolniki DNA HBV
Ognjevzdržni materiali na lamivudin:
HBeAg pozitiven (študija 026): Zdravljenje z entekavirjem do 96 tednov (n = 141) je povzročilo 30% kumulativno stopnjo odziva pri pretvorbi HBeAg v serumu HBV DNA.
Pri 77 bolnikih, ki so nadaljevali zdravljenje z entekavirjem po 52 tednih (mediana 96 tednov), je 40% bolnikov doživelo HBV DNA
Starost / spol:
Ni bilo očitne razlike v učinkovitosti entekavirja glede na razlike med spolom (≈ 25% žensk v kliničnih preskušanjih) ali starostjo (≈ 5% bolnikov> 65 let).
Posebne populacije
Bolniki z dekompenzirano boleznijo jeter: V študiji 048 je 191 bolnikov s HBeAg pozitivno ali negativno kronično okužbo s HBV in dokazi o dekompenzaciji jeter, opredeljeni kot ocena CTP 7 ali več, prejemalo entekavir 1 mg enkrat na dan ali adefovirdipivoksil 10 mg enkrat na dan. Bolniki niso bili nikoli zdravljeni s HBV ali so bili že predhodno zdravljeni (razen predhodne obdelave z entekavirjem, adefovirdipivoksilom ali tenofovirdizoproksil fumaratom). Na začetku so imeli bolniki povprečno oceno CTP 8,59, 26% bolnikov pa je bilo razreda CTP. Povprečna ocena modela končne stopnje jetrne bolezni (MELD) na začetku je bila 16,23. Povprečna serumska koncentracija HBV DNA s PCR je bila 7,83 log10 kopij / ml, povprečna serumska koncentracija ALT pa 100 e / l; 54% bolnikov je bilo HBeAg pozitivnih, 35% bolnikov pa je imelo substitucije LVDr pri Entekavirju boljše od adefovirdipivoksila v primarna končna točka učinkovitosti, ki ocenjuje povprečne spremembe od izhodišča v serumski koncentraciji HBV DNA s PCR v 24. tednu. Rezultati izbranih končnih točk študije v 24. in 48. tednu so prikazani v tabeli.
Rochejev COBAS Amplicor PCR test (LLOQ = 300 kopij / ml).
bNC = F (bolnik, ki ni opravil = neuspeh), pomeni, da je bilo zdravljenje ustavljeno pred tednom analize, vključno z razlogi, kot so smrt, pomanjkanje učinkovitosti, neželeni učinki, pomanjkanje spoštovanja / izguba spremljanja, ki se šteje za neuspešno (npr. DNA HBV ≥ 300 kopij / ml)
cNC = M (bolniki niso zaključeni = pogrešani)
d Opredeljeno kot zmanjšanje ali brez spremembe glede na izhodiščno vrednost ocene CTP
eMean MELD rezultat na začetku je bil 17,1 za ETV in 15,3 za adefovirdipivoksil.
f Imenovalec je število bolnikov z nenormalnimi vrednostmi na začetku.
* str
ULN = zgornja meja norme, LLN = spodnja meja norme.
Čas do pojava HCC ali smrti (kar se je zgodilo prej) je bil v obeh skupinah zdravljenja primerljiv; kumulativna stopnja umrljivosti med študijo je bila 23% (23/102) oziroma 33% (29/89) pri bolnikih, zdravljenih z entekavirjem in adefovirdipivoksiljem, kumulativna stopnja HCC pa je bila med študijo 12% ( 12/102) in 20% (18/89) za entekavir in adefovirdipivoksil.
Pri bolnikih z izhodiščno zamenjavo LVDr je odstotek bolnikov z DNK HBV
Bolniki, okuženi s HIV / HBV, sočasno zdravljeni z HAART: Študija 038 je vključevala 67 HBeAg pozitivnih in 1 HBeAg negativnih bolnikov, sočasno okuženih s HIV. Bolniki so imeli 24 tednov stabilen, nadzorovan HIV (placebo HIV RNA (n = 17), čemur so sledili dodatni 24 tedni, ko so vsi bolniki prejemali entekavir. Pri 24 tednih je bilo zmanjšanje virusne obremenitve s HBV znatno večje. Z entekavirjem (-3,65) v primerjavi s povečanjem za 0,11 log10 kopij / ml) .Za bolnike, ki so bili prvotno dodeljeni zdravljenju z entekavirjem, je bilo zmanjšanje HBV DNA po 48 tednih -4,20 log10 kopij / ml, normalizacija ALT se je pojavila pri 37% bolnikov z izhodiščno nenormalnostjo ALT in nobena dosegel serokonverzijo HBeAg.
Bolniki s sočasno okužbo s HIV / HBV, ki niso sočasni s terapijo HAART: entekavir ni bil ovrednoten pri bolnikih s sočasno okužbo s HIV / HBV, ki niso prejemali sočasno učinkovitega zdravljenja HIV.Pri bolnikih s sočasno okužbo s HIV / HBV, ki so prejemali entekavir v monoterapiji brez HAART, so poročali o zmanjšanju RNA HIV. V nekaterih primerih so opazili izbor variante HIV M184V, ki bi lahko vplivala na izbiro režimov HAART, ki jih bo bolnik lahko uporabil v prihodnosti. odpornost na HIV (glejte poglavje 4.4).
Presaditev jeter: Varnost in učinkovitost entekavirja v odmerku 1 mg enkrat na dan so ocenili v študiji z eno roko pri 65 bolnikih, ki so prejeli presaditev jeter zaradi zapletov kronične okužbe s HBV in so pokazali kavkaško in 37-odstotno azijsko DNA HBV, s starostjo povprečno 49 let: 89% bolnikov je bilo v času presaditve HBeAg negativnih. Od 61 bolnikov, ki so jih ocenili glede učinkovitosti (prejemali so entekavir vsaj 1 mesec), je 60 prejelo tudi imunoglobulin proti hepatitisu B (HBIg) kot del režima profilakse po presaditvi. teh 60 bolnikov, 49 je več kot 6 mesecev prejemalo HBIg. V 72. tednu po presaditvi nobeden od 55 opaženih primerov ni pokazal ponovne aktivacije virusne replikacije [opredeljene kot HBV DNA ≥ 50 ie / ml (približno 300 kopij / ml)] , pri preostalih 6 izključenih bolnikih pa niso poročali o virološki reaktivaciji HBV. Pri vseh 61 bolnikih je prišlo do izgube HBsAg po presaditvi, 2 od njih pa sta postala pozitivna na HBsAg, hkrati pa ohranila nedoločljivo raven HBV DNA (
Pediatrična populacija: Študija 189 je tekoča študija, ki temelji na učinkovitosti in varnosti entekavirja in vključuje 180 otrok in mladostnikov, starih od 2 do 18 let, predhodno nezdravljenih z nukleozidi in ki trpijo za kroničnim hepatitisom B s HBeAg pozitivno, kompenzirano boleznijo jeter in povišano vrednostjo ALT Preiskovanci so bili naključno izbrani (2: 1), da so prejemali slepo zdravljenje z entekavirjem od 0,015 mg / kg do 0,5 mg / dan (N = 120) ali placebo. (N = 60). Randomizacija je bila stratificirana po starostni skupini (od 2 do 6 let) ;> 6 do 12 let in> 12 do
24% (20/82) preiskovancev v skupini z entekavirjem in 2% (1/41) preiskovancev v skupini s placebom je doseglo glavno končno točko. V 48. tednu je 46% (38/82) preiskovancev prejemalo entekavir in 2% (1/41) oseb, ki so prejemale placebo, je doseglo vrednosti HBV DNA
V dveh pediatričnih študijah (študiji 028 in 189) so 110 bolnikov, ki so prejemali entekavir do 48 tednov, spremljali glede odpornosti. Genotipske ocene so bile opravljene pri vseh bolnikih, pri katerih je prišlo do virološkega preboja ali pri HBV DNK ≥ 50 ie / ml v 48. tednu ali ki so zdravljenje zgodaj prekinili. Nadomestne aminokisline, povezane z odpornostjo na entekavir, niso bile ugotovljene.
Klinična odpornost: Bolnike, ki so bili na začetku v kliničnih preskušanjih zdravljeni z 0,5 mg entekavirja (brez nukleozidov) ali 1,0 mg (neodpornega na lamivudin) in s 24-tedenskim merjenjem DNA HBV s PCR med zdravljenjem ali pozneje, so jih spremljali glede odpornosti. študije do 240 tednov pri bolnikih, ki še niso bili zdravljeni z nukleozidi, so pri 3 bolnikih, ki so prejemali entekavir., odkrili genotipske dokaze o zamenjavah ETVr pri rtT184, rtS202 ali rtM250, od katerih sta 2 imela tudi virološki preboj (glej tabelo). Te zamenjave so opazili le v prisotnosti substitucij LVDr (rtM204V in rtL180M).
a Rezultati odražajo uporabo 1 mg odmerka entekavirja pri 147 od 149 bolnikov v 3. letu za vse bolnike v 4. in 5. letu ter kombinirano zdravljenje z entekavirjem in lamivudinom (čemur sledi dolgotrajno zdravljenje z entekavirjem) za mediano 20 tednov za 130 od 149 bolnikov v 3. letu in 1 teden za 1 od 121 bolnikov v 4. letu v študiji prevračanja.
b Vključuje bolnike z vsaj enim zdravljenjem DNK HBV na zdravljenju s PCR 24 tednov ali do 58 tednov (leto 1), po 58 tednih do 102 tedna (leto 2), po 102 tednih do 156 tednov (leto 3 ), po 156 tednih do 204 tednov (leto 4) ali po 204 tednih do 252 tednov (leto 5).
cPatienti, ki so imeli tudi zamenjavo LVDr.
povečanje ≥ 1 log10 nad nadirom v HBV DNA s PCR, potrjeno z naknadnimi meritvami ali na koncu okenske časovne točke.
Nadomestitve ETVr (poleg substitucij LVDr rtM204V / I ± rtL180M) so bile opažene na začetku pri izolatih pri 10/187 (5%) lamivudin odpornih bolnikih, zdravljenih z entekavirjem, in so spremljali odpornost, kar kaže, da lahko prejšnje zdravljenje z lamivudinom izbere te nadomestne substitucije in da lahko obstajajo pred zdravljenjem z entekavirjem pri nizki pogostosti. V 240 tednih je pri 3 od 10 bolnikov prišlo do virološkega odboja (povečanje ≥ 1 log10 nad nadirjem). Začetek odpornosti na entekavir v študijah bolnikov, odpornih na lamivudin v 240 tednih, je povzetek v spodnji tabeli.
Rezultati odražajo uporabo kombiniranega zdravljenja z entekavirjem in lamivudinom (ki mu je sledilo dolgotrajno zdravljenje z entekavirjem) v povprečju 13 tednov pri 48 od 80 bolnikov v 3-letni študiji, mediana 38 tednov pri 10 od 52 bolnikov v 4 letna in 16-tedenska študija pri 1 od 33 bolnikov v 5-letni študiji prevračanja.
b Vključuje paciente z vsaj enim merjenjem DNK HBV DNA na zdravljenju s PCR v 24 tednih ali po 58. tednu (leto 1), po 58 tednih do 102 tedna (leto 2), po 102 tednih do 156 tednov (leto 3), po 156 tednih do 204 tednov (leto 4) ali po 204 tednih do 256 tednov (leto 5).
cPatienti, ki so imeli tudi zamenjavo LVDr.
povečanje ≥ 1 log10 nad nadirom v HBV DNA s PCR, potrjeno z naknadnimi meritvami ali na koncu okenske časovne točke.
ePojav odpornosti proti ETV vsako leto; virološki odboj / leto.
Med bolniki, odpornimi na lamivudin, z DNA HBV
05.2 "Farmakokinetične lastnosti -
Absorpcija: entekavir se hitro absorbira z najvišjo plazemsko koncentracijo med 0,5 in 1,5 ure. Absolutna biološka uporabnost ni določena. Glede na izločanje nespremenjenega zdravila z urinom je biološka uporabnost ocenjena na vsaj 70%. Po večkratnem odmerjanju 0,1 do 1 mg se sorazmerno povečajo vrednosti Cmax in AUC. Stanje dinamičnega ravnovesja je doseženo med 6 in 10 dnevi po odmerjanju enkrat dnevno z ≈ 2 -kratnim časom kopičenja. Cmax in Cmin v stanju dinamičnega ravnovesja sta za odmerek 0,5 mg 4,2 in 0,3 ng / ml, za odmerek 1 mg pa 8,2 oziroma 0,5 ng / ml. Tableta in peroralna raztopina sta bili pri zdravih osebah enakovredni; zato se lahko obe farmacevtski obliki zamenjata.
Dajanje 0,5 mg entekavirja s standardnim obrokom z visoko vsebnostjo maščob (945 kcal, 54,6 g maščobe) ali lahkim obrokom (379 kcal, 8,2 g maščobe) je povzročilo minimalno zamudo pri absorpciji (1 - 1,5 ure na polnem želodcu v primerjavi z 0,75 ur na prazen želodec), zmanjšanje Cmax za 44 - 46% in zmanjšanje AUC za 18 - 20%. Znižanje Cmax in AUC s hrano pri bolnikih, ki se še niso zdravili z nukleozidi, ni klinično pomembno, lahko pa vpliva na učinkovitost pri bolnikih, odpornih na lamivudin (glejte poglavje 4.2).
Distribucija: Ocenjeni volumen porazdelitve entekavirja presega celotno telesno vodo. Vezava na plazmo na beljakovine človeškega seruma in vitro è ≈ 13%.
Biotransformacija: entekavir ni substrat, zaviralec ali induktor encimskega sistema CPYP450. Po dajanju 14C-entekavirja niso opazili oksidativnih ali acetiliranih presnovkov in manjših količin presnovkov faze II, glukuronida in njegovih sulfatnih konjugatov.
Odprava: entekavir se izloča pretežno skozi ledvice, pri čemer se nespremenjeno zdravilo v urinu izloči v stanju dinamičnega ravnovesja približno 75% odmerka. Ledvični očistek ni odvisen od odmerka in se giblje od 360 do 471 ml / min, kar kaže, da je entekavir podvržen glomerularni filtraciji in izraziti tubularni sekreciji. Ko so dosegle najvišje ravni, se je plazemska koncentracija entekavirja zmanjšala bi-eksponentno s končnim razpolovnim časom izločanja ≥ 128-149 ur. Opaženi indeks kopičenja zdravila je ≈ 2-krat pri enkratnem dnevnem odmerjanju, kar kaže na učinkovit razpolovni čas kopičenja približno 24 ur.
Bolezni jeter: Farmakokinetični parametri pri bolnikih z zmerno do hudo boleznijo jeter so podobni tistim pri bolnikih z normalnim delovanjem jeter.
Odpoved ledvic: Očistek entekavirja se zmanjšuje z zmanjšanjem očistka kreatinina.V 4-urni seji hemodialize je bilo odstranjenih ≈ 13% odmerka, s CAPD pa 0,3%. Farmakokinetični podatki entekavirja po enkratnem odmerku 1 mg (pri bolnikih brez kroničnega hepatitisa B okužbe) so prikazane v spodnji tabeli:
Presaditev jeter: Izpostavljenost entekavirju pri bolnikih, okuženih s HBV, pri katerih je bila opravljena presaditev jeter in so prejemali stabilen odmerek ciklosporina A ali takrolimusa (n = 9), je bila pri zdravih osebah z normalnim delovanjem ledvic ≥ 2-krat večja od izpostavljenosti. pri teh bolnikih (glejte poglavje 4.4).
SeksAUC je bila pri ženskah za 14% višja kot pri moških zaradi razlik v delovanju ledvic in telesni teži.
Upokojenci: Učinek na starost pri farmakokinetiki entekavirja so ovrednotili s primerjavo starejših oseb v starostnem razponu od 65 do 83 let (povprečna starost pri ženskah 69 let, pri moških 74) z mladimi osebami v starosti od 20 do 40 let (povprečna starost pri samicah 29 let, pri moških 25). AUC je bila pri starejših 29% višja kot pri mladih, predvsem zaradi razlik v delovanju ledvic in telesni masi. . Populacijska farmakokinetična analiza, vključno z bolniki, starimi od 16 do 75 let, ni pokazala, da starost pomembno vpliva na farmakokinetiko entekavirja.
Dirka: Farmakokinetična analiza prebivalstva ni pokazala, da rasa pomembno vpliva na farmakokinetiko entekavirja, vendar je mogoče sklepati le za kavkaško in azijsko skupino, saj je bilo premalo oseb iz drugih kategorij.
Pediatrična populacija: Farmakokinetične faze entekavirja v stanju dinamičnega ravnovesja so bile ovrednotene (študija 028) pri HBeAg pozitivnih pediatričnih preiskovancih, starih od 2 do 18 let, s kompenzirano boleznijo jeter, od katerih 24 nikoli niso bili zdravljeni z nukleozidi, 19 pa so bili predhodno zdravljeni z lamivudinom. Izpostavljenost entekavirju pri osebah, ki še niso prejele nukleozidov in so prejemale dnevni odmerek entekavirja 0,015 mg / kg do največ 0,5 mg, je bila podobna izpostavljenosti pri odraslih, ki so prejemali dnevni odmerek 0,5 mg. Cmax, AUC (0-24) in Cmin pri teh preiskovancih so bile 6,31 ng / ml, 18,33 ng h / ml oziroma 0,28 ng / ml.
Izpostavljenost entekavirju pri osebah, ki so bile predhodno zdravljene z lamivudinom in so prejemale entekavir dnevni odmerek 0,030 mg / kg do največjega odmerka 1,0 mg, je bila podobna izpostavljenosti, doseženi pri odraslih, ki so prejemali 1,0 mg dnevnega odmerka. Cmax, AUC (0-24) in Cmin pri teh preiskovancih so bile 14,48 ng / ml, 38,58 ng h / ml oziroma 0,47 ng / ml.
05.3 Predklinični podatki o varnosti -
V toksikoloških študijah s ponavljajočimi se odmerki pri psih so opazili "reverzibilno perivaskularno vnetje centralnega živčnega sistema. Vendar pa tega vnetja niso odkrili pri odmerkih 9 in 10 -krat višjih od tistih pri ljudeh (pri dajanju odmerkov 0,5 in 1 mg) Ta učinek v študijah s ponavljajočimi se odmerki pri drugih vrstah, vključno z opicami, zdravljenimi z entekavirjem dnevno 1 leto v odmerkih ≥ 100-krat večjih od odmerkov pri ljudeh.
V študijah reproduktivne toksikologije, v katerih so živali 4 tedne prejemale entekavir, niso opazili izgube plodnosti pri samcih ali samicah podgan v velikih odmerkih. V toksikoloških študijah pri ponavljajočih se odmerkih pri glodalcih in psih so pri odmerkih ≥ 26 -krat večjih od odmerkov pri ljudeh opazili spremembe na modih (celična degeneracija semena). V enoletni študiji opic niso opazili sprememb na modih. Pri brejih podganah in kuncih, ki so prejemali entekavir, dejanska stopnja embriotoksičnosti ali toksičnosti za mater ni ustrezala odmerkom ≥ 21 -kratnim odmerkom pri ljudeh. Pri velikih odmerkih so pri podganah opazili naslednje učinke: strupenost za mater, toksičnost zarodka in ploda (resorpcija), zmanjšanje telesne mase ploda,
rep in vretenca, zmanjšana okostenelost (vretenc, prsnic in falang) in dodatna ledvena vretenca. Pri velikih odmerkih so pri kuncih opazili naslednje učinke: toksičnost za zarodek in plod (resorpcija), zmanjšano okostenelost (hioidne kosti), povečanje primerov 13. rebra. V peripotalni študiji pri podganah Pri potomcih niso opazili nobenih neželenih učinkov. V ločeni študiji, v kateri so entekavir dajali v odmerku 10 mg / kg pri nosečnicah in doječih samicah podganah, so opazili izpostavljenost ploda entekavirju in izločanje entekavirja v mleku. Pri mlajših podganah, zdravljenih z entekavirjem od četrtega do osemdesetega dneva po porodu, so v obdobju okrevanja (110-114 postnatalnih dni) opazili zmerno zmanjšan odziv na zvočne dražljaje, vendar ne v obdobju dajanja pri vrednostih AUC ≥ 92-krat višjim kot pri ljudeh v odmerku 0,5 mg ali enakovrednem odmerku za otroke. Glede na mejo izpostavljenosti je ta ugotovitev malo verjetna za klinični pomen.
Genotoksičnosti niso opazili niti pri Amesovem testu mikrobne mutagenosti, niti pri testu genske mutacije celic sesalcev, niti pri preskusu embrionalnih celic sirskega hrčka. Tako mikronukleusna študija kot študija popravljanja DNK pri podganah sta bili negativni. Entekavir je bil v kulturah človeških limfocitov klastogen v koncentracijah, ki so bile bistveno višje od tistih, doseženih v kliničnem okolju.
V dveletnih študijah rakotvornosti: pri samcih miši se je povečalo število primerov pljučnega raka pri odmerkih ≥ 4 oziroma ≥ 2-kratnik odmerkov pri ljudeh v odmerkih 0,5 mg oziroma 1 mg. Pred razvojem tumorja je prišlo do proliferacije pnevmocitov v pljučih, ki pa ga pri podganah, psih ali opicah niso opazili, kar kaže na to, da je ključni dogodek pri razvoju pljučnega raka pri miših verjetno za vrsto specifičen. opazili pri dolgotrajni uporabi: povečanje primerov drugih vrst tumorjev, vključno z gliomom možganov pri samcih in samicah podgan, rakom jeter pri samcih miši, benignimi vaskularnimi tumorji pri samicah miši ter adenomom in karcinomom jeter pri samicah podgan. Vendar natančnega učinka na ravni ni mogoče ugotoviti. Napoved takšnih opazovanj pri ljudeh ni znana.
06.0 FARMACEVTSKE INFORMACIJE -
06.1 Pomožne snovi -
Jedro tabličnega računalnika:
krospovidon
laktoza monohidrat
magnezijev stearat
mikrokristalna celuloza
povidon
Obloga tablete:
titanov dioksid
hipromeloza
makrogol 400
Polisorbat 80 (E433)
06.2 Nezdružljivost "-
Ni pomembno.
06.3 Obdobje veljavnosti "-
2 leti
06.4 Posebna navodila za shranjevanje -
Pretisni omot:
Shranjujte pri temperaturi do 30 ° C. Shranjujte v originalni škatli.
Steklenice:
Shranjujte pri temperaturi do 25 ° C. Steklenico hranite tesno zaprto.
06.5 Vrsta neposredne embalaže in vsebina pakiranja -
Vsaka škatla vsebuje:
§ 30 x 1 filmsko obložena tableta; 3 pretisni omoti po 10 x 1 filmsko obložena tableta, vsak pretisni omot za enkratni odmerek Alu / Alu ali:
§ 90 x 1 filmsko obložena tableta; 9 pretisnih omotov po 10 x 1 filmsko obložene tablete, vsak pretisni omot Alu / Alu perforirane enote odmerka
Steklenica iz polietilena visoke gostote (HDPE) z zapiralom iz polipropilena za otroke, ki vsebuje 30 filmsko obloženih tablet. Vsaka škatla vsebuje eno steklenico.
Na trgu ni vseh navedenih pakiranj in vrst zabojnikov.
06.6 Navodila za uporabo in ravnanje -
Neuporabljeno zdravilo in odpadke, pridobljene iz tega zdravila, je treba odstraniti v skladu z lokalnimi predpisi.
07.0 IMETNIK "DOVOLJENJA ZA PROMET" -
BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMA EEIG
Poslovni park Uxbridge
Sandersonova cesta
Uxbridge UB8 1DH
UK
08.0 ŠTEVILKA DOVOLJENJA ZA PROMET -
Pretisni omot: EU/1/06/343/003
037221076
EU/1/06/343/006
Steklenica: EU/1/06/343/001
037221052
09.0 DATUM PRVEGA DOVOLJENJA ALI PODALJŠANJA DOVOLJENJA -
Datum prve odobritve: 26. junij 2006
Datum zadnje obnove: 26. junij 2011
10.0 DATUM REVIZIJE BESEDILA -
D.CCE avgust 2014
