Aktivne sestavine: dimetil fumarat (dimetilis fumaras)
Tecfidera 120 mg gastrorezistentne trde kapsule
Tecfidera 240 mg gastrorezistentne trde kapsule
Zakaj se uporablja zdravilo Tecfidera? Za kaj je to?
Kaj je zdravilo Tecfidera
Tecfidera je zdravilo, ki vsebuje zdravilno učinkovino dimetil fumarat.
Kaj je zdravilo Tecfidera
Zdravilo Tecfidera se uporablja za zdravljenje recidivno remitentne multiple skleroze (MS).
Multipla skleroza (MS) je kronična bolezen, ki prizadene centralni živčni sistem (CNS), vključno z možgani in hrbtenjačo. Za ponavljajoče se remitentno MS so značilni ponavljajoči se napadi (recidivi) simptomov, ki vplivajo na živčni sistem. Simptomi se razlikujejo od bolnika do bolnika, običajno pa vključujejo težave pri hoji, občutek neravnovesja in težave z vidom. Ti simptomi lahko po izginotju popolnoma izginejo, vendar lahko nekatere težave ostanejo.
Kako zdravilo Tecfidera deluje
Zdi se, da zdravilo Tecfidera preprečuje, da bi obrambni sistem telesa poškodoval možgane in hrbtenjačo. To lahko tudi pomaga odložiti prihodnje poslabšanje multiple skleroze.
Kontraindikacije Kadar zdravila Tecfidera ne smete uporabljati
Ne jemljite zdravila Tecfidera:
- če ste alergični na dimetil fumarat ali katero koli sestavino tega zdravila
Previdnostni ukrepi pri uporabi Kaj morate vedeti, preden boste vzeli zdravilo Tecfidera
Tecfidera lahko vpliva na število belih krvnih celic v krvi, ledvicah in jetrih. Preden začnete jemati zdravilo Tecfidera, vam bo zdravnik opravil krvni test, da bi preštudiral število vaših belih krvnih celic in preveril, ali ledvice in jetra delujejo pravilno. Zdravnik bo med zdravljenjem redno opravljal teste. Če se vam med zdravljenjem zmanjša število belih krvnih celic, bo zdravnik morda razmislil o prekinitvi zdravljenja.
Preden vzamete zdravilo Tecfidera, se posvetujte s svojim zdravnikom, če imate:
- huda ledvična bolezen
- huda bolezen jeter
- bolezni želodca ali črevesja
- "huda okužba (na primer pljučnica)
Otroci in mladostniki
Zdravila Tecfidera se ne sme uporabljati pri otrocih in mladostnikih, mlajših od 18 let. Varnost in učinkovitost zdravila Tecfidera pri tej starostni skupini nista znani.
Interakcije Katera zdravila ali živila lahko spremenijo učinek zdravila Tecfidera
Povejte svojemu zdravniku ali farmacevtu, če jemljete, ste pred kratkim jemali ali pa boste morda začeli jemati katero koli drugo zdravilo, zlasti:
- Zdravila, ki vsebujejo estre fumarne kisline (fumarate) za zdravljenje luskavice.
- Zdravila, ki vplivajo na imunski sistem telesa, vključno z drugimi zdravili za zdravljenje multiple skleroze, kot so fingolimod, natalizumab ali mitoksantron, ali nekatera pogosto uporabljena zdravila za zdravljenje raka.
- Zdravila, ki vplivajo na ledvice, vključno z nekaterimi antibiotiki (ki se uporabljajo za zdravljenje okužb), diuretiki, nekaterimi bolečinami (kot so ibuprofen in druga podobna protivnetna zdravila ter zdravili, ki jih je zdravnik kupil brez recepta) in zdravili, ki vsebujejo litij .
- Cepljenja, ki so bila opravljena med jemanjem zdravila Tecfidera, so lahko manj učinkovita kot običajno.
Zdravilo Tecfidera skupaj s hrano, pijačo in alkoholom
V eni uri po jemanju zdravila Tecfidera se je treba izogibati uživanju velikih alkoholnih pijač (več kot 30 vol. To lahko povzroči vnetje želodca (gastritis), zlasti pri ljudeh, ki so že nagnjeni k gastritisu.
Opozorila Pomembno je vedeti, da:
Nosečnost in dojenje
Če ste noseči, mislite, da bi lahko bili noseči ali načrtujete zanositev, se pred jemanjem tega zdravila posvetujte z zdravnikom ali farmacevtom.
Nosečnost
Ne uporabljajte zdravila Tecfidera, če ste noseči, razen če ste se o tem pogovorili s svojim zdravnikom
Čas hranjenja
Ni znano, ali sestavine zdravila Tecfidera prehajajo v materino mleko. Tecfidere ne smete uporabljati med dojenjem. Zdravnik vam bo pomagal pri odločitvi, ali morate prenehati z dojenjem ali zdravljenjem z zdravilom Tecfidera. To pretehta korist dojenja za vašega otroka in korist zdravljenja zanjo.
Vpliv na sposobnost upravljanja vozil in strojev
Učinek zdravila Tecfidera na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji ni znan. Zdravnik vam bo povedal, ali vam bolezen omogoča varno vožnjo in upravljanje strojev.
Odmerjanje, način in čas dajanja Kako uporabljati zdravilo Tecfidera: Odmerjanje
Pri jemanju tega zdravila natančno upoštevajte zdravnikova navodila. Če ste v dvomih, se posvetujte z zdravnikom ali farmacevtom.
Začetni odmerek
120 mg dvakrat na dan.
Ta začetni odmerek jemljite prvih 7 dni, nato pa vzemite običajen odmerek
Redni odmerek
240 mg dvakrat na dan.
Vsako kapsulo pogoltnite celo z malo vode. Kapsule ne smete razcepiti, zdrobiti, raztopiti, sesati ali žvečiti, saj lahko to poveča nekatere neželene učinke.
Zdravilo Tecfidera jemljite s hrano - lahko pomaga zmanjšati nekatere pogostejše neželene učinke (navedene v poglavju 4).
Preveliko odmerjanje Kaj storiti, če ste vzeli preveč zdravila Tecfidera
Če ste vzeli večji odmerek zdravila Tecfidera, kot bi smeli
Če ste vzeli preveč kapsul, se takoj posvetujte z zdravnikom.
Če ste pozabili vzeti zdravilo Tecfidera
Če ste pozabili ali izpustili odmerek, ne vzemite dvojnega odmerka, da bi nadomestili pozabljeni odmerek.
Izpuščeni odmerek lahko vzamete, če med odmerki pustite vsaj 4 ure. V nasprotnem primeru počakajte do naslednjega načrtovanega odmerka.
Če imate dodatna vprašanja o uporabi tega zdravila, se posvetujte z zdravnikom ali farmacevtom.
Neželeni učinki Kakšni so neželeni učinki zdravila Tecfidera
Kot vsa zdravila ima lahko tudi to zdravilo neželene učinke, ki pa se ne pojavijo pri vseh bolnikih.
Resni stranski učinki
Zelo nizke ravni limfocitov - število limfocitov (vrsta belih krvnih celic) se lahko v daljšem časovnem obdobju zmanjša. Ohranjanje nizke ravni belih krvnih celic v daljšem časovnem obdobju lahko poveča tveganje za okužbe, vključno s tveganjem za redko možgansko okužbo, imenovano progresivna multifokalna levkoencefalopatija (PML). Simptomi PML so lahko podobni simptomom recidiva MS. Simptomi lahko vključujejo začetek ali poslabšanje šibkosti na eni strani telesa (hemipareza); slaba koordinacija; spremembe vida, razmišljanja ali spomina ali zmedenost ali osebnostne spremembe, ki trajajo več kot nekaj dni.
- Če opazite katerega od teh simptomov, takoj pokličite svojega zdravnika.
Alergijske reakcije - te niso pogoste in se lahko pojavijo pri največ 1 od 100 ljudi
Rdečica obraza ali telesa (zardevanje) je zelo pogost neželeni učinek (pojavi se lahko pri več kot 1 od 10 ljudi). Če pa imate pordelost in imate katerega od teh znakov:
- otekanje obraza, ustnic, ust ali jezika
- piskanje, težko dihanje ali težko dihanje
Nehajte jemati zdravilo Tecfidera in nemudoma pokličite zdravnika.
Zelo pogosti stranski učinki
Ti se lahko pojavijo pri več kot 1 od 10 ljudi:
- pordelost obraza ali telesa, vročina, vročina, pekoč občutek ali srbenje (zardevanje)
- ohlapno blato (driska)
- občutek bližajočega se bruhanja (slabost)
- želodčne bolečine ali želodčne krče
Jemanje zdravila s hrano lahko pomaga zmanjšati zgoraj omenjene stranske učinke.
Prisotnost snovi, imenovanih ketoni, ki jih naravno proizvaja telo, se med jemanjem zdravila Tecfidera zelo pogosto pokaže pri preiskavah urina.
Za informacije o tem, kako obvladati te neželene učinke, se posvetujte s svojim zdravnikom. Zdravnik vam lahko zmanjša odmerek. Ne zmanjšujte odmerka, razen če vam tako naroči zdravnik.
Pogosti neželeni učinki
Ti se lahko pojavijo pri največ 1 od 10 ljudi:
- vnetje črevesne sluznice (gastroenteritis)
- Umaknil se je
- prebavne motnje (dispepsija)
- vnetje želodčne sluznice (gastritis)
- bolezni prebavil
- pekoč občutek
- vročina, občutek toplote
- srbeča (srbeča) koža
- izpuščaj
- rožnate ali rdeče lise na koži (eritem)
Pogosti neželeni učinki, ki se lahko pojavijo pri preiskavah krvi ali urina
- nizka raven belih krvnih celic (limfocitopenija, levkopenija) v krvi. Zmanjšanje števila belih krvnih celic lahko kaže, da se vaše telo ne more boriti z "okužbo. Če imate" resno okužbo (na primer pljučnico), nemudoma obiščite zdravnika.
- beljakovine (albumin) v urinu
- zvišane ravni jetrnih encimov (alanin aminotransferaza, ALT in aspartat aminotransferaza, AST) v krvi
Poročanje o stranskih učinkih
Če opazite kateri koli neželeni učinek, se posvetujte z zdravnikom ali farmacevtom, kar vključuje morebitne neželene učinke, ki niso navedeni v tem navodilu. O neželenih učinkih lahko poročate tudi neposredno prek nacionalnega sistema poročanja, navedenega v Dodatku V. S poročanjem o neželenih učinkih lahko pomagate zagotoviti več informacij o varnosti tega zdravila.
Potek in hramba
Zdravilo shranjujte nedosegljivo otrokom!
Tega zdravila ne smete uporabljati po datumu izteka roka uporabnosti, ki je naveden na škatli poleg oznake "EXP". Rok uporabnosti se nanaša na zadnji dan navedenega meseca.
Shranjujte pri temperaturi do 30 ° C.
Shranjujte v originalni ovojnini za zaščito zdravila pred svetlobo.
Ne mečite nobenih zdravil v odpadne vode ali med gospodinjske odpadke. Vprašajte svojega farmacevta, kako zavreči zdravila, ki jih ne uporabljate več. Tako boste zaščitili okolje.
Kaj vsebuje zdravilo Tecfidera
Zdravilna učinkovina je dimetil fumarat. Tecfidera 120 mg: Ena kapsula vsebuje 120 mg dimetil fumarata.
Tecfidera 240 mg: Vsaka kapsula vsebuje 240 mg dimetil fumarata.
Pomožne snovi so mikrokristalna celuloza, natrijeva kroskarmeloza, smukec, koloidni brezvodni silicijev dioksid, magnezijev stearat, trietil citrat, kopolimer metakrilne kisline-metil metakrilata (1: 1), kopolimer metakrilne kisline-etil akrilata (1: 1) disperzija 30%, simeta , natrijev lavril sulfat, polisorbat 80, želatina, titanov dioksid (E171), briljantno modra FCF (E133), rumeni železov oksid (E172), šelak, kalijev hidroksid in črni železov oksid (E172).
Opis izgleda zdravila Tecfidera in vsebina pakiranja
Tecfidera 120 mg gastrorezistentne trde kapsule so zelene in bele barve z vtisnjenim napisom "BG-12 120 mg" in so na voljo v pakiranjih s 14 kapsulami.
Tecfidera 240 mg trde gastrorezistentne kapsule so zelene barve z vtisnjenim napisom "BG-12 240 mg" in so na voljo v pakiranjih, ki vsebujejo 56 ali 168 kapsul.
Na trgu ni vseh navedenih pakiranj.
Navodilo za uporabo vira: AIFA (Italijanska agencija za zdravila). Vsebina, objavljena januarja 2016. Prisotne informacije morda niso posodobljene.
Za dostop do najnovejše različice je priporočljivo dostopati do spletnega mesta AIFA (Italijanska agencija za zdravila). Zavrnitev odgovornosti in koristne informacije.
01.0 IME ZDRAVILA
TECFIDERA 120 - 240 MG TEŽKI GASTRORESISTANTNI KAPULJI.
02.0 KAKOVOSTNA IN KOLIČINSKA SESTAVA
Tecfidera 120 mg kapsula
Ena kapsula vsebuje 120 mg dimetil fumarata.
Tecfidera 240 mg kapsula
Vsaka kapsula vsebuje 240 mg dimetil fumarata
Za celoten seznam pomožnih snovi glejte poglavje 6.1.
03.0 FARMACEVTSKA OBLIKA
Trda gastrorezistentna kapsula
Tecfidera kapsula 120 mg
Zelena in bela gastrorezistentna trda kapsula, vtisnjena z "BG-12 120 mg".
Tecfidera 240 mg kapsula
Zelena kapsula, trda, gastrorezistentna, vtisnjena z "BG-12 240 mg"
04.0 KLINIČNE INFORMACIJE
04.1 Terapevtske indikacije
Zdravilo Tecfidera je indicirano za zdravljenje odraslih bolnikov z recidivno remitentno multiplo sklerozo (za pomembne informacije o populacijah, za katere je bila dokazana učinkovitost, glejte poglavje 5.1).
04.2 Odmerjanje in način uporabe
Zdravljenje je treba začeti pod nadzorom zdravnika z izkušnjami pri zdravljenju bolezni.
Odmerjanje
Začetni odmerek je 120 mg dvakrat na dan. Po 7 dneh se odmerek poveča na priporočeni odmerek 240 mg dvakrat na dan.
Začasno zmanjšanje odmerka na 120 mg dvakrat na dan lahko zmanjša pojav zardevanja in neželene učinke na prebavila.V enem mesecu je treba nadaljevati s priporočenim odmerkom 240 mg dvakrat na dan.
Zdravilo Tecfidera je treba jemati s hrano (glejte poglavje 5.2). Jemanje zdravila Tecfidera s hrano lahko izboljša prenašanje pri tistih bolnikih, ki so lahko nagnjeni k rdečici ali gastrointestinalnim neželenim učinkom (glejte poglavja 4.4, 4.5 in 4.8).
Upokojenci
Klinične študije zdravila Tecfidera so vključevale omejeno število bolnikov, starih 55 let in več, in niso vključevale zadostnega števila bolnikov, starih 65 let in več, da bi ugotovili, ali se odzivajo drugače kot mlajši bolniki (glejte poglavje 5.2). Na podlagi mehanizma delovanja zdravilne učinkovine ni teoretičnega razloga, zakaj bi bilo treba pri starejših prilagoditi odmerek.
Ledvična in jetrna okvara
Zdravila Tecfidera niso preučevali pri bolnikih z okvaro ledvic ali jeter. Na podlagi kliničnih farmakoloških študij prilagoditev odmerka ni potrebna (glejte poglavje 5.2). Pri zdravljenju bolnikov s hudo ledvično ali hudo okvaro jeter je potrebna previdnost (glejte poglavje 4.4).
Pediatrična populacija
Varnost in učinkovitost zdravila Tecfidera pri otrocih in mladostnikih, starih od 10 do 18 let, še nista bili ugotovljeni. Ni podatkov. Ni ustrezne uporabe zdravila Tecfidera pri otrocih, mlajših od 10 let, za "ponavljajočo se indikacijo remitentne multiple skleroze.
Način dajanja
Za peroralno uporabo.
Kapsule ali njene vsebine ne smete zdrobiti, razdeliti, raztopiti, sesati ali žvečiti, saj enterična obloga mikro tablet preprečuje dražilne učinke na črevesje.
04.3 Kontraindikacije
Preobčutljivost za zdravilno učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.
04.4 Posebna opozorila in ustrezni previdnostni ukrepi za uporabo
Krvni testi / laboratorijske analize
V kliničnih študijah so pri bolnikih, zdravljenih s Tecfidero, opazili laboratorijske spremembe pri delovanju ledvic in jeter (glejte poglavje 4.8). Klinične posledice teh sprememb niso znane. Ocene delovanja ledvic (npr. Kreatinina, vrednosti dušika sečnine v krvi in analize urina) in delovanja jeter (npr. Alanin aminotransferaza, ALT in aspartat aminotransferaza (AST) se priporočata pred začetkom zdravljenja, po 3 in 6 mesecih zdravljenja in nato vsakih 6-12 mesecev, kot je klinično indicirano.
Pri bolnikih, zdravljenih s Tecfidero, se lahko razvije huda in dolgotrajna limfopenija (glejte poglavje 4.8). Zdravila Tecfidera niso preučevali pri bolnikih z že obstoječim nizkim številom limfocitov, zato je pri zdravljenju teh bolnikov potrebna previdnost. Pred začetkom zdravljenja z zdravilom Tecfidera je treba opraviti posodobljeno popolno krvno sliko, vključno z limfociti. Če se ugotovi, da je število limfocitov pod normalnimi mejami, je treba pred začetkom zdravljenja s Tecfidero natančno oceniti možne vzroke.
Po začetku zdravljenja je treba vsake 3 mesece oceniti celotno krvno sliko, vključno z limfociti. Pri bolnikih s številom limfocitov
Število limfocitov je treba spremljati, dokler si ne opomorejo. Po okrevanju in odsotnosti alternativnih možnosti zdravljenja bi morale odločitve o tem, ali naj se zdravilo Tecfidera po prekinitvi zdravljenja ponovno uvede, temeljijo na klinični presoji.
Slikanje z magnetno resonanco (MRI)
Pred začetkom zdravljenja z zdravilom Tecfidera mora biti na voljo izhodiščna MRI (običajno v 3 mesecih) za uporabo kot referenca. Potrebo po nadaljnjih preiskavah slikanja z magnetno resonanco (MRI) je treba oceniti v skladu z nacionalnimi in lokalnimi priporočili. Slikanje z magnetno resonanco (slikanje z magnetno resonanco) se lahko obravnava kot del dviga pozornosti pri bolnikih, za katere velja, da imajo povečano tveganje za PML. Če obstaja klinični sum na PML, je treba za diagnostične namene takoj opraviti MRI.
Progresivna multifokalna levkoencefalopatija (PML)
Pri zdravilu Tecfidera in drugih izdelkih, ki vsebujejo fumarat, so bili primeri PML v "okolju hude in dolgotrajne limfopenije. PML je" oportunistična okužba, ki jo povzroča virus John Cunningham (JCV), ki je lahko usodna ali povzroči hudo invalidnost.PML se lahko pojavi le ob prisotnosti okužbe z JCV. Pri testiranju JCV je treba upoštevati, da pri zdravljenih bolnikih vpliv limfopenije na natančnost testa protiteles proti JCV ni bil raziskan. ne pozabite, da negativen test na prisotnost protiteles proti JCV (ob prisotnosti normalnega števila limfocitov) ne izključuje možnosti okužbe z JCV v prihodnosti.
Prejšnje zdravljenje z imunosupresivnimi ali imunomodulatornimi terapijami
Študije za oceno učinkovitosti in varnosti zdravila Tecfidera pri bolnikih, ki so prehajali z drugih terapij, ki spreminjajo bolezen na Tecfidero, niso bile izvedene. Prispevek prejšnjih imunosupresivnih terapij pri razvoju PML pri bolnikih, zdravljenih s Tecfidero, ni znan. Ko bolniki preidejo z druge bolezni -pri spreminjanju zdravljenja z zdravilom Tecfidera je treba upoštevati razpolovni čas in način delovanja druge terapije, da se prepreči dodaten učinek na imunski sistem in hkrati zmanjša tveganje ponovne aktivacije MS.
Pred začetkom zdravljenja s Tecfidero in v rednih presledkih med zdravljenjem je priporočljiva popolna krvna slika (glejte Krvni testi / laboratorijske analize vklopljeno).
Na splošno se lahko zdravljenje s Tecfidero začne takoj po prekinitvi zdravljenja z interferonom ali glatiramer acetatom.
Huda okvara ledvic in jeter
Zdravila Tecfidera pri bolnikih s hudo okvaro ledvic ali hudo okvaro jeter niso preučevali, zato je pri teh bolnikih potrebna previdnost (glejte poglavje 4.2).
Huda aktivna bolezen prebavil
Zdravila Tecfidera niso preučevali pri bolnikih s hudo aktivno boleznijo prebavil, zato je pri teh bolnikih potrebna previdnost.
Rdečica (zardevanje)
V kliničnih študijah je 34% bolnikov, zdravljenih s Tecfidero, doživelo pordelost. Pri večini bolnikov z rdečico je bila ta stopnja blaga ali zmerna.
V kliničnih študijah so 3 od skupno 2.560 bolnikov, zdravljenih z zdravilom Tecfidera, imeli hude simptome zardevanja, ki so jih verjetno pripisali preobčutljivosti ali anafilaktoidnim reakcijam. Ti dogodki niso bili smrtno nevarni, vendar so zahtevali hospitalizacijo. Predpisovalci in bolniki se morajo zavedati te možnosti v primeru hudih reakcij zardevanja (glejte poglavja 4.2, 4.5 in 4.8).
Okužbe
V študijah s placebom kontroliranih faz III je bila incidenca okužb (60% proti 58%) in resnih okužb (2% proti 2%) pri bolnikih, zdravljenih s Tecfidero oziroma placebom, podobna. resnih okužb pri bolnikih s stabilizacijskim številom limfocitov (glejte poglavje 4.8). Povprečno število limfocitov je ostalo v mejah normale. Število limfocitov
Če se zdravljenje nadaljuje v prisotnosti hude in dolgotrajne limfopenije, tveganja oportunističnih okužb, vključno z limfopenijo, ni mogoče izključiti.progresivna multifokalna evkoencefalopatija (PML) (za dodatne podrobnosti glejte pododdelek o PML zgoraj).
Če se pri bolniku pojavi huda okužba, je treba razmisliti o prekinitvi zdravljenja z zdravilom Tecfidera in oceniti koristi in tveganja pred ponovnim začetkom zdravljenja. Bolnike na zdravilu Tecfidera je treba opozoriti, naj o simptomih okužbe poročajo zdravniku. ) so rešili.
04.5 Interakcije z drugimi zdravili in druge oblike interakcij
Zdravila Tecfidera niso preučevali v kombinaciji z antineoplastičnimi ali imunosupresivnimi zdravili, zato je pri sočasni uporabi potrebna previdnost. V kliničnih preskušanjih multiple skleroze sočasno zdravljenje recidivov s kratkim intravenskim kortikosteroidom ni bilo povezano s klinično pomembnim povečanjem okužbe.
Cepljenje med zdravljenjem s Tecfidero ni bilo ocenjeno. Ni znano, ali bo zdravljenje z zdravilom Tecfidera zmanjšalo učinkovitost nekaterih cepiv. Živa cepiva lahko povzročijo povečano tveganje za klinično okužbo in jih ne smemo dajati bolnikom, zdravljenim z zdravilom Tecfidera, razen če je v izjemnih primerih to potencialno tveganje manj pomembno kot tveganje necepljenja za posameznika.
Med zdravljenjem s Tecfidero se je treba izogibati sočasni uporabi drugih derivatov fumarne kisline (lokalno ali sistemsko).
Pri ljudeh se dimetil fumarat v veliki meri presnavlja z esterazami, preden doseže sistemsko cirkulacijo, nadaljnja presnova pa poteka skozi cikel trikarboksilne kisline, ne da bi pri tem sodelovali sistem citokroma P450 (CYP). V študijah niso ugotovili možnih tveganj medsebojnega delovanja zdravil in vitro inhibicijo in indukcijo CYP iz študije p-glikoproteinov ali iz študij vezave dimetil fumarata in monometil fumarata na beljakovine (primarnega presnovka dimetil fumarata).
Zdravila, ki se pogosto uporabljajo pri bolnikih z multiplo sklerozo, kot sta intramuskularno dani interferon beta-1a in glatiramer acetat, so bila klinično preizkušena glede možnih interakcij z dimetil fumaratom in niso spremenila farmakokinetičnega profila dimetil fumarata.
V študiji, izvedeni pri zdravih prostovoljcih, uporaba 325 mg (ali ekvivalenta) neeterično prevlečene acetilsalicilne kisline 30 minut pred uporabo zdravila Tecfidera v štirih dneh odmerjanja ni spremenila farmakokinetičnega profila zdravila Tecfidera in zmanjšala "Začetek in resnost zardevanja. Vendar dolgotrajna uporaba acetilsalicilne kisline ni priporočljiva za zdravljenje rdečice. Pred sočasno uporabo s Tecfidero je treba upoštevati možna tveganja, povezana z zdravljenjem z acetilsalicilno kislino (glejte poglavja 4.2, 4.4 in 4.8).
Sočasno zdravljenje z nefrotoksičnimi zdravili (kot so aminoglikozidi, diuretiki, nesteroidna protivnetna zdravila ali litij) lahko pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom Tecfidera, poveča potencialne neželene učinke na ledvice (npr. Proteinurijo) (glejte poglavje 4.8).
Uživanje zmernih količin alkohola ni spremenilo izpostavljenosti zdravilu Tecfidera in ni bilo povezano s povečanjem neželenih učinkov. Uživanje velikih količin visoko alkoholnih pijač (več kot 30 vol.% Alkohola) lahko povzroči povečanje stopnje raztapljanja Tecfidera in zato lahko poveča pogostost neželenih učinkov v prebavilih.
Študije in vitro indukcije CYP ni dokazal interakcije med zdravilom Tecfidera in peroralnimi kontraceptivi. Študije niso bile izvedene in vivo o medsebojnem delovanju s peroralnimi kontraceptivi.Čeprav medsebojnega delovanja ni pričakovati, je treba razmisliti o nehormonskih kontracepcijskih ukrepih s Tecfidero (glejte poglavje 4.6).
Pediatrična populacija
Študije interakcij so bile izvedene samo pri odraslih.
04.6 Nosečnost in dojenje
Nosečnost
O uporabi dimetil fumarata pri nosečnicah ni na voljo nobenih podatkov ali je omejena količina podatkov. Študije na živalih so pokazale reproduktivno strupenost (glejte poglavje 5.3). Tecfidera ni priporočljiva med nosečnostjo in ženskami v rodni dobi. Ne uporabljajo ustreznih kontracepcijskih sredstev ( glejte poglavje 4.5) Zdravilo Tecfidera je treba med nosečnostjo uporabljati le, če je to nujno potrebno in če možna korist upravičuje možno tveganje za plod.
Čas hranjenja
Ni znano, ali se dimetil fumarat ali njegovi presnovki izločajo v materino mleko. Tveganja za novorojenčke / dojenčke ni mogoče izključiti. Odločiti se je treba o prekinitvi dojenja ali prekinitvi zdravljenja s Tecfidero. Upoštevati je treba korist dojenja za otroka in korist zdravljenja za žensko.
Plodnost
Podatkov o učinkih zdravila Tecfidera na plodnost pri ljudeh ni. Podatki iz predkliničnih študij ne kažejo, da je dimetil fumarat povezan s povečanim tveganjem za zmanjšanje plodnosti (glejte poglavje 5.3).
04.7 Vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji
Študije o sposobnosti vožnje in upravljanja s stroji niso bile izvedene.
04.8 Neželeni učinki
Povzetek varnostnega profila
Najpogostejši neželeni učinki (incidenca ≥ 10%) pri bolnikih, zdravljenih s Tecfidero, so bili zardevanje (splakovanje) in gastrointestinalnih dogodkih (npr. driska, slabost, bolečine v trebuhu, bolečine v zgornjem delu trebuha).Izpiranje in gastrointestinalni dogodki se ponavadi pojavijo na začetku zdravljenja (zlasti v prvem mesecu), pri bolnikih, ki so nagnjeni k rdečici in gastrointestinalnim dogodkom, pa se lahko ti dogodki še naprej pojavljajo občasno med zdravljenjem s Tecfidero. pojavnost> 1%) pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom Tecfidera, so bili zardevanje (3%) in gastrointestinalni dogodki (4%).
V s placebom nadzorovanih in nenadzorovanih kliničnih preskušanjih je zdravilo Tecfidera prejelo skupaj 2468 bolnikov, ki so jih spremljali do 4 leta s skupno izpostavljenostjo 3588 oseb na leto. Približno 1056 bolnikov je prejelo več kot 2 leti zdravljenja. nenadzorovana klinična preskušanja so skladna z izkušnjami v s placebom kontroliranih kliničnih preskušanjih.
Tabela neželenih učinkov
Spodnja tabela prikazuje neželene učinke, o katerih so poročali pogosteje pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom Tecfidera, kot pri bolnikih, zdravljenih s placebom. Ti podatki izhajajo iz dveh ključnih, dvojno slepih, s placebom nadzorovanih kliničnih preskušanj 3. faze, pri katerih je bilo skupaj do 2429 bolnikov, zdravljenih s Tecfidero do 24 mesecev, s skupno izpostavljenostjo 2.371 oseb-let (glejte poglavje 5.1. v spodnji tabeli temeljijo na 769 bolnikih, zdravljenih s 240 mg Tecfidere dvakrat na dan, in 771 bolnikih, zdravljenih s placebom.
Neželeni učinki so predstavljeni v skladu s terminologijo, ki jo priporoča MedDRA, v organskem razredu sistemov MedDRA. Incidenca spodaj navedenih neželenih učinkov je izražena v skladu z naslednjo konvencijo:
- zelo pogosti (≥ 1/10)
- pogosti (≥1 / 100,
- občasni (≥1 / 1.000,
- Redki (≥1 / 10.000,
- Zelo redek (
- neznano (pogostnosti iz razpoložljivih podatkov ni mogoče oceniti)
Opis izbranih neželenih učinkov
Rdečica (zardevanje)
V s placebom nadzorovanih kliničnih preskušanjih je pojavnost pordelosti (izpiranje) (34% v primerjavi s 4%) in vročinski oblivi (7% v primerjavi z 2%) so se povečali pri bolnikih, zdravljenih s Tecfidero, v primerjavi s tistimi, ki so se zdravili s placebom. Izpiranje je običajno opisano kot rdečina ali vročinski utripi, lahko pa vključujejo tudi druge dogodke (npr. Toploto, pordelost, srbenje in pekoč občutek). Učinki zardevanja se ponavadi pojavijo na začetku zdravljenja (zlasti v prvem mesecu), pri prizadetih bolnikih pa se ti dogodki lahko pojavljajo občasno tudi med zdravljenjem s Tecfidero. Pri bolnikih z zardevanjem so najbolj izkušeni blagi ali zmerni zardevanje. pri bolnikih, zdravljenih s Tecfidero, so zaradi zardevanja prekinili zdravljenje. Incidenco hudega zardevanja, za katero je lahko značilen generaliziran eritem, izpuščaj in / ali pruritus, so opazili pri manj kot 1% bolnikov, zdravljenih s Tecfidero (glejte poglavja 4.2, 4.4 in 4.5).
Gastrointestinalni
Incidenca gastrointestinalnih dogodkov (npr. Driska [14% proti 10%], slabost [12% proti 9%], bolečine v zgornjem delu trebuha [10% proti 6%], bolečine v trebuhu [9% proti 4%], bruhanje [8 % v primerjavi s 5%] in dispepsijo [5% v primerjavi s 3%]) sta se povečala pri bolnikih, zdravljenih s Tecfidero, v primerjavi s tistimi, ki so se zdravili s placebom. pri bolnikih se lahko ti dogodki med zdravljenjem s Tecfidero še naprej pojavljajo občasno. Pri večini bolnikov, ki so doživeli gastrointestinalne dogodke, so bili ti blagi ali zmerni. 4% bolnikov, zdravljenih z zdravilom Tecfidera, je prekinilo zdravljenje zaradi gastrointestinalnih dogodkov. Incidenco resnih gastrointestinalnih dogodkov, vključno z gastroenteritisom in gastritisom, so opazili pri 1% bolnikov, zdravljenih z zdravilom Tecfidera (glejte poglavje 4.2).
Jetrne transaminaze
V s placebom nadzorovanih študijah so opazili povišanje jetrnih transaminaz. Pri večini bolnikov, pri katerih je prišlo do teh zvišanj, so bile jetrne transaminaze alanin aminotransferaza in aspartat aminotransferaza (AST) ≥ 3-kratna ZMN, opažene pri 5% oziroma 2% bolnikov, ki so prejemali placebo, oziroma pri 6% oziroma 2% bolnikov, zdravljenih z zdravilom Tecfidera. Niso opazili zvišanja transaminaz ≥ 3-kratne ZMN s sočasno zvišanjem skupnega bilirubina> 2-kratne ZMN. Prekinitev zdravljenja zaradi povišanih vrednosti jetrnih transaminaz je bila
Ledvična
V s placebom kontroliranih študijah je bila incidenca proteinurije pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom Tecfidera (9%), večja kot pri placebu (7%) .Splošna incidenca ledvičnih in urinskih neželenih učinkov je bila pri bolnikih, zdravljenih s Tecfidero, in pri placebu podobna. O primerih hude ledvične insuficience niso poročali. Analiza urina kaže, da je odstotek bolnikov z vrednostmi beljakovin 1+ ali več podoben pri bolnikih, zdravljenih s Tecfidero (43%), in bolnikih, zdravljenih s placebom (40%). Običajno laboratorijska opazovanja proteinurije niso bila progresivna. pri bolnikih, zdravljenih s placebom, so pri bolnikih, zdravljenih s Tecfidero, vključno s tistimi, ki so doživeli 2 zaporedni epizodi proteinurije (≥1 +), opazili povečanje ocenjene stopnje glomerularne filtracije (eGFR).
Hematološki
V s placebom nadzorovanih kliničnih preskušanjih so bile vrednosti limfocitov pri večini bolnikov (> 98%) pred začetkom zdravljenja normalne. Po začetku zdravljenja z zdravilom Tecfidera se je povprečno število limfocitov v prvem letu zmanjšalo, nato pa stabiliziralo. V povprečju se je število limfocitov zmanjšalo za približno 30% od izhodišča. Povprečno in mediano število limfocitov je ostalo v mejah normale. V prvih 2 mesecih zdravljenja so opazili število eozinofilnih limfocitov.
Laboratorijske nepravilnosti
V s placebom nadzorovanih kliničnih preskušanjih so bile meritve ketonov v urinu (1+ ali višje) pri bolnikih, zdravljenih s Tecfidero (45%), boljše v primerjavi s placebom (10%). V kliničnih študijah niso opazili nobenih nepričakovanih posledic.
Ravni 1,25-dihidroksivitamina D so se pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom Tecfidera, znižale v primerjavi s tistimi, ki so se zdravile s placebom (mediani odstotek znižanja od izhodišča na 2 leti za 25% v primerjavi s 15%) oziroma pri obščitničnih hormonih (PTH) z zdravilom Tecfidera v primerjavi s tistimi, ki so se zdravili s placebom (povprečni odstotek od izhodišča na 2 leti za 29% v primerjavi s 15%). Povprečne vrednosti za oba parametra so ostale v mejah normale.
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih, ki se pojavijo po pridobitvi dovoljenja za promet z zdravilom, je pomembno, saj omogoča stalno spremljanje razmerja med koristjo in tveganjem zdravila. . Spletna stran: www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.
04.9 Preveliko odmerjanje
O primerih prevelikega odmerjanja niso poročali.
05.0 FARMAKOLOŠKE LASTNOSTI
05.1 Farmakodinamične lastnosti
Farmakoterapevtska skupina: druga zdravila za živčni sistem.
Oznaka ATC: N07XX09.
Mehanizem delovanja
Mehanizem, s katerim ima dimetil fumarat terapevtske učinke pri multipli sklerozi, ni popolnoma razumljen.Predklinične študije kažejo, da se farmakodinamični odzivi dimetil fumarata posredujejo predvsem z aktivacijo transkripcijske poti jedrskega faktorja Nrf2 (povezanega z eritroidnim jedrskim faktorjem 2 2). Pokazalo se je, da pri bolnikih dimetil fumarat povzroča regulacijo (regulacija) antioksidantnih genov, odvisnih od Nrf2 (npr. NAD (P) H dehidrogenaza, kinon 1; [NQO1]).
Farmakodinamični učinki
Učinki na imunski sistem
V predkliničnih in kliničnih študijah je zdravilo Tecfidera pokazalo protivnetne in imunomodulatorne lastnosti. Dimetil fumarat in monometil fumarat, glavni presnovek dimetil fumarata, sta znatno zmanjšala aktivacijo imunskih celic in posledično sproščanje pro-vnetnih citokinov kot odziv na vnetne dražljaje v predkliničnih modelih. z znižanjem regulacije (znižanje) profilov vnetnih citokinov (TH1, TH17) in spodbujal nastanek protivnetnih citokinov (TH2). Dimetil fumarat je pokazal terapevtsko aktivnost pri več modelih vnetnih in nevroinflamatornih lezij. V študijah 3. faze se je med zdravljenjem s Tecfidero povprečno število limfocitov v prvem letu zmanjšalo v povprečju za približno 30%, z naslednjo stabilizacijsko fazo.
Učinek na srčno -žilni sistem
V študiji s QTc intervalom, popravljenim (QTc), enkratni odmerki 240 mg ali 360 mg Tecfidere v primerjavi s placebom niso vplivali na interval QTc.
Klinična učinkovitost in varnost
Izvedeni sta bili dve randomizirani, dvojno slepi, s placebom kontrolirani 2-letni študiji [Študija 1 (DEFINE) z 1.234 preiskovanci in Študija 2 (POTRDI) s 1.417 preiskovanci] pri preiskovancih z multiplo sklerozo z recidivno remitentno obliko (MS-RR). V te študije niso bili vključeni nobeni subjekti s progresivno obliko multiple skleroze. Učinkovitost (glej spodnjo tabelo) in varnost so dokazali pri preiskovancih z razširjeno lestvico statusa invalidnosti (EDSS) od 0 do vključno 5, ki so imeli v enem letu pred randomizacijo vsaj 1 ponovitev ali v 6 tednih po randomizaciji imel magnetno resonanco možganov (MRI), ki je pokazala vsaj eno lezijo, ki povečuje gadolinij (Gd +). Študija 2 je vključevala eno slepo primerjalno roko (ocenjevalci slepi, zdravnik / raziskovalec, ki je ocenjeval odziv na zdravljenje v študiji, je bil v slepem stanju) z glatiramer acetatom (GA).
V študiji 1 so imeli bolniki naslednje povprečne izhodiščne značilnosti: starost 39 let, trajanje bolezni 7,0 let, ocena EDSS 2,0. Poleg tega je 16% bolnikov imelo oceno EDSS> 3,5, 28% je imelo v prejšnjem letu ≥ 2 recidiva, 42% pa jih je prej prejelo druga odobrena zdravljenja za multiplo sklerozo. V skupini MRI je bilo 36% bolnikov vključenih v študija je imela na začetku lezije, ki povečujejo gadolinij (Gd +) (povprečno število lezij Gd + 1,4).
V študiji 2 so imeli bolniki naslednje izhodiščne značilnosti: starost 37 let, trajanje bolezni 6,0 let, ocena EDSS 2,5. Poleg tega je 17% bolnikov imelo oceno EDSS> 3,5, 32% je imelo v prejšnjem letu ≥ 2 recidiva, 30% pa jih je prej prejelo druga odobrena zdravljenja za multiplo sklerozo. V skupini MRI je bilo 45% bolnikov vključenih v študija je imela na začetku lezije, ki povečujejo gadolinij (Gd +) (povprečno število lezij Gd + 2,4).
V primerjavi s placebom so imeli preiskovanci, zdravljeni z zdravilom Tecfidera, klinično pomembno in statistično pomembno zmanjšanje: deleža preiskovancev z relapsom pri 2 letih, primarni cilj študije 1; 2-letna letna stopnja recidivov, primarni cilj študije 2.
Letna stopnja recidivov za glatiramer acetat in placebo je bila v študiji 2 0,286 oziroma 0,401, kar ustreza zmanjšanju za 29% (p = 0,013), kar je skladno z odobrenimi informacijami o predpisovanju.
a Vse klinične analize končnih točk so bile izvedene z namenom zdravljenja (ITT);
b Analiza MRI je uporabila kohorto MRI
* P vrednost
Učinkovitost pri bolnikih z visoko aktivnostjo bolezni:
Dosleden učinek zdravljenja na ponovitev so opazili pri podskupini bolnikov z visoko aktivnostjo bolezni, medtem ko učinek na čas do trajnega napredovanja invalidnosti pri treh mesecih ni bil jasno ugotovljen. Zaradi zasnove študije je bila opredeljena "visoka aktivnost bolezni" kot sledi:
- Bolniki z dvema ali več ponovitvami bolezni v enem letu in z eno ali več lezijami, ki povečujejo gadolinij (Gd) pri slikanju z magnetno resonanco (MRI) možganov (n = 42 v študiji DEFINE; n = 51 v študiji CONFIRM) ali ,
- Bolniki, ki se niso odzvali na popoln in ustrezen tečaj (vsaj eno leto zdravljenja) beta-interferona, ki so imeli v preteklem letu vsaj 1 ponovitev na terapiji in vsaj 9 hiperintenzivnih lezij T2 pri slikanju z magnetno resonanco (MRI ) lobanje ali vsaj eno lezijo, ki povečuje gadolinij (Gd), ali bolnike z nespremenjeno ali večjo stopnjo recidivov v prejšnjem letu v primerjavi s prejšnjima 2 leti (n = 177 v študiji DEFINE; n = 141 v POTRDITI študij).
Pediatrična populacija
Evropska agencija za zdravila je odložila obveznost predložitve rezultatov študij z zdravilom Tecfidera v eni ali več podskupinah pediatrične populacije z multiplo sklerozo (za informacije o pediatrični uporabi glejte poglavje 4.2).
05.2 "Farmakokinetične lastnosti
Tecfidera (dimetil fumarat), ki se daje peroralno, se podvrže hitri presistemski hidrolizi, posredovani z esterazo, in se pretvori v monometil fumarat, njegov glavni presnovek, ki je tudi aktiven. Dimetil fumarat po peroralni uporabi zdravila Tecfidera ni mogoče količinsko opredeliti. Zato so vse farmakokinetične analize povezane na dimetil fumarat so opravili s plazemskimi koncentracijami monometil fumarata. Farmakokinetične podatke smo dobili pri osebah z multiplo sklerozo in pri zdravih prostovoljcih.
Absorpcija
Tmax monometil fumarata je med 2 in 2,5 urami. Ker trdo kapsule Tecfidera, odporne na prebavila, vsebujejo mikro tablete, ki so zaščitene z enterično prevleko, se absorpcija ne začne, dokler ne zapustijo želodca (običajno manj kot 1 uro). Po zaužitju skupaj s hrano 240 mg dvakrat na dan mediana vrha (Cmax) je bila 1,72 mg / l, skupna izpostavljenost (AUC, površina pod krivuljo) pa 8,02 hmg / l pri osebah z multiplo sklerozo. Na splošno je C.
max in AUC sta se v preučevanem razponu odmerkov (od 120 mg do 360 mg) povečala približno na odmerek sorazmerno. dajanje trikrat na dan. To je povzročilo minimalno kopičenje izpostavljenosti, kar je povzročilo 12% povečanje mediane Cmax v primerjavi z odmerjanjem dvakrat na dan (1,72 mg / L dvakrat na dan v primerjavi z 1,93 mg / L trikrat na dan). Brez posledic za varnost.
Hrana nima klinično pomembnega vpliva na izpostavljenost dimetil fumaratu, vendar je treba zdravilo Tecfidera jemati s hrano zaradi izboljšane prenašanja rdečice ali neželenih učinkov v prebavilih (glejte poglavje 4.2).
Distribucija
Navidezni volumen porazdelitve po peroralni uporabi 240 mg Tecfidere se giblje od 60 L do 90 L. Vezava monometil fumarata na beljakovine v človeški plazmi je na splošno med 27% in 40%.
Biotransformacija
Pri ljudeh se dimetil fumarat obsežno presnavlja, pri čemer se manj kot 0,1% odmerka izloči z urinom v obliki nespremenjenega dimetil fumarata.Dimetil fumarat se najprej presnovi z esterazami, ki so povsod prisotne v prebavnem traktu, krvi in tkivih, preden dosežejo sistemsko cirkulacijo.Daljnja presnova poteka skozi cikel trikarboksilne kisline, brez vpletenosti sistema citokroma P450 (CYP). Študija z enim odmerkom 240 mg 14C-dimetil fumarata je identificirala glukozo kot prevladujoči presnovek v človeški plazmi. Drugi presnovki v obtoku so vključevali fumarno kislino, citronsko kislino in monometil fumarat. Presnova fumarne kisline navzdol od prej omenjene presnovne poti poteka skozi cikel trikarboksilne kisline z izdihom ogljikovega dioksida (CO2), ki deluje kot glavna pot izločanja.
Odprava
Izdihavanje CO2 je glavni način izločanja dimetil fumarata in predstavlja 60% odmerka, izločanje preko ledvic in iztrebkov pa je sekundarna pot izločanja, ki predstavlja 15,5% oziroma 0,9% odmerka.
Končni razpolovni čas monometil fumarata je kratek (približno 1 uro) in pri večini preiskovancev v 24 urah ni prisotnega monometil fumarata v obtoku.Kopičenje matičnega zdravila ali monometil fumarata se ne pojavi pri večkratnih odmerkih dimetil fumarata na terapevtski shemi.
Linearnost
Izpostavljenost dimetil fumaratu se z enkratnimi in večkratnimi odmerki v preučenem razponu odmerkov od 120 mg do 360 mg poveča približno sorazmerno z odmerkom.
Farmakokinetika pri posebnih skupinah bolnikov
Na podlagi rezultatov analize variance (ANOVA) je telesna teža glavna kovarijantna izpostavljenost (glede na Cmax in AUC) pri osebah z recidivno remitentno multiplo sklerozo (RRMS), vendar ni vplivala na meritve. Ocenjena varnost in učinkovitost. v kliničnih preskušanjih.
Spol in starost nista imela klinično pomembnega vpliva na farmakokinetiko dimetil fumarata.Farmakokinetike pri bolnikih, starih 65 let in več, niso preučevali.
Pediatrična populacija
Farmakokinetike pri bolnikih, mlajših od 18 let, niso preučevali.
Ledvična okvara
Ker je ledvična pot sekundarna pot izločanja dimetil fumarata, ki predstavlja manj kot 16% uporabljenega odmerka, farmakokinetike pri osebah z okvaro ledvic niso opravili.
Okvara jeter
Ker se dimetil fumarat in monometil fumarat presnavljajo z esterazami, brez vpletenosti sistema CYP450, pri bolnikih z okvaro jeter niso opravili nobene ocene farmakokinetike.
05.3 Predklinični podatki o varnosti
Neželeni učinki, opisani v spodnjih oddelkih o toksikologiji in strupenosti za razmnoževanje, v kliničnih študijah niso bili opaženi, vendar so jih opazili pri živalih pri stopnjah izpostavljenosti, podobnih kliničnim.
Mutageneza
Dimetil fumarat in mono-metil fumarat sta bila v eni bateriji testov negativna in vitro (Amesov test, test za kromosomske aberacije v celicah sesalcev). Dimetil fumarat je bil v mikronukleusnem testu pri podganah negativen in vivo.
Kancerogeneza
Študije rakotvornosti dimetil fumarata so pri miših in podganah izvajali do 2 leti. Dimetil fumarat smo dajali peroralno v odmerkih 25, 75, 200 in 400 mg / kg / dan miši, podganam pa v odmerkih 25, 50, 100 in 150 mg / kg / dan. Pri miših se je incidenca ledvičnega tubularnega karcinoma povečala pri odmerku 75 mg / kg / dan, kar je enakovredna izpostavljenost (AUC) pri priporočenem odmerku za ljudi. Pri podganah se je incidenca ledvičnega tubularnega karcinoma povečala pri odmerku 100 mg / kg / dan, izpostavljenost je bila približno 3 -krat večja od priporočenega odmerka za ljudi. Pomen teh ugotovitev za tveganje za ljudi ni znan.
Incidenca papiloma in ploščatoceličnega karcinoma v ne-žleznem delu želodca (prednjem delu želodca) se je povečala pri izpostavljenosti, ki je enaka priporočenemu odmerku pri ljudeh pri miših, in pri izpostavljenosti pod priporočenim odmerkom pri podganah pri človeku (glede na "AUC" ). Človeškemu glodavcu ni podobnega človeka.
Toksikologija
Predklinične študije so bile izvedene pri glodalcih, kuncih in opicah s suspenzijo dimetil fumarata (dimetil fumarat v 0,8% hidroksipropilmetilcelulozi), ki so ga dajali skozi usta. Študija kroničnih psov je bila izvedena s peroralnim dajanjem kapsule dimetil fumarata.
Po večkratnem peroralnem dajanju dimetil fumarata pri miših, podganah, psih in opicah so opazili ledvične spremembe. Pri vseh vrstah so opazili regeneracijo ledvičnega tubularnega epitelija, ki kaže na poškodbo, pri podganah, ki so prejemale vseživljenjsko zdravljenje (2-letna študija), pa ledvično cevasto hiperplazijo. Pri psih in opicah so opazili kortikalno atrofijo, enoocelično nekrozo in intersticijsko fibrozo pa pri opicah, ki so 12 mesecev prejemale dnevne peroralne odmerke dimetil fumarata, pri 6 -kratnem priporočenem odmerku glede na AUC. tveganje.
Pri podganah in psih so opazili degeneracijo epitelija semenčic, rezultate pri približno priporočenem odmerku pri podganah in pri 6 -kratnem priporočenem odmerku pri psih (glede na AUC). Pomen teh ugotovitev za tveganje za ljudi ni znan.
Ugotovitve pri želodcu miši in podganah so bile skvamozna epitelna hiperplazija skupaj s hiperkeratozo; vnetje; papiloma in ploščatoceličnega karcinoma v študijah, ki so trajale 3 mesece ali dlje. Ni človeškega primerka s prednjim želodcem miši in podgan.
Strupenost za razmnoževanje
Peroralna uporaba dimetil fumarata pri samcih podgan pri odmerkih 75, 250 in 375 mg / kg / dan pred in med parjenjem ni vplivala na plodnost samcev do največjega preizkušenega odmerka (vsaj 2x priporočenega odmerka AUC.). Peroralna uporaba dimetil fumarata pri samicah podgan pri 25, 100 in 250 mg / kg / dan pred parjenjem in med njim, ter nadaljevanje do 7. dne gestacije, je povzročila zmanjšanje števila ciklov estrusa za 14 dni in povečalo število živali na podaljšanem diestrusu pri najvišjem preizkušenem odmerku (11 -kratnik priporočenega odmerka glede na AUC). Vendar te spremembe niso vplivale na plodnost ali število proizvedenih plodov.
Pokazalo se je, da dimetil fumarat prehaja skozi placentno membrano in vstopi v kri ploda pri podganah in kuncih, pri čemer je razmerje koncentracije med plodom in materjo v plazmi od 0,48 do 0,64 oziroma 0,1. Pri podganah ali kuncih pri nobenem odmerku dimetil fumarata niso opazili malformacij. Dajanje dimetil fumarata v peroralnih odmerkih 25, 100 in 250 mg / kg / dan nosečim podganam v obdobju organogeneze je povzročilo neželene učinke na mater pri 4 -kratnem priporočenem odmerku glede na AUC in nizko težo ploda ter zapoznelo okostenenje (metatarzalna kost) in falange zadnjih okončin) pri 11 -kratnem priporočenem odmerku na podlagi AUC.Manjo težo ploda in zapoznelo okostenenje so šteli za sekundarno zaradi strupenosti za mater (zmanjšana telesna teža in poraba hrane).
Peroralno dajanje dimetil fumarata pri 25, 75 in 150 mg / kg / dan brejim zajcem med organogenezo ni vplivalo na razvoj zarodkov in plodov, kar je povzročilo zmanjšanje telesne mase mater do 7 -kratnega priporočenega odmerka in povečanje splava. Do 16 -kratnega priporočenega odmerka, temelji na AUC.
Peroralna uporaba dimetil fumarata pri 25, 100 in 250 mg / kg / dan pri podganah med nosečnostjo in dojenjem je povzročila zmanjšanje telesne mase v leglih F1 in zamudo pri spolnem zorenju pri samcih F1 pri 11 -kratnem priporočenem odmerku na podlagi "AUC. V leglih F1 ni vplival na plodnost. Manjša telesna teža stelja se je štela za sekundarno zaradi strupenosti za mater.
06.0 FARMACEVTSKE INFORMACIJE
06.1 Pomožne snovi
Mikro tablete z enterično prevleko
Mikrokristalna celuloza
Natrijeva kroskarmeloza
Talc
Brezvodni koloidni silicijev dioksid
Magnezijev stearat
Trietil citrat
Metakrilna kislina - metil metakrilatni kopolimer (1: 1)
Metakrilna kislina - etil akrilatni kopolimer (1: 1) disperzija 30%
Simetikon
Natrijev lavril sulfat
Polisorbat 80
Lupina kapsule
Žele
Titanov dioksid (E171)
Briljantno modra FCF (E133)
Rumeni železov oksid (E172)
Tisk v kapsulah (črno črnilo)
Šelak
Kalijev hidroksid
Črni železov oksid (E172)
06.2 Nezdružljivost
Ni pomembno.
06.3 Obdobje veljavnosti
120 mg gastrorezistentne trde kapsule: 4 leta.
240 mg gastrorezistentne trde kapsule: 3 leta.
06.4 Posebna navodila za shranjevanje
Shranjujte pri temperaturi do 30 ° C.
Pretisne omote shranjujte v zunanji ovojnini, da zdravilo zaščitite pred svetlobo.
06.5 Vrsta ovojnine in vsebina pakiranja
120 mg kapsule: 14 kapsul v PVC / PE / PVDC-PVC aluminijastih pretisnih omotih.
240 mg kapsule: 56 ali 168 kapsul v PVC / PE / PVDC-PVC aluminijastih pretisnih omotih.
Na trgu ni vseh navedenih pakiranj.
06.6 Navodila za uporabo in rokovanje
Brez posebnih navodil.
07.0 IMETNIK DOVOLJENJA ZA PROMET
Biogen Idec Ltd
Hiša inovacij
70 Norden Road
Maidenhead
Berkshire
SL6 4 DAN
UK
08.0 ŠTEVILKA DOVOLJENJA ZA PROMET
A.I.C. n. 043217013 / E
A.I.C. n. 043217025 / E
09.0 DATUM PRVEGA DOVOLJENJA ALI PODALJŠANJA DOVOLJENJA
Datum prve odobritve: 30. januar 2014
10.0 DATUM REVIZIJE BESEDILA
12/2015