Zdravilne učinkovine: Raltegravir
ISENTRESS 400 mg filmsko obložene tablete
Vložki za paket Isentress so na voljo za velikosti pakiranj:- ISENTRESS 400 mg filmsko obložene tablete
- ISENTRESS 100 mg žvečljive tablete
- ISENTRESS 25 mg žvečljive tablete
- ISENTRESS 100 mg zrnca za peroralno suspenzijo
Indikacije Zakaj se uporablja Isentress? Za kaj je to?
Kaj je Isentres
Zdravilo Isentress vsebuje zdravilno učinkovino raltegravir. Isentress je protivirusno zdravilo, ki deluje proti virusu humane imunske pomanjkljivosti (HIV), ki povzroča sindrom pridobljene imunske pomanjkljivosti (AIDS).
Kako deluje Isentress
Virus proizvaja encim, imenovan HIV integraza. To pomaga virusu, da se množi v celicah njegovega telesa. Isentress ustavi aktivnost tega encima. Pri uporabi z drugimi zdravili lahko zdravilo Isentress zmanjša količino virusa HIV v krvi (temu pravimo "virusna obremenitev") in poveča število vaših celic CD4 (vrsta belih krvnih celic, ki igra pomembno vlogo pri ohranjanju zdravega imunskega sistema za boj proti okužbi).
Zmanjšanje količine virusa HIV v krvi lahko izboljša delovanje vašega imunskega sistema. To pomeni, da se vaše telo lahko bolje bori proti okužbi.
Isentress morda nima teh učinkov pri vseh bolnikih.
Isentress ni zdravilo za okužbo s HIV.
Kdaj je treba uporabiti zdravilo Isentress
Zdravilo Isentress se uporablja za zdravljenje odraslih, mladostnikov, otrok in dojenčkov, starih od 4 tednov, okuženih s HIV. Zdravnik vam je predpisal zdravilo Isentress, ki vam bo pomagal obdržati okužbo s HIV.
Kontraindikacije Kadar zdravila Isentress ne smete uporabljati
Ne jemljite zdravila Isentress
Če ste alergični na raltegravir ali katero koli sestavino tega zdravila.
Previdnostni ukrepi pri uporabi Kaj morate vedeti, preden boste vzeli zdravilo Isentress
Preden vzamete zdravilo Isentress, se posvetujte s svojim zdravnikom, farmacevtom ali medicinsko sestro.
Ne pozabite, da zdravilo Isentress ni zdravilo za okužbo s HIV, kar pomeni, da lahko še naprej prejemate okužbe ali druge bolezni, povezane s HIV. Med jemanjem tega zdravila redno obiskujte zdravnika.
Težave z duševnim zdravjem
Povejte svojemu zdravniku, če ste v preteklosti imeli depresijo ali psihiatrično bolezen.Pri nekaterih bolnikih, ki so jemali to zdravilo, so poročali o depresiji, vključno s samomorilnimi mislimi in vedenjem, zlasti pri bolnikih, ki so trpeli zaradi depresije ali psihiatrične bolezni.
Težave s kostmi
Pri nekaterih bolnikih, ki jemljejo kombinirano protiretrovirusno zdravljenje, se lahko razvije kostna bolezen, imenovana osteonekroza (odmiranje kosti zaradi pomanjkanja oskrbe kosti s krvjo). Trajanje kombinirane protiretrovirusne terapije, uporaba kortikosteroidov, uživanje alkohola, huda zmanjšana aktivnost imunskega sistema, višji indeks telesne mase so lahko med drugim nekateri od številnih dejavnikov tveganja za razvoj te bolezni. Znaki osteonekroze so togost, bolečine v sklepih (zlasti v kolku, kolenu in rami) in težave z gibljivostjo. Če opazite katerega od teh simptomov, se obrnite na svojega zdravnika.
Težave z jetri
Povejte svojemu zdravniku, farmacevtu ali medicinski sestri, če ste že imeli težave z jetri, vključno s hepatitisom B ali C. Vaš zdravnik lahko oceni resnost jetrne bolezni, preden se odloči, ali lahko jemljete to zdravilo.
Prenos virusa HIV na druge
Okužba s HIV se prenaša s krvnim stikom ali spolnim stikom z osebo, okuženo z virusom HIV. Med jemanjem tega zdravila lahko še vedno prenašate HIV, čeprav se tveganje zmanjšuje zaradi učinka protiretrovirusne terapije. Posvetujte se s svojim zdravnikom o potrebnih varnostnih ukrepih, da se izognete prenašanje okužbe na druge ljudi.
Okužbe
Takoj obvestite svojega zdravnika, farmacevta ali medicinsko sestro, če opazite kakršne koli simptome okužbe, na primer zvišano telesno temperaturo in / ali slabost. predhodnih okužb in ti simptomi naj bi bili posledica izboljšanja imunskega odziva telesa, kar mu omogoča boj proti okužbam, ki so se lahko pojavile brez jasnih simptomov.
Poleg oportunističnih okužb se lahko po začetku jemanja zdravil za zdravljenje okužbe s HIV pojavijo tudi avtoimunske motnje (stanje, ki se pojavi, ko imunski sistem napade zdravo telesno tkivo). Avtoimunske motnje se lahko pojavijo več mesecev po začetku zdravljenja. Če opazite kakršne koli simptome okužbe ali druge simptome, kot so mišična oslabelost, začetna šibkost v rokah in nogah, ki se premikajo do trupa telesa, palpitacije, tremor ali hiperaktivnost, povejte nemudoma pokličite svojega zdravnika, da zahteva potrebno zdravljenje.
Težave z mišicami
Če se med jemanjem tega zdravila pojavijo nepojasnjene bolečine v mišicah, občutljivost ali šibkost, se nemudoma obrnite na svojega zdravnika, farmacevta ali medicinsko sestro.
Težave s kožo
Če se pojavi izpuščaj, se takoj posvetujte z zdravnikom. Pri nekaterih bolnikih, ki so jemali to zdravilo, so poročali o hudih, smrtno nevarnih kožnih reakcijah in alergijskih reakcijah.
Otroci in mladostniki
Isentress se ne sme uporabljati pri dojenčkih, mlajših od 4 tednov.
Interakcije Katera zdravila ali živila lahko spremenijo učinek zdravila Isentress
Druga zdravila in zdravilo Isentress
Povejte svojemu zdravniku ali farmacevtu, če jemljete, ste pred kratkim jemali ali pa boste morda začeli jemati katero koli drugo zdravilo s receptom ali brez njega.
Zdravilo Isentress lahko medsebojno deluje z drugimi zdravili. Povejte svojemu zdravniku, farmacevtu ali medicinski sestri, če jemljete, ste pred kratkim jemali ali pa boste morda začeli jemati:
- antacidi. Isentress ni priporočljivo jemati z nekaterimi antacidi (tistimi, ki vsebujejo aluminij in / ali magnezij). Pogovorite se s svojim zdravnikom o drugih antacidih, ki jih lahko vzamete.
- rifampicin (zdravilo za zdravljenje nekaterih okužb, kot je tuberkuloza), saj lahko zmanjša ravni zdravila Isentress. Zdravnik bo morda razmislil o povečanju odmerka zdravila Isentress, če jemljete rifampicin.
Opozorila Pomembno je vedeti, da:
Nosečnost in dojenje
Če ste noseči ali dojite, menite, da bi lahko bili noseči ali načrtujete zanositev, se pred jemanjem tega zdravila posvetujte z zdravnikom ali farmacevtom.
- Isentress med nosečnostjo ni priporočljiv, ker pri nosečnicah niso preučevali.
- Ženske s HIV ne smejo dojiti svojih otrok, ker se lahko z materinim mlekom okužijo z virusom HIV.
Vprašajte svojega zdravnika, kako najbolje hraniti svojega otroka. Preden vzamete katero koli zdravilo, se posvetujte z zdravnikom, farmacevtom ali medicinsko sestro, če ste noseči ali dojite.
Vpliv na sposobnost upravljanja vozil in strojev
Ne uporabljajte strojev, ne vozite ali kolesarite, če ste po uporabi tega zdravila omotični.
Isentress filmsko obložene tablete vsebujejo laktozo
Če vam je zdravnik povedal, da ne prenašate nekaterih sladkorjev, se pred jemanjem tega zdravila posvetujte z zdravnikom.
Odmerjanje, način in čas dajanja Kako uporabljati zdravilo Isentress: Odmerjanje
To zdravilo morate vedno jemati natančno tako, kot vam je povedal zdravnik, farmacevt ali medicinska sestra, če niste prepričani, se posvetujte z zdravnikom, farmacevtom ali medicinsko sestro. Zdravilo Isentress je treba uporabljati v kombinaciji z drugimi zdravili proti HIV.
- Zelo pomembno je, da jemljete to zdravilo natančno po navodilih.
Koliko vzeti
Odrasli
Priporočeni odmerek je ena tableta (400 mg) peroralno dvakrat na dan.
- Ne spreminjajte odmerka in ne prenehajte jemati tega zdravila, ne da bi se prej pogovorili s svojim zdravnikom, farmacevtom ali medicinsko sestro.
Uporaba pri otrocih in mladostnikih
Priporočeni odmerek zdravila Isentress je 400 mg peroralno, dvakrat na dan za mladostnike in otroke, ki tehtajo najmanj 25 kg.
Isentress je na voljo tudi v obliki žvečljivih tablet za otroke, ki tehtajo najmanj 11 kg, in v zrncih za peroralno suspenzijo za dojenčke in otroke, starejše od 4 tednov, ki tehtajo najmanj 3 kg in manj kot 20 kg.
- Ne spremenite 400 mg tablete v žvečljivo tableto ali granule za peroralno suspenzijo, ne da bi se prej posvetovali z zdravnikom, farmacevtom ali medicinsko sestro.
Priporočljivo je, da tablet ne žvečite, zdrobite ali razdelite, saj lahko to spremeni raven zdravila v telesu. To zdravilo lahko jemljete s hrano ali pijačo ali brez nje.
Če ste pozabili vzeti zdravilo Isentress
- Če ste pozabili vzeti odmerek, ga vzemite takoj, ko se spomnite.
- Če pa je čas za naslednji odmerek, preskočite izpuščeni odmerek in se vrnite na svoj običajni urnik.
- Ne vzemite dvojnega odmerka, če ste pozabili vzeti prejšnji odmerek.
Če ste prenehali jemati zdravilo Isentress
Pomembno je, da vzamete zdravilo Isentress natančno tako, kot vam je predpisal zdravnik. Ne prekinite zdravljenja, ker:
- Zelo pomembno je, da jemljete vsa zdravila za HIV, kot je predpisano, in ob pravem času dneva. Tako bodo vaša zdravila delovala bolje. To bo tudi zmanjšalo možnost, da se vaša zdravila ne bodo več mogla boriti proti virusu HIV (tudi "odpornost na zdravila").
- Ko začnete zmanjševati zaloge zdravila Isentress, se posvetujte z zdravnikom ali farmacevtom, ker je zelo pomembno, da ne grete brez zdravila, tudi za kratek čas. To lahko pomeni, da virus HIV razvije odpornost proti Isentressu in ga je vse težje zdraviti.
Če imate dodatna vprašanja o uporabi tega zdravila, se posvetujte z zdravnikom, farmacevtom ali medicinsko sestro.
Preveliko odmerjanje Kaj storiti, če ste vzeli preveč zdravila Isentress
Ne jemljite več tablet, kot vam je predpisal zdravnik. Če ste vzeli preveč tablet, se posvetujte z zdravnikom
Neželeni učinki Kakšni so stranski učinki zdravila Isentress
Kot vsa zdravila ima lahko tudi zdravilo Isentress neželene učinke, ki pa se ne pojavijo pri vseh bolnikih.
Resni neželeni učinki - občasni (pojavijo se lahko pri največ 1 od 100 bolnikov)
Takoj se posvetujte z zdravnikom, če opazite kaj od naslednjega:
- okužbe s herpesom, vključno s herpes zoster
- anemija, vključno z obliko zaradi pomanjkanja železa
- znaki in simptomi okužbe ali vnetja
- duševna motnja
- samomorilski namen ali poskus
- vnetje želodca
- vnetje jeter
- odpoved jeter
- alergijski kožni izpuščaj
- nekatere vrste težav z ledvicami
- jemanje zdravil v večjih količinah od priporočenih
Takoj se posvetujte z zdravnikom, če opazite katerega od zgoraj navedenih neželenih učinkov.
Pogosti: Naslednje se lahko pojavijo pri največ 1 od 10 bolnikov
- zmanjšan apetit
- motnje spanja; spreminjanje sanjske vsebine; nočne more; nenormalno vedenje; občutki globoke žalosti in nevrednosti
- omotica; glavobol
- občutek izgube ravnotežja
- otekanje; bolečine v trebuhu; driska; prekomerni plin v želodcu ali črevesju; slabost; bruhanje; prebavne motnje; riganje
- nekatere vrste izpuščaja (pogosteje v kombinaciji z darunavirjem)
- utrujenost; nenavadna utrujenost ali šibkost; vročina
- povečanje jetrnih encimov v krvi; sprememba belih krvnih celic; povečana raven maščob v krvi; zvišanje ravni encimov, ki jih izločajo žleze slinavke ali trebušna slinavka
Občasni: naslednje se lahko pojavijo pri največ 1 od 100 ljudi
- okužba korenin las; vpliv; okužba kože zaradi virusov; bruhanje ali driska zaradi povzročitelja infekcije; okužba zgornjih dihal; absces bezgavk
- bradavica
- bolečine v bezgavkah; majhno število belih krvnih celic, ki se borijo proti okužbam; otekle žleze v vratu, pazduhah in dimljah
- alergijska reakcija
- povečan apetit; sladkorna bolezen; povišan holesterol in lipidi v krvi; visoka raven sladkorja v krvi; pretirana žeja; huda izguba teže; visoka raven maščob (kot so holesterol in trigliceridi) v krvi; motena telesna maščoba
- občutek tesnobe; občutek zmedenosti; depresivno razpoloženje; spremembe razpoloženja; panični napad
- izguba spomina; bolečine v roki zaradi stiskanja živca; motnje pozornosti; omotica po hitrih spremembah drže; spremenjen okus; povečana zaspanost; pomanjkanje energije; pozabljivost, migrena; izguba občutka; odrevenelost ali šibkost v rokah in / ali nogah; mravljinčenje; zaspanost; napetost glavobol trese slaba kakovost spanja
- motnje vida
- zvonjenje, sikanje, piskanje, zvonjenje ali drug vztrajen hrup v ušesih
- palpitacije; počasen srčni utrip; hiter ali nepravilen srčni utrip
- vročinski oblivi; visok krvni pritisk
- oster, piskav ali utrujen glas; krvavitev iz nosu; zamašenost nosu
- bolečine v zgornjem delu trebuha; nelagodje v danki; zaprtje; suha usta; zgaga; boleče požiranje; vnetje trebušne slinavke; razjeda ali rana v želodcu ali zgornjem črevesju; krvavitev iz anusa; nelagodje v želodcu; vnetje dlesni; otekel, rdeč, boleč jezik
- kopičenje maščob v jetrih
- akne; nenormalno izpadanje ali redčenje las; pordelost kože; nenormalna porazdelitev telesne maščobe, ki lahko vključuje izgubo maščobe iz nog, rok in obraza ter povečano maščobo v trebuhu; pretirano znojenje; nočno znojenje; odebelitev in srbenje kože zaradi ponavljajočega se praskanja; kožna lezija; suha koža
- bolečine v sklepih, boleča sklepna bolezen; bolečine v hrbtu; bolečine v kosteh / mišicah; občutljivost ali šibkost mišic; bolečine v vratu; bolečine v rokah ali nogah; vnetje kite; zmanjšanje količine mineralov v kosteh
- ledvični kamni; uriniranje ponoči; ledvična cista
- erektilna disfunkcija; povečanje prsi pri moških; simptomi menopavze
- nelagodje v prsih; mrzlica; otekanje obraza; občutek živčnosti; splošno slabo počutje; masa vratu; otekanje rok, gležnjev ali stopal; bolečina
- zmanjšanje števila belih krvnih celic; zmanjšanje števila trombocitov v krvi (vrsta celic, ki spodbuja strjevanje krvi); krvni testi, ki kažejo zmanjšano delovanje ledvic; visoka raven sladkorja v krvi; povečanje mišičnih encimov v krvi; prisotnost sladkorja v urinu; prisotnost rdečih krvnih celic v urinu; povečanje telesne mase; povečanje obsega pasu; zmanjšanje beljakovin v krvi (albumin); podaljšan čas strjevanja krvi.
Dodatni neželeni učinki pri otrocih in mladostnikih
- hiperaktivnost
Med zdravljenjem z zdravilom Isentress so poročali o bolečinah v mišicah, občutljivosti ali šibkosti.
V kliničnih preskušanjih so raka opazili pri bolnikih, ki so prejemali zdravilo Isentress s podobno pogostnostjo kot pri bolnikih, ki so prejemali druga zdravila proti HIV, ki niso vsebovala zdravila Isentress.
Poročanje o stranskih učinkih
Če opazite kateri koli neželeni učinek, se posvetujte z zdravnikom, farmacevtom ali medicinsko sestro.To vključuje vse možne neželene učinke, ki niso navedeni v tem navodilu. O neželenih učinkih lahko poročate tudi neposredno prek nacionalnega sistema za poročanje. .
Potek in zadržanje
- Zdravilo shranjujte nedosegljivo otrokom!
- Tega zdravila ne jemljite po datumu izteka roka uporabnosti, ki je naveden na steklenički poleg oznake EXP. Rok uporabnosti se nanaša na zadnji dan navedenega meseca.
- Za shranjevanje tega zdravila niso potrebni posebni pogoji.
Ne mečite nobenih zdravil v odpadne vode ali med gospodinjske odpadke. Vprašajte svojega farmacevta, kako zavreči zdravila, ki jih ne uporabljate več. Tako boste zaščitili okolje.
Druge informacije
Kaj vsebuje Isentress
Zdravilna učinkovina je raltegravir. Ena filmsko obložena tableta vsebuje 400 mg raltegravirja (v obliki kalija).
Pomožne snovi so: laktoza monohidrat, mikrokristalna celuloza, brezvodni dvobazni kalcijev fosfat, hipromeloza 2208, poloksamer 407, natrijev stearil fumarat in magnezijev stearat. Poleg tega premaz vsebuje naslednje pomožne snovi: polivinil alkohol, titanov dioksid, polietilen glikol 3350, smukec, rdeči železov oksid in črni železov oksid.
Izgled zdravila Isentress in vsebina pakiranja
Filmsko obložena tableta je ovalna, roza, z vtisnjenim napisom "227" na eni strani. Na voljo sta dve velikosti pakiranja: 1 steklenica po 60 tablet in 3 steklenice po 60 tablet. D.
Na trgu ni vseh navedenih pakiranj.
Navodilo za uporabo vira: AIFA (Italijanska agencija za zdravila). Vsebina, objavljena januarja 2016. Prisotne informacije morda niso posodobljene.
Za dostop do najnovejše različice je priporočljivo dostopati do spletnega mesta AIFA (Italijanska agencija za zdravila). Zavrnitev odgovornosti in koristne informacije.
01.0 IME ZDRAVILA
ISENTRESS 400 MG TABLETE, OBLIŽENE S FILMOM
02.0 KAKOVOSTNA IN KOLIČINSKA SESTAVA
Ena filmsko obložena tableta vsebuje 400 mg raltegravirja (v obliki kalija).
Pomožna snov z znanimi učinki:
Ena tableta vsebuje 26,06 mg laktoze (v obliki monohidrata).
Za celoten seznam pomožnih snovi glejte poglavje 6.1.
03.0 FARMACEVTSKA OBLIKA
Filmsko obložena tableta.
Roza, ovalna tableta z vtisnjenim napisom "227" na eni strani.
04.0 KLINIČNE INFORMACIJE
04.1 Terapevtske indikacije
Zdravilo ISENTRESS je indicirano v kombinaciji z drugimi protiretrovirusnimi zdravili za zdravljenje okužbe z virusom humane imunske pomanjkljivosti (HIV-1) pri odraslih, mladostnikih, otrocih in dojenčkih, starih od 4 tednov (glejte poglavja 4.2, 4.4, 5.1 in 5.2).
04.2 Odmerjanje in način uporabe
Zdravljenje mora začeti zdravnik z izkušnjami pri obvladovanju okužbe s HIV.
Odmerjanje
Zdravilo ISENTRESS je treba uporabljati v kombinaciji z drugim aktivnim protiretrovirusnim zdravljenjem (ART) (glejte poglavji 4.4 in 5.1).
Odrasli
Priporočeni odmerek je 400 mg (ena tableta) dvakrat na dan.
Otroci in mladostniki
Pri ljudeh s telesno maso najmanj 25 kg je priporočeni odmerek 400 mg (ena tableta) dvakrat na dan. Pri posameznikih, ki tablete ne morejo pogoltniti, razmislite o uporabi žvečljive tablete.
ISENTRESS je na voljo tudi v obliki žvečljivih tablet za otroke, ki tehtajo najmanj 11 kg, in v obliki granul za peroralno suspenzijo za dojenčke in otroke, starejše od 4 tednov, ki tehtajo najmanj 3 kg in manj kot 20 kg. Za več informacij o odmerjanju glejte evropski povzetek glavnih značilnosti za žvečljive tablete in granulatne oblike za peroralno suspenzijo.
Največji odmerek žvečljive tablete je 300 mg dvakrat na dan. Ker formulacije niso bioekvivalentne, 400 mg tablete ne smemo nadomestiti z žvečljivo tableto ali zrnci za peroralno suspenzijo (glejte poglavje 5.2). Žvečljivih tablet in zrnc za peroralno suspenzijo niso preučevali pri mladostnikih (od 12 do 18 let) ali odraslih, okuženih s HIV.
Upokojenci
Podatkov o uporabi raltegravirja pri starejših je malo (glejte poglavje 5.2), zato je treba zdravilo ISENTRESS pri tej populaciji uporabljati previdno.
Ledvična okvara
Pri bolnikih z okvaro ledvic prilagajanje odmerka ni potrebno (glejte poglavje 5.2).
Okvara jeter
Pri bolnikih z blago do zmerno okvaro jeter prilagajanje odmerka ni potrebno. Varnost in učinkovitost raltegravirja pri bolnikih s hudimi jetrnimi motnjami nista bili ugotovljeni, zato je treba zdravilo ISENTRESS pri bolnikih s hudo okvaro jeter uporabljati previdno (glejte poglavji 4.4 in 5.2).
Pediatrična populacija
Varnost in učinkovitost raltegravirja pri dojenčkih, mlajših od 4 tednov, še nista bili ugotovljeni. Podatki niso na voljo.
Način dajanja
Peroralna uporaba.
Tablete ISENTRESS 400 mg se lahko dajejo s hrano ali brez nje.
Tablet se ne sme žvečiti, drobiti ali deliti zaradi pričakovanih sprememb farmakokinetičnega profila.
04.3 Kontraindikacije
Preobčutljivost za zdravilno učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.
04.4 Posebna opozorila in ustrezni previdnostni ukrepi za uporabo
Bolnike je treba opozoriti, da trenutno protiretrovirusno zdravljenje ne ozdravi HIV in da ni bilo dokazano, da preprečuje prenos virusa HIV na druge posameznike s krvjo. preostalega tveganja ni mogoče izključiti. Upoštevati je treba varnostne ukrepe za preprečevanje prenosa v skladu z nacionalnimi smernicami.
Na splošno so v farmakokinetiki raltegravirja opazili precejšnjo variabilnost med posamezniki in med posamezniki (glejte poglavji 4.5 in 5.2).
Raltegravir ima relativno nizko genetsko oviro za odpornost. Zato je treba raltegravir, kadar koli je to mogoče, dajati skupaj z dvema drugimi aktivnimi protiretrovirusnimi zdravili, da bi zmanjšali možnost virusološke odpovedi in razvoja odpornosti (glejte poglavje 5.1).
V naïPoleg zdravljenja so podatki o kliničnih preskušanjih o uporabi raltegravirja omejeni na uporabo v kombinaciji z dvema nukleotidnima zaviralcema reverzne transkriptaze (NRTI) (emtricitabin in tenofovirdizoproksil fumarat).
Depresija
Poročali so o depresiji, vključno s samomorilnimi mislimi in vedenjem, zlasti pri bolnikih z "anamnezo depresije ali psihiatrične bolezni. Pri bolnikih z" anamnezo depresije ali psihiatrične bolezni je potrebna previdnost.
Okvara jeter
Varnost in učinkovitost raltegravirja pri bolnikih s hudimi jetrnimi motnjami nista bili ugotovljeni, zato je treba zdravilo ISENTRESS pri bolnikih s hudo okvaro jeter uporabljati previdno (glejte poglavji 4.2 in 5.2).
Bolniki z že obstoječo okvaro jeter, vključno s tistimi s kroničnim hepatitisom, imajo med kombinirano protiretrovirusno terapijo pogostejšo okvaro delovanja jeter in jih je treba spremljati kot običajno. Če pri teh bolnikih opazimo poslabšanje bolezni jeter, je treba razmisliti o prekinitvi ali prekinitvi zdravljenja.
Bolniki s kroničnim hepatitisom B ali C in zdravljeni s kombinirano protiretrovirusno terapijo imajo večje tveganje za nastanek resnih in življenjsko nevarnih jetrnih neželenih učinkov.
Osteonekroza
Čeprav je etiologija večfaktorska (vključno z uporabo kortikosteroidov, uživanjem alkohola, hudo imunosupresijo, višjim indeksom telesne mase), so poročali o primerih osteonekroze, zlasti pri bolnikih z napredovalo boleznijo HIV in / ali dolgotrajno izpostavljenostjo kombiniranemu protiretrovirusnemu zdravljenju Bolnikom je treba svetovati, naj poiščejo zdravniško pomoč, če se jim pojavijo bolečine in bolečine v sklepih, togost sklepov ali težave z gibljivostjo.
Sindrom imunske reaktivacije
Pri bolnikih, okuženih s HIV, s hudo imunsko pomanjkljivostjo v času uvedbe kombiniranega protiretrovirusnega zdravljenja (CART) se lahko pojavi vnetna reakcija na asimptomatske ali preostale oportunistične patogene, ki povzročijo resna klinična stanja ali poslabšanje simptomov. Običajno so takšne reakcije opazili v prvih tednih ali mesecih po začetku kombiniranega protiretrovirusnega zdravljenja (CART). Ustrezni primeri tega so citomegalovirusni retinitis, generalizirane in / ali žariščne mikobakterijske okužbe in pljučnica Pneumocystis jiroveci (prej znan kot Pneumocystis carinii). Vse vnetne simptome je treba ovrednotiti in po potrebi uvesti zdravljenje.
O pojavu avtoimunskih motenj (kot je Gravesova bolezen) so poročali tudi v okviru imunske reaktivacije; zabeleženi čas do nastopa pa je bolj spremenljiv in ti dogodki se lahko pojavijo več mesecev po začetku zdravljenja.
Antacidi
Sočasna uporaba zdravila ISENTRESS z antacidi, ki vsebujejo aluminij in magnezij, je povzročila znižanje ravni raltegravirja v plazmi. Sočasna uporaba zdravila ISENTRESS z antacidi, ki vsebujejo aluminij in / ali magnezij, ni priporočljiva (glejte poglavje 4.5).
Rifampicin
Pri uporabi zdravila ISENTRESS sočasno z močnimi induktorji uridin difosfo-glukuronozil transferaze (UGT) 1A1 (npr. Rifampicina) bodite previdni. Rifampicin zmanjšuje koncentracijo raltegravirja v plazmi; vpliv na učinkovitost raltegravirja ni znan. Če pa se sočasni uporabi z rifampicinom ne moremo izogniti, lahko razmislimo o podvojitvi odmerka zdravila ISENTRESS pri odraslih. Podatkov, ki bi vodili h sočasni uporabi zdravila ISENTRESS z rifampicinom pri bolnikih, mlajših od 18 let, ni. starosti (glejte poglavje 4.5).
Miopatija in rabdomioliza
Poročali so o miopatiji in rabdomiolizi. Uporabljajte previdno pri bolnikih, ki so v preteklosti imeli miopatijo ali rabdomiolizo ali imajo kakšno predispozicijo, vključno z drugimi zdravili, povezanimi s temi stanji (glejte poglavje 4.8).
Hude kožne in preobčutljivostne reakcije
Pri bolnikih, ki so prejemali zdravilo ISENTRESS, so poročali o resnih, smrtno nevarnih in usodnih kožnih reakcijah, v večini primerov sočasno z drugimi zdravili, povezanimi s temi reakcijami. Ti vključujejo primere Stevens-Johnsonovega sindroma in toksične epidermalne nekrolize. Poročali so tudi o preobčutljivostnih reakcijah, za katere je značilen izpuščaj, sistemski simptomi in včasih disfunkcija organov, vključno z odpovedjo jeter. Takoj prekinite zdravljenje z zdravilom ISENTRESS in drugimi sumljivimi učinkovinami, če se pojavijo znaki ali simptomi hudih kožnih reakcij ali preobčutljivostnih reakcij (vključno, vendar niso omejene na hude kožne izpuščaje ali izpuščaje, ki jih spremlja zvišana telesna temperatura, splošno slabo počutje, utrujenost, bolečine v mišicah ali sklepih, mehurji , ustne lezije, konjunktivitis, edem obraza, hepatitis, eozinofilija, angioedem). Klinično stanje, vključno z jetrno aminotransferazo, je treba spremljati in uvesti ustrezno zdravljenje. Zamuda pri prekinitvi zdravljenja z zdravilom ISENTRESS ali drugimi sumljivimi učinkovinami po nastopu hudega izpuščaja lahko povzroči smrtno nevarno reakcijo.
Izpuščaj
Izpuščaj se je pogosteje pojavil pri bolnikih z izkušnjami, ki so prejemali zdravljenje z zdravili ISENTRESS in darunavirjem, kot pri bolnikih, ki so prejemali zdravilo ISENTRESS brez darunavirja ali darunavirja brez zdravila ISENTRESS (glejte poglavje 4.8).
Laktoza
Filmsko obložene tablete ISENTRESS vsebujejo laktozo. Bolniki z redkimi dednimi težavami, kot so intoleranca za galaktozo, pomanjkanje Lapp laktaze ali malabsorpcija glukoze-galaktoze, ne smejo jemati tega zdravila.
04.5 Interakcije z drugimi zdravili in druge oblike interakcij
Izobraževanje in vitro kažejo, da raltegravir ni substrat encimov citokroma P450 (CYP), ne zavira encimov CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 ali CYP3A, ne inducira CYP3A4 in ne zavira transporta na osnovi P. , ne pričakuje se, da bo raltegravir spremenil farmakokinetiko zdravil, ki so substrati teh encimov ali P-glikoproteina.
Na podlagi študij in vitro In in vivo, se raltegravir izloča predvsem s potjo glukuronidacije, posredovano z UGT1A1.
Čeprav študije in vitro kažejo, da raltegravir ni zaviralec UDP glukuronoziltransferaze (UGT) 1A1 in 2B7, klinična študija je pokazala, da bi lahko prišlo do delne inhibicije UGT1A1 in vivo na podlagi opaženih učinkov na glukuronidacijo bilirubina. Vendar se pri interakcijah z zdravili obseg tega učinka ne zdi klinično pomemben.
Opazili so znatno variabilnost farmakokinetike raltegravirja med posamezniki in med posamezniki. Naslednji podatki o medsebojnem delovanju zdravil temeljijo na geometrijskih srednjih vrednostih; učinka pri posameznem bolniku ni mogoče natančno predvideti.
Učinek raltegravirja na farmakokinetiko drugih zdravil
V študijah interakcij raltegravir ni imel klinično pomembnih učinkov na farmakokinetiko etravirina, maraviroka, tenofovirja, hormonskih kontraceptivov, metadona, midazolama ali boceprevirja.
V nekaterih študijah je sočasna uporaba zdravila ISENTRESS z darunavirjem povzročila zmerno zmanjšanje plazemske koncentracije darunavirja; mehanizem tega učinka ni znan. Vendar se zdi, da učinek raltegravirja na plazemske koncentracije darunavirja ni klinično pomemben.
Vpliv drugih zdravil na farmakokinetiko raltegravirja
Ker se raltegravir presnavlja predvsem z UGT1A1, je potrebna previdnost pri sočasni uporabi zdravila ISENTRESS z močnimi induktorji UGT1A1 (npr. Rifampicinom). Rifampicin zmanjšuje koncentracijo raltegravirja v plazmi; vpliv na učinkovitost raltegravirja ni znan. Če pa se sočasnemu dajanju z rifampicinom ni mogoče izogniti, je pri odraslih mogoče razmisliti o podvojitvi odmerka zdravila ISENTRESS. Ni podatkov, ki bi vodili pri sočasni uporabi zdravila ISENTRESS z rifampicinom pri bolnikih, mlajših od 18 let (glejte poglavje 4.4). Vpliv drugih močnih induktorjev encimov za presnovo zdravil, kot so fenitoin in fenobarbital, na UGT1A1 ni znan. Manj močni induktorji (npr. Efavirenz, nevirapin, etravirin, rifabutin, glukokortikoidi, šentjanževka pivca, pioglitazon) se lahko uporablja s priporočenim odmerkom zdravila ISENTRESS.
Sočasna uporaba zdravila ISENTRESS z drugimi zdravili, za katera je znano, da so močni zaviralci UGT1A1 (npr. Atazanavirjem), lahko poveča koncentracijo raltegravirja v plazmi. Manj močni zaviralci UGT1A1 (npr. Indinavir, sakvinavir) lahko povečajo tudi plazemske ravni raltegravirja, vendar v manjši meri kot atazanavir. Poleg tega lahko tenofovir poveča koncentracijo raltegravirja v plazmi, vendar mehanizem, po katerem se ta učinek pojavi, ni znan (glejte preglednico 1). V kliničnih študijah je precejšen delež bolnikov jemal atazanavir in / ali tenofovir, oba zdravila, ki povzročata zvišanje plazemske ravni raltegravirja, kot del optimiziranih režimov v ozadju. Varnostni profil pri bolnikih, ki so jemali atazanavir in / ali tenofovir, je bil na splošno podoben varnostnega profila bolnikov, ki teh zdravil niso prejemali, zato prilagoditev odmerka ni potrebna.
Sočasna uporaba zdravila ISENTRESS z antacidi, ki vsebujejo dvovalentne kovinske katione, lahko zmanjša absorpcijo raltegravirja s kelacijo, kar ima za posledico znižanje ravni raltegravirja v plazmi. Zato sočasna uporaba zdravila ISENTRESS z antacidi, ki vsebujejo aluminij in / ali magnezij, ni priporočljiva. Sočasna uporaba zdravila ISENTRESS z antacidom, ki vsebuje kalcijev karbonat, je znižala koncentracijo raltegravirja v plazmi; vendar se ta interakcija ne šteje za klinično pomembno. Zato pri sočasni uporabi zdravila ISENTRESS z antacidi, ki vsebujejo kalcijev karbonat, prilagoditev odmerka ni potrebna.
Sočasna uporaba zdravila ISENTRESS z drugimi zdravili, ki povečajo želodčni pH (npr. Omeprazol in famotidin), lahko poveča stopnjo absorpcije raltegravirja in povzroči zvišanje ravni raltegravirja v plazmi (glejte preglednico 1). V študijah faze III so bili varnostni profili v podskupini bolnikov, ki so jemali zaviralce protonske črpalke ali antagoniste H2, primerljivi s tistimi, ki ne jemljejo teh antacidov. Zato pri uporabi zaviralcev protonske črpalke ali antagonistov H2 prilagoditev odmerka ni potrebna.
Vse študije interakcij so bile izvedene pri odraslih.
Tabela 1
Podatki o farmakokinetičnih interakcijah
04.6 Nosečnost in dojenje
Nosečnost
Ni ustreznih podatkov o uporabi raltegravirja pri nosečnicah.Študije na živalih so pokazale reproduktivno toksičnost (glejte poglavje 5.3). Možno tveganje za ljudi ni znano. Zdravila ISENTRESS se med nosečnostjo ne sme uporabljati.
Register nosečnosti z antiretrovirusnimi zdravili
Za spremljanje rezultatov pri materah in plodu bolnikov, ki so bili med nosečnostjo nenamerno zdravljeni z zdravilom ISENTRESS, je bil vzpostavljen register nosečnosti bolnic na protiretrovirusnem zdravljenju. Zdravnikom svetujemo, da bolnike vpišejo v ta register.
Na splošno je treba pri odločanju o uporabi protiretrovirusnih zdravil za zdravljenje okužbe s HIV pri nosečnicah in posledično za zmanjšanje tveganja vertikalnega prenosa virusa HIV na novorojenčka upoštevati podatke o živalih in klinične izkušnje pri nosečnicah pri nosečnicah. za opredelitev varnosti za plod.
Čas hranjenja
Ni znano, ali se raltegravir izloča v materino mleko. Vendar se raltegravir izloča v mleko podgan v laktaciji. Pri podganah so bile pri materinem odmerku 600 mg / kg / dan povprečne koncentracije učinkovine v mleku približno 3 -krat višje od koncentracij v materini plazmi. Med zdravljenjem z zdravilom ISENTRESS dojenje ni priporočljivo. Na splošno je priporočljivo, da matere, okužene s HIV, ne dojijo svojih otrok, da bi se izognile prenosu virusa HIV.
Plodnost
Pri podganah samcev in samic pri odmerkih do 600 mg / kg / dan niso opazili vpliva na plodnost, kar je povzročilo 3 -kratno izpostavljenost izpostavljenosti pri priporočenem odmerku za ljudi.
04.7 Vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji
Med zdravljenjem z režimi, vključno z zdravilom ISENTRESS, so pri nekaterih bolnikih poročali o omotici. Vrtoglavica lahko vpliva na sposobnost nekaterih bolnikov za vožnjo in upravljanje strojev (glejte poglavje 4.8).
04.8 Neželeni učinki
Povzetek varnostnega profila
Varnostni profil zdravila ISENTRESS je temeljil na združenih podatkih o varnosti iz dveh kliničnih študij faze III pri odraslih bolnikih z izkušnjami z zdravljenjem in ene klinične študije faze III pri odraslih bolnikih naïna zdravljenje. Najpogosteje poročana neželena učinka med zdravljenjem sta bila glavobol in slabost, ki sta se pojavljala s pogostnostjo 5% ali več. Najpogosteje prijavljen resen neželeni učinek je bil sindrom imunske rekonstitucije.
Pri bolnikih, ki so bili zdravljeni, sta v dveh randomiziranih kliničnih preskušanjih pri 462 bolnikih uporabili priporočeni odmerek 400 mg dvakrat na dan v kombinaciji z optimizirano terapijo v ozadju (OBT) v primerjavi s 237 bolniki, ki so jemali placebo v kombinaciji z OBT. Med dvojno slepim zdravljenjem je bilo skupno spremljanje 708 bolnikov-let v skupini, ki je prejemala zdravilo ISENTRESS 400 mg dvakrat na dan, in 244 bolnikov-let v skupini, ki je prejemala placebo.
Pri bolnikih, ki se še niso zdravili, je multicentrično, randomizirano, dvojno slepo, aktivno kontrolirano klinično preskušanje pri 281 bolnikih uporabilo priporočeni odmerek 400 mg dvakrat na dan v kombinaciji s fiksnim odmerkom 200 mg (+) tenofovirja 245 mg emtricitabina pri 282 bolnikih, ki so jemali efavirenz (EFV) 600 mg (pred spanjem) v kombinaciji z emtricitabinom (+) tenofovirjem. Med dvojno slepim zdravljenjem je bilo v skupini, ki je prejemala zdravilo ISENTRESS 400 mg dvakrat na dan, skupno spremljanje 1.104 bolnikov-let, v skupini, ki je prejemala 600 mg efavirenza pred spanjem, pa 1.036 bolnikov-let.
V združeni analizi bolnikov z izkušnjami pri zdravljenju je bila stopnja prekinitve zaradi neželenih učinkov 3,9% pri bolnikih, ki so prejemali ISENTRESS + OBT, in 4,6% pri bolnikih, ki so prejemali placebo + OBT. Stopnja prekinitve pri bolnikih, ki se še niso zdravili zaradi neželenih učinkov, je bila 5,0% pri bolnikih, ki so prejemali zdravilo ISENTRESS + emtricitabin ( +) tenofovir, in 10,0% pri bolnikih, ki so prejemali efavirenz + emtricitabin ( +) tenofovir.
Tabela neželenih učinkov
Neželeni učinki, za katere menijo, da so preiskovalci vzročno povezani z zdravilom ISENTRESS (sami ali v povezavi z drugimi ART), so spodaj navedeni po organskih sistemih. Pogostnosti so opredeljene kot običajne (≥ 1/100,
Opis izbranih neželenih učinkov
Poročali so o primerih raka pri bolnikih, ki so se že zdravili in se še niso zdravili, ki so začeli zdravljenje z zdravilom ISENTRESS v kombinaciji z drugimi protiretrovirusnimi zdravili. Vrste in incidenca specifičnih malignih obolenj so bile pričakovane pri populaciji s hudo imunsko pomanjkljivostjo. Tveganje za nastanek raka je bilo v teh študijah podobno tako v skupinah ISENTRESS kot v primerjalnih skupinah.
Pri osebah, zdravljenih z zdravilom ISENTRESS, so opazili spremembe 2-4 stopnje laboratorijskih vrednosti kreatin kinaze. Poročali so o miopatiji in rabdomiolizi. Uporabljajte previdno pri bolnikih, ki so v preteklosti imeli miopatijo ali rabdomiolizo ali imajo kakršna koli nagnjenost, vključno z drugimi zdravili, povezanimi s temi stanji (glejte poglavje 4.4).
O primerih osteonekroze so poročali predvsem pri bolnikih s splošno znanimi dejavniki tveganja, napredovalo boleznijo HIV ali dolgotrajno izpostavljenostjo kombiniranemu protiretrovirusnemu zdravljenju (CART). Pogostnost ni znana (glejte poglavje 4.4).
Pri bolnikih, okuženih s HIV, s hudo imunsko pomanjkljivostjo v času uvedbe kombiniranega protiretrovirusnega zdravljenja (CART) se lahko pojavi vnetna reakcija na asimptomatske ali preostale oportunistične okužbe. Poročali so tudi o avtoimunskih motnjah (kot je Gravesova bolezen): vendar je zabeleženi čas do pojava bolj spremenljiv in ti dogodki se lahko pojavijo tudi več mesecev po začetku zdravljenja (glejte poglavje 4.4).
Za vsakega od naslednjih kliničnih neželenih učinkov se je zgodil vsaj en hud primer: genitalni herpes, anemija, sindrom imunske obnove, depresija, duševna motnja, poskus samomora, gastritis, hepatitis, odpoved ledvic, nenamerno preveliko odmerjanje.
V kliničnih preskušanjih pri bolnikih, ki so bili zdravljeni z zdravilom, so izpuščaj, ne glede na vzročnost, pogosteje opazili pri shemah ISENTRESS in darunavirju kot pri shemah, ki so vsebovale ISENTRESS brez darunavirja ali darunavirja brez zdravila ISENTRESS. Izpostavljenosti prilagojena incidenca izpuščaja (iz vseh vzrokov) je bila 10,9, 4,2 oziroma 3,8 na 100 bolniških let (PYR); izpuščaj, opažen v kliničnih preskušanjih, pa je bil blage do zmerne resnosti in ni povzročil bolezni. prekinitev zdravljenja (glejte poglavje 4.4).
Bolniki, ki so sočasno okuženi z virusom hepatitisa B in / ali virusom hepatitisa C.
V študijah III. Faze so bili bolniki, ki so bili že zdravljeni (N = 114/699 ali 16%; HBV = 6%, HCV = 9%, HBV + HCV = 1%) in še nezdravljeni bolniki (N = 34/563 ali 6% ; HBV = 4%, HCV = 2%, HBV + HCV = 0,2%) z aktivno kronično (vendar ne akutno) sočasno okužbo s hepatitisom B in / ali hepatitisom C so bile vključene v vpis, pod pogojem, da so bile izhodiščne vrednosti testi delovanja jeter niso presegli zgornje meje normale za več kot 5-krat. Na splošno je bil varnostni profil zdravila ISENTRESS pri bolnikih, sočasno okuženih z virusi hepatitisa B in / ali hepatitisa C, podoben kot pri bolnikih brez hepatitisa B in / ali sočasne okužbe z virusom hepatitisa C, čeprav je bila pogostnost nenormalnosti AST in ALT v obeh skupinah, ki so sočasno okužene z virusom hepatitisa B in / ali virusom hepatitisa, relativno višja. V 96 tednih pri bolnikih z izkušnjami z zdravljenjem, stopnja 2 ali večje od laboratorijskih vrednosti AST, ALT ali bil Celoten irubin, ki kaže na poslabšanje glede na izhodiščno vrednost, se je pojavil pri 29%, 34% in 13% sočasno okuženih preiskovancih, zdravljenih z zdravilom ISENTRESS, v primerjavi z 11%, 10% in 9% vseh drugih zdravljenih oseb z ISENTRESS. V 240 tednih pri bolnikih, ki se še niso zdravili, so se pri 22% bolnikov, sočasno okuženih, pojavile laboratorijske spremembe 2. ali višje stopnje AST, ALT ali skupnega bilirubina, ki kažejo na poslabšanje stopnje glede na izhodiščno vrednost. zdravljenih z zdravilom ISENTRESS v primerjavi s 13%, 13% in 5% vseh drugih oseb, zdravljenih z zdravilom ISENTRESS.
Naslednji neželeni učinki so bili ugotovljeni s postmarketinškim nadzorom, vendar v randomiziranih kontroliranih kliničnih preskušanjih faze III (protokoli 018, 019 in 021) niso bili prijavljeni kot povezani z zdravili: trombocitopenija, samomorilne misli, samomorilno vedenje (zlasti pri bolnikih z obstoječo psihiatrično boleznijo v anamnezi), odpoved jeter, Stevens Johnsonov sindrom, izpuščaj na osnovi zdravil z eozinofilijo in sistemskimi simptomi (DRESS), rabdomioliza.
Pediatrična populacija
Otroci in mladostniki, stari od 2 do 18 let
V zdravilu IMPAACT P1066 so raltegravir v kombinaciji z drugimi protiretrovirusnimi zdravili proučevali pri 126 otrocih in mladostnikih, okuženih s HIV-1 in mladostnikih, starih od 2 do 18 let, z izkušnjami s protiretrovirusnim zdravljenjem (glejte poglavji 5.1 in 5.2). ISENTRESS.
Pri teh 96 otrocih in mladostnikih so bili pogostnost, vrsta in resnost neželenih učinkov, povezanih z zdravili, do 48. tedna primerljivi s tistimi pri odraslih.
En bolnik je imel psihomotorično hiperaktivnost, nenormalno vedenje in nespečnost, klinične neželene učinke, povezane z drogami 3. stopnje; en bolnik je imel hud alergijski izpuščaj, povezan z zdravili 2. stopnje.
En bolnik je imel laboratorijske nepravilnosti, povezane z zdravili, AST stopnje 4 in ALT 3 stopnje, ki so veljale za hude.
Dojenčki in otroci, stari od 4 tednov do manj kot 2 leti
V zdravilu IMPAACT P1066 so raltegravir v kombinaciji z drugimi protiretrovirusnimi zdravili preučevali tudi pri 26 dojenčkih, okuženih s HIV-1, in otrocih, starih najmanj 4 tedne in mlajšimi od 2 let (glejte poglavji 5.1 in 5.2).
Pri teh 26 dojenčkih in otrocih so bili pogostnost, vrsta in resnost neželenih učinkov, povezanih z zdravili, do 48. tedna primerljivi s tistimi pri odraslih.
Pri enem bolniku se je razvil hud alergijski izpuščaj, povezan z zdravili 3. stopnje, ki je privedel do prekinitve zdravljenja.
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih, ki se pojavijo po pridobitvi dovoljenja za promet z zdravilom, je pomembno, saj omogoča stalno spremljanje razmerja med koristjo in tveganjem zdravila. , spletna stran: http://www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.
04.9 Preveliko odmerjanje
Ni posebnih podatkov o zdravljenju prevelikega odmerjanja zdravila ISENTRESS.
V primeru prevelikega odmerjanja je smiselno uporabiti skupne podporne ukrepe, npr. odstranite neabsorbiran material iz prebavil, bolnika klinično spremljajte (vključno z EKG sledom) in po potrebi uvedite podporno oskrbo. Opozoriti je treba, da se raltegravir pojavlja v obliki kalijeve soli za klinično uporabo.Dializacijska sposobnost raltegravirja ni znana.
05.0 FARMAKOLOŠKE LASTNOSTI
05.1 Farmakodinamične lastnosti
Farmakoterapevtska skupina: protivirusna zdravila za sistemsko uporabo, druga protivirusna zdravila, oznaka ATC: J05AX08.
Mehanizem delovanja
Raltegravir je zaviralec aktivnosti prenos pramenov integraza, aktivna proti virusu humane imunske pomanjkljivosti (HIV-1). Raltegravir zavira katalitično aktivnost integraze, kodiranega za HIV encima, potrebnega za replikacijo virusa. Zaviranje integraze preprečuje kovalentno vstavljanje ali integracijo genoma HIV v genom celice gostitelja. virusnih delcev, zato zaviranje integracije preprečuje širjenje virusne okužbe.
Protivirusna aktivnost in vitro
Raltegravir v koncentracijah 31 ± 20 nM je povzročil 95-odstotno inhibicijo (IC95) replikacije HIV-1 (v primerjavi z virusom okuženo, neobdelano kulturo) v kulturah človeških T-limfoidnih celic, okuženih s celično linijo H9IIIB, prilagojeno HIV 1. Raltegravir je poleg tega zaviral virusno replikacijo v mononuklearnih celicah periferne krvi, ki jih aktivira mitogen, okuženih z več primarnimi kliničnimi izolati HIV-1, ki so vključevali izolate iz petih netipov.B in izolate, odporne na zaviralce reverzne transkriptaze in zaviralce proteaz. V preskusu okužbe v enem ciklu je raltegravir zaviral okužbo 23 izolatov HIV, ki predstavljajo 5 podtipov ne-B in 5 rekombinantnih oblik v obtoku s spremenljivo IC50 od 5 do 12 nM.
Odpornost
Večina virusov, izoliranih pri bolnikih, ki se ne odzivajo na raltegravir, je imela visoko odpornost na raltegravir, kar se nanaša na pojav dveh ali več mutacij. Večina je imela ključno mutacijo pri aminokislini 155 (N155 spremenjeni v H), aminokislini 148 (Q148 spremenjeni v H, K ali R) ali aminokislini 143 (Y143 spremenjeni v H, C ali R), skupaj z eno ali več dodatnimi integrazne mutacije (npr. L74M, E92Q, T97A, E138A / K, G140A / S, V151I, G163R, S230R). Ključne mutacije zmanjšujejo dovzetnost virusa za raltegravir, dodajanje drugih mutacij pa še dodatno zmanjšuje občutljivost za raltegravir. Mutacije, ki dajejo odpornost na raltegravir, na splošno prav tako dajejo odpornost na zaviralec aktivnosti prenos pramenov mutacije aminokisline 143 dajejo večjo odpornost na raltegravir kot elvitegravir, mutacija E92Q pa večjo odpornost na elvitegravir kot raltegravir. Virusi, ki imajo mutacijo pri aminokislini 148, skupaj z eno ali več mutacijami, ki povzročijo odpornost na raltegravir, imajo lahko tudi klinično pomembno odpornost na dolutegravir.
Klinične izkušnje
Dokazi o učinkovitosti zdravila ISENTRESS so temeljili na analizi podatkov iz dveh 96-tedenskih, randomiziranih, dvojno slepih, s placebom kontroliranih kliničnih preskušanj (BENCHMRK 1 in BENCHMRK 2, protokola 018 in 019) pri odraslih bolnikih, okuženih s protiretrovirusnim zdravljenjem s HIV-1 izkušnje in analiza podatkov iz 240-tedenske, randomizirane, dvojno slepe, aktivno kontrolirane študije (STARTMRK, Protokol 021) pri odraslih bolnikih, okuženih s HIV-1, ki še niso bili na protiretrovirusnem zdravljenju.
Učinkovitost
Odrasli bolniki z izkušnjami pri zdravljenju
Varnost in protiretrovirusno delovanje zdravila ISENTRESS 400 mg dvakrat na dan v primerjavi s placebom v kombinaciji z optimizirano terapijo v ozadju (OBT) so ovrednotili z BENCHMRK 1 in BENCHMRK 2 (multicentrične, randomizirane, dvojno slepe, s placebom nadzorovane študije). bolniki, stari 16 let ali več, z dokumentirano odpornostjo na vsaj eno zdravilo iz vsakega od treh razredov protiretrovirusne terapije (NRTI, NNRTI, PI). Pred randomizacijo je raziskovalec na podlagi zgodovine zdravljenja, ki jih je opravil bolnik, pa tudi na izhodiščih genotipskih in fenotipskih preskusih virusne odpornosti.
Demografski podatki bolnikov (spol, starost in rasa) in izhodiščne značilnosti so bili primerljivi med obema skupinama, ki sta prejemali ISENTRESS 400 mg dvakrat na dan, in s placebom. Bolniki so bili v povprečju izpostavljeni 12 protiretrovirusnim zdravljenjem v povprečju 10 let. V OBT so uporabili povprečno število 4 ART.
Rezultati analize pri 48 tednih in pri 96 tednih
Trajni rezultati (v 48. tednu in 96. tednu) bolnikov, zdravljenih s priporočenim odmerkom ISENTRESS 400 mg dvakrat na dan iz skupno ocenjenih študij BENCHMRK 1 in BENCHMRK 2, so prikazani v tabeli 2.
Tabela 2
Rezultati učinkovitosti v 48. in 96. tednu
† Neuspeh se šteje za neuspeh: bolnike, ki so predčasno prekinil zdravljenje, so nato evidentirali kot neuspeh. Poroča se o odstotku bolnikov, ki so se na terapijo odzvali s 95 -odstotnim intervalom zaupanja.
‡ Pri analizi prognostičnih dejavnikov je bil pristop uporabljen v primeru virološke odpovedi prenos naprej za odstotke za prenos naprej.
§ Ocena genotipske občutljivosti (GSS) je bila opredeljena kot skupna peroralna ART, prisotna v optimizirani ozadni terapiji (OBT), za katero je "pacientov virusni izolat pokazal genotipsko občutljivost na podlagi testa genotipske odpornosti. L" uporaba enfuvirtida v nastavitvi OBT pri bolnikih, ki še niso prejemali enfuvirtida, so šteli za aktivno zdravilo OBT. Podobno je bila uporaba darunavirja pri zdravljenju OBT pri bolnikih, ki še niso prejemali darunavirja, štela kot aktivno zdravilo OBT.
Raltegravir je pridobil virološke odzive (z uporabo pristopa Not Completed = Failure) na RNA HIV
Preklopite na raltegravir
Študiji SWITCHMRK 1 in 2 (Protokoli 032 in 033) sta ocenjevali bolnike, okužene s HIV, ki so prejemali supresivno terapijo (presejanje RNA HIV; stabilen režim> 3 mesece) z lopinavirjem 200 mg (+) ritonavirjem 50 mg 2 tableti dvakrat na dan plus vsaj 2 nukleozidnim reverzom zaviralce transkriptaze in randomizirano 1: 1 za nadaljevanje z lopinavirjem (+) ritonavirjem 2 tableti dvakrat na dan (n = 174 oziroma n = 178) ali zamenjavo lopinavir (+) ritonavirja s 400 mg raltegravirja dvakrat na dan (n = 174 in n = 176). Bolniki z anamnezo virološke odpovedi v anamnezi niso bili izključeni in število predhodnih protiretrovirusnih terapij ni bilo omejeno.
Te študije so bile zaključene po primarni analizi učinkovitosti v 24. tednu, ker niso pokazale neinferiornosti raltegravirja proti lopinavir (+) ritonavirju. 84,4% bolnikov v skupini z raltegravirjem v primerjavi z 90,6% bolnikov v skupini z lopinavir (+) ritonavirjem (z uporabo pristopa Not Completed = Failure). Glejte poglavje 4.4 glede potrebe po dajanju raltegravirja z dvema drugima učinkovinama.
Odrasli bolniki, ki se še niso zdravili
STARTMRK (multicentrična, randomizirana, dvojno slepa, aktivno kontrolirana študija) je ovrednotila varnostni profil in protiretrovirusno aktivnost zdravila ISENTRESS 400 mg dvakrat na dan v primerjavi z zdravljenjem s 600 mg efavirenza pred spanjem v kombinaciji z emtricitabinom (+) tenofovirjem v pri bolnikih, okuženih z virusom HIV, okuženih z virusom HIV> 5000 izvodov / ml, ki se še niso zdravili, je bila randomizacija razdeljena na ravni RNK HIV (≤50 000 kopij / ml; in> 50 000 kopij / ml) in test na hepatitis B ali C (pozitiven ali negativen).
Demografski podatki bolnikov (spol, starost in rasa) in izhodiščne značilnosti so bili primerljivi med skupino ISENTRESS 400 mg dvakrat na dan in 600 mg efavirenza pred spanjem.
Rezultati analize pri 48 tednih in pri 240 tednih
V primerjavi s primarno končno točko učinkovitosti je delež (%) bolnikov, ki so dosegli vrednosti RNA HIV
Tabela 3
Rezultati učinkovitosti v 48. in 240. tednu
† Neuspeh se šteje za neuspeh: Za bolnike, ki so predčasno prekinili zdravljenje, se je štelo, da so neuspešni. Poroča se o odstotku bolnikov, ki so se na terapijo odzvali s 95 -odstotnim intervalom zaupanja.
‡ Pri analizi prognostičnih dejavnikov je bil pristop uporabljen v primerih virološke odpovedi prenos naprej za odstotke za prenos naprej.
Opombe: Analiza temelji na vseh razpoložljivih podatkih.
Zdravila ISENTRESS in efavirenz so dajali skupaj z emtricitabinom (+) tenofovirjem.
Pediatrična populacija
Otroci in mladostniki, stari od 2 do 18 let
IMPAACT P1066 je multicentrična odprta študija faze I / II za oceno farmakokinetičnega profila, varnosti, prenašanja in učinkovitosti raltegravirja pri otrocih, okuženih s HIV. V to študijo je bilo vključenih 126 otrok in mladostnikov, starih od 2 do 18 let. izkušnje z zdravljenjem. Bolniki so bili stratificirani glede na starost, najprej so vključili mladostnike, nato pa mlajše otroke. Bolniki so prejemali 400 mg tableto (6 do 18 let) ali žvečljivo tableto (od 2 do manj kot 12 let) raltegravir dajali z optimiziranim ozadjem.
Začetna faza ugotovitev odmerka vključeval je intenzivno farmakokinetično vrednotenje. Izbira odmerka je temeljila na doseganju izpostavljenosti raltegravirju v plazmi in najnižje koncentracije, podobne tistim pri odraslih, ter na sprejemljivem kratkoročnem varnostnem profilu. 126 bolnikov, 96 je prejelo priporočeni odmerek zdravila ISENTRESS (glejte poglavje 4.2).
Tabela 4
Izhodiščne značilnosti in rezultati učinkovitosti v 24. in 48. tednu študije IMPAACT P1066 (od 2 do 18 let)
Dojenčki in otroci, stari od 4 tednov do manj kot 2 leti
V študiji IMPAACT P1066 so dojenčki in otroci, stari vsaj 4 tedne do manj kot 2 leti, okuženi s HIV in so bili predhodno zdravljeni s profilaktično protiretrovirusno terapijo za preprečevanje prenosa z matere na otroka (PMTCT) in / ali kot kombinirano protiretrovirusno zdravljenje za zdravljenje okužbe s HIV.Raltegravir so dajali v obliki granul za peroralno suspenzijo, neodvisno od vnosa hrane, v kombinaciji z optimizirano ozadno terapijo, ki je vključevala lopinavir in ritonavir pri dveh tretjinah bolnikov.
Tabela 5
Izhodiščne značilnosti in rezultati učinkovitosti v 24. in 48. tednu IMPAACT P1066 (od 4 tednov do manj kot 2 leti)
* En bolnik je imel mutacijo v položaju 155.
Evropska agencija za zdravila je odložila obveznost predložitve rezultatov študij z zdravilom ISENTRESS v eni ali več podskupinah pediatrične populacije z okužbo z virusom humane imunske pomanjkljivosti (za informacije o uporabi pri otrocih glejte poglavje 4.2).
05.2 Farmakokinetične lastnosti
Absorpcija
Raltegravir se hitro absorbira s Tmax približno 3 ure po odmerku, kar je bilo dokazano pri zdravih prostovoljcih, ki so jemali enkratne peroralne odmerke raltegravirja na tešče. AUC in Cmax raltegravirja se sorazmerno povečujeta v obdobju enega obseg odmerek od 100 mg do 1.600 mg. C12 h se sorazmerno z odmerkom poveča v območju a obseg v razponu odmerkov od 100 mg do 800 mg in se poveča nekoliko manj kot sorazmerno povečanje odmerka v razponu odmerkov s 100 mg na 1.600 mg. Sorazmernost odmerkov pri bolnikih ni bila ugotovljena.
Pri pripravi odmerka dvakrat na dan se ravnovesno stanje farmakokinetike hitro doseže v približno prvih dveh dneh zdravljenja. AUC in Cmax kažeta malo ali nič akumulacije, medtem ko je v C12 h majhna akumulacija. Absolutna biološka uporabnost raltegravirja ni bila ugotovljena.
Zdravilo ISENTRESS lahko jemljete s hrano ali brez nje. V pilotnih študijah učinkovitosti in varnosti pri bolnikih s HIV so raltegravir dajali s hrano ali brez nje. Uporaba večkratnih odmerkov raltegravirja po obroku z zmerno vsebnostjo maščob ni spremenila AUC v nobeni klinično pomembni meri, s 13% povečanjem vnosa na tešče. C12 ur raltegravirja je bil za 66% višji, Cmax pa 5% višja po obroku z zmerno vsebnostjo maščob kot pri jemanju na tešče. Dajanje raltegravirja po obroku z visoko vsebnostjo maščob je povečalo AUC in Cmax približno 2-krat povečala C12 h za 4,1-krat. Jemanje raltegravirja po obroku z nizko vsebnostjo maščob je zmanjšalo AUC in Cmax za 46% oziroma 52%; C12h je ostal bistveno nespremenjen. Zdi se, da hrana poveča farmakokinetično variabilnost glede na tešče..
Na splošno so opazili precejšnje variacije v farmakokinetiki raltegravirja. Za C12 h, opažen v BENCHMRK 1 in 2, je koeficient variacije (CV) za variabilnost med posamezniki 212%, medtem ko je CV za variabilnost znotraj posameznika 122%.Viri variabilnosti lahko vključujejo razlike v sočasni uporabi hrane in zdravil.
Distribucija
Raltegravir je približno 83% vezan na beljakovine človeške plazme v a obseg koncentracij od 2 do 10 mcM.
Raltegravir je pri podganah zlahka prešel skozi posteljico, vendar ni prodrl v možgane v zaznavnih količinah.
V dveh študijah pri bolnikih, okuženih s HIV-1, ki so prejemali 400 mg raltegravirja dvakrat na dan, so raltegravir zlahka odkrili v cerebrospinalni tekočini. V prvi študiji (n = 18) je bila mediana koncentracije CSF 5,8% (obseg 1 do 53,5%) ustrezne plazemske koncentracije. V drugi študiji (n = 16) je bila mediana koncentracije CSF 3% (obseg 1 do 61%) ustrezne plazemske koncentracije. Ti mediani deleži so približno 3 do 6 -krat nižji od prostega deleža raltegravirja v plazmi.
Biotransformacija in izločanje
Navidezni končni razpolovni čas raltegravirja je približno 9 ur s krajšo fazo? Razpolovni čas (približno 1 ura) predstavlja večino AUC. odmerek se je izločil z blatom oziroma urinom.V blatu je bil prisoten le raltegravir, večina pa verjetno izhaja iz hidrolize raltegravir-glukuronida, izločenega z žolčem, kot so opazili v predkliničnih študijah. Dve komponenti, identificirani kot raltegravir in raltegravir-glukuronid, sta bili v urinu odkriti v približno 9% oziroma 23% odmerka. Glavni krožeči subjekt je bil raltegravir in je predstavljal približno 70% celotne radioaktivnosti; preostalo radioaktivnost, zaznano v plazmi, je predstavljal raltegravir-glukuronid. Študije z uporabo selektivnih izooblik kemičnih zaviralcev in UDP-glukuronosiltransferaze (UGT), izražene s cDNA, kažejo, da je UGT1A1 primarni encim, odgovoren za nastanek raltegravir-glukuronida. .
Polimorfizem UGT1A1
V primerjavi 30 oseb z genotipom * 28 / * 28 v primerjavi s 27 osebami z genotipom divjega tipa je bilo razmerje geometrijskih srednjih vrednosti (90% IZ) AUC 1,41 (0,96-2,09), razmerje geometrijskih srednjih vrednosti C12 h pa 1,91 (1,43-2,55) Prilagoditev odmerka ni potrebna pri osebah z aktivnostjo UGT1A1 zaradi genetskega polimorfizma.
Posebne populacije
Pediatrična populacija
Na podlagi študije primerjave formulacij pri zdravih odraslih prostovoljcih imajo žvečljive tablete in zrnca za peroralno suspenzijo večjo peroralno biološko uporabnost kot 400 mg tableta. V tej študiji je dajanje žvečljive tablete z obrokom z visoko vsebnostjo maščob povzročilo povprečno 6% zmanjšanje AUC, 62% zmanjšanje Cmax in 188% povečanje C12h v primerjavi z odmerjanjem na tešče. z obrokom z visoko vsebnostjo maščob ne vpliva na farmakokinetiko raltegravirja na klinično pomemben način, žvečljivo tableto pa lahko dajemo ne glede na vnos hrane. Učinek hrane na zrnca za peroralno suspenzijo ni bil raziskan.
Tabela 6 prikazuje farmakokinetične parametre za 400 mg tableto, žvečljivo tableto in zrnca za peroralno suspenzijo glede na telesno maso.
Tabela 6
IMPAACT P1066 farmakokinetični parametri raltegravirina po uporabi odmerkov, navedenih v poglavju 4.2
Farmakokinetika raltegravirja pri dojenčkih, mlajših od 4 tednov, ni bila ugotovljena.
Upokojenci
Starost ni imela klinično pomembnega vpliva na farmakokinetiko raltegravirja obseg študirane starosti (19 - 71 let, z omejenim številom oseb, starejših od 65 let).
Spol, rasa in ITM
Pri odraslih niso ugotovili klinično pomembnih farmakokinetičnih razlik, ki bi jih lahko pripisali spolu, rasi ali indeksu telesne mase (ITM).
Ledvična okvara
Ledvični očistek nespremenjenega zdravila predstavlja majhen del poti izločanja. Pri odraslih ni bilo klinično pomembnih razlik v farmakokinetiki med bolniki s hudo okvaro ledvic in zdravimi osebami (glejte poglavje 4.2). Ker ni znano, v kolikšni meri je mogoče raltegravir dializirati, se je treba pred dializo izogibati dajanju.
Okvara jeter
Raltegravir se izloča v jetrih predvsem z glukuronidacijo. Pri odraslih ni bilo klinično pomembnih razlik v farmakokinetiki med bolniki z zmerno okvaro jeter in zdravimi osebami. Učinek hude okvare jeter na farmakokinetiko raltegravirja ni bil raziskan (glejte poglavji 4.2 in 4.4).
05.3 Predklinični podatki o varnosti
Neklinične toksikološke študije, vključno z običajnimi študijami farmakološke varnosti, toksičnost pri ponavljajočih se odmerkih, genotoksičnostjo, toksičnostjo za zarodke in plodove ter mladostniško toksičnostjo z raltegravirjem, so bile izvedene pri miših, podganah, psih in kuncih. Učinki na ravni izpostavljenosti, ki dovolj presegajo klinične ravni izpostavljenosti, ne kažejo na posebno tveganje za ljudi.
Mutagenost
Pri testih mikrobne mutageneze (Ames) niso opazili dokazov o mutagenosti in genotoksičnosti. in vitro, pri preskusih alkalne elucije in vitro za razgradnjo DNA in v študijah kromosomskih aberacij in vitro In in vivo.
Rakotvornost
Študija rakotvornosti raltegravirja pri miših ni pokazala kancerogenega potenciala. Pri najvišjih odmerkih, 400 mg / kg / dan pri samicah in 250 mg / kg / dan pri samcih, je bila sistemska izpostavljenost podobna tisti pri kliničnem odmerku 400 mg dvakrat na dan. Pri podganah so bili ugotovljeni. celični karcinom) nosu / nazofarinksa z odmerki 300 in 600 mg / kg / dan pri samicah in 300 mg / kg / dan pri moških. Ti tumorji so lahko posledica usedanja in / ali aspiracije zdravila na raven sluznice membrana nosu / nazofarinksa med dajanjem odmerka gavage in posledičnim kroničnim draženjem in vnetjem; Sistemska izpostavljenost NOAEL je bila podobna tisti pri kliničnem odmerku 400 mg dvakrat na dan. Standardne študije genotoksičnosti za oceno mutagenosti in klastogenosti so bile negativne.
Toksičnost za zarodek in plod
V študijah toksičnosti zarodka in ploda pri podganah in kuncih raltegravir ni bil teratogen. Pri novorojenčkih podgan pri materah, izpostavljenih raltegravirju, približno 4,4-krat večji od izpostavljenosti ljudi pri 400 mg dvakrat na dan, izračunano na podlagi AUC0-24 ur, so opazili rahlo povečanje števila reber. Pri izpostavljenosti, ki je bila 3,4-kratna izpostavljenost ljudi pri 400 mg dvakrat na dan, izračunana na podlagi AUC0-24 h (glejte poglavje 4.6), niso opazili nobenih razvojnih učinkov, podobnih podatkov pa pri kuncih niso opazili.
06.0 FARMACEVTSKE INFORMACIJE
06.1 Pomožne snovi
V notranjosti tabličnega računalnika
• Mikrokristalna celuloza
• laktoza monohidrat
• Brezvodni dvobazni kalcijev fosfat
• Hipromeloza 2208
• Poloksamer 407
• Natrijev stearil fumarat
• Magnezijev stearat
Obloga tablet
• polivinil alkohol
• Titanov dioksid
• Polietilen glikol 3350
• Talk
• Rdeči železov oksid
• Črni železov oksid
06.2 Nezdružljivost
Ni pomembno.
06.3 Obdobje veljavnosti
30 mesecev
06.4 Posebna navodila za shranjevanje
Za shranjevanje tega zdravila niso potrebni posebni pogoji.
06.5 Vrsta ovojnine in vsebina pakiranja
Steklenice iz polietilena visoke gostote (HDPE) z zapiralom iz polipropilena, odpornega na otroke.
Na voljo sta dve velikosti pakiranja: 1 steklenica s 60 tabletami in 3 steklenice s 60 tabletami.
Na trgu ni vseh navedenih pakiranj.
06.6 Navodila za uporabo in rokovanje
Ni posebnih navodil za odstranjevanje.
07.0 IMETNIK DOVOLJENJA ZA PROMET
Merck Sharp & Dohme Limited
Hertford Road, Hoddesdon
Hertfordshire EN11 9BU
UK
08.0 ŠTEVILKA DOVOLJENJA ZA PROMET
EU/1/07/436/001
EU/1/07/436/002
038312017
038312029
09.0 DATUM PRVEGA DOVOLJENJA ALI PODALJŠANJA DOVOLJENJA
Datum prve odobritve: 20. december 2007
Datum zadnje obnove: 14. maj 2014
10.0 DATUM REVIZIJE BESEDILA
14. november 2016