Splošnost
Gomoljasta skleroza je genetska bolezen, ki prizadene različne organe in tkiva človeškega telesa. Zaradi tega predstavlja širok spekter simptomov, od katerih so nekateri značilni za zgodnje otroštvo, drugi za odrasle.Tuberna skleroza se lahko prenaša s staršev na otroke, lahko pa nastane tudi zaradi spontane mutacije DNA.
Kaj je tuberkulozna skleroza
Gomoljasta skleroza je genetska motnja, za katero je značilno nastanek hamartomi v različnih organih ali tkivih.
Hamartoma identificira področje tkiva, kjer so se celice precej intenzivno razmnožile in tvorile opazno maso, podobno grudici ali gomolju. Hamartomi spominjajo na tumorje, vendar jih ne smemo zamenjevati: pravzaprav so celice hamartoma enake tistim v tkivu, v katerem se razmnožujejo; celice tumorja pa imajo različne lastnosti. naraščajo do benignih novotvorb, fibroidov in angiofibromov.
Najbolj prizadeta območja so možgani, koža, ledvice, oči, srce in pljuča, vendar niso edina mesta. Zaradi množice vpletenih organov in tkiv je tuberkulozna skleroza opredeljena tudi kot multisistemska genetska bolezen.
Kasneje bo razumljivo, zakaj se hamartomi pojavljajo le na določenih območjih.
Epidemiologija
Podatki o pojavnosti in številu primerov po vsem svetu so negotovi, kar je posledica dejstva, da mnogi bolniki ne kažejo simptomov in vodijo normalno življenje.
Ocenjuje pa se, da je pojavnost tuberkulozne skleroze en primer na vsakih 5.000-10.000 novorojenčkov. Po vsem svetu je približno dva milijona primerov.
Povzroča
Gomoljasta skleroza je genetska bolezen; to pomeni, da je gen, prisoten v DNK prizadete osebe, mutiran.
Gena, ki na relativne mutacije vplivata na tuberkulozno sklerozo, sta dva:
- TSC1.
- TSC2.
Doslej opaženi primeri tuberkulozne skleroze so mutirali le enega od teh genov. Zato ena sama mutacija TSC1 ali TSC2 zadostuje za povzročanje tuberkulozne skleroze.
Študije v Evropi in Združenih državah poročajo, da je mutacija v TSC2 (80% primerov) veliko pogostejša kot v TSC1 (preostalih 20%).
TSC1 IN TSC2
Gen TSC1 prebiva na kromosomu 9 in proizvaja protein, imenovan hamartin.
Gen TSC2 se nahaja na kromosomu 19 in proizvaja protein, imenovan tuberin.
Proizvedeni proteini, hamartin in tuberin, se združijo in delujejo skupaj. To pojasnjuje, zakaj mutacija enega ali drugega povzroči isto patologijo.
FUNKCIJA TSC1 IN TSC2
Veljajo za gene supresorjev tumorjev in igrajo temeljno vlogo v procesih:
- Rast in diferenciacija celic med embriogenezo.
- Sinteza beljakovin.
- Avtofagija.
Ko sta TSC1 in TSC2 mutirana, so nastale beljakovine okvarjene in ti fiziološki procesi ne potekajo več redno.
Rast in diferenciacija celic med embriogenezo
Sinteza beljakovin
Avtofagija
Rast in diferenciacija celic med embriogenezo
Sinteza beljakovin
Avtofagija
KRAJ AMARTOM
Hamartomi se lahko pojavijo, ko pride do mutacije v genu, ki nadzoruje rast in diferenciacijo celic, na primer TSC1 ali TSC2. Celice posledično naraščajo in ustvarjajo očitne mase; na ta način nastanejo plaki, podobni obliki vozlička ali gomolja. V histologiji je ta proces opredeljen z izrazom hiperplazija.
GENETIKA
Dva prostora:
- Vsak gen človeške DNA je prisoten v dveh kopijah. Takšne kopije se imenujejo aleli.
- Človek ima 23 parov kromosomov, od katerih le en par določa spol (spolni kromosomi), vsi drugi se imenujejo avtosomni kromosomi.
Gomoljasta skleroza je avtosomno genetska bolezen prevladujoče. Za to zadostuje, da je en alel mutiran, da cel gen ne deluje pravilno. Mutirani alel ima v resnici večjo moč kot zdrav (prevlado).
Dejansko se motnje tuberkulozne skleroze poslabšajo, ko mutiramo alele TSC1 ali TSC2. Z drugimi besedami, samo en alel, čeprav je prevladujoč nad drugim, ne povzroča očitnih simptomov, v teh primerih govorimo o alelih z nepopolno prevlado.
DEDIŠČINA € ALI SPONTAŽNA MUTACIJA?
TSC1 ali TSC2, mutacija lahko nastane zaradi:
- Dedni prenos (to je od enega od dveh staršev) mutiranega alela.
- Spontana mutacija alela v embrionalni fazi (ali embriogenezi).
Tretjina primerov tuberkulozne skleroze je posledica dednega prenosa. V teh primerih je dovolj, da ima starš mutacijo genov TSC1 ali TSC2, da lahko na potomce vpliva bolezen (v resnici smo videli, da je tuberkulozna skleroza avtosomno dominantna dedna bolezen).
Preostalih 2/3 primerov je posledica spontane mutacije v embrionalni fazi.
TSC1 v 50%
TSC2 v preostalih 50%
TSC2 v 70%
TSC1 v 30%
ZAKAJ VPLIVAJO SAMO DOLOČENI ORGANI?
Prostor: zarodek ima v prvih fazah svojega razvoja tri plasti celic:
- Ektoderma, najbolj oddaljena.
- Mezoderm, osrednji.
- Endoderm, najgloblji.
Iz vsake plasti izhajajo posebni organi in tkiva.
Živčni sistem
Epidermis
Epitelij ust
Epitelij debelega črevesa
Pohoten in kristaliničen
Zobna sklenina
Kožne kosti
Srce
Ledvica
Sluznica črevesne stene
Muskulatura okončin
Serozne membrane pljuč (pleura) in srca (perikard).
Jetra
Trebušna slinavka
Prebavni sistem
Zdaj imamo vse elemente, da razumemo, zakaj se hamartomi pojavljajo le na določenih delih telesa.
Mutacije TSC1 ali TSC2 se pojavijo v embrionalni fazi v celicah ektoderme in mezoderme. Zato bodo tkiva, ki bodo nastala iz teh celičnih plasti, predstavila hamartome.
Simptomi
Za dodatne informacije: tuberkulozna skleroza - vzroki in simptomi
Organi in tkiva, prizadeti zaradi tuberkulozne skleroze, so številni. Najbolj prizadeta okrožja so:
- Možgani, koža, ledvice, srce, oči
Toda na druge, redkejše bolezni ne smemo pozabiti v škodo:
- Pljuča, črevesje, jetra, zobje, endokrini sistem, kosti
Nekateri simptomi se pojavijo v mladosti, drugi v odrasli dobi.
NEPOPOLNA DOMINANCA
Zgoraj je bilo že omenjeno, da prevlada mutiranega alela genov TSC1 ali TSC2 ni popolna, kar pomeni, da je zdrav alel še vedno sposoben proizvajati "zdrave" beljakovine (hamartin ali tuberin), čeprav v manjši količini. Prisotnost "zdravega" proteina kompenzira škodo, ki jo povzroči mutirani protein. V teh pogojih hamartomi še ne povzročajo dramatičnih manifestacij.
Ko se spremeni tudi drugi alel (to je redek dogodek, vendar možen), hamartomi rastejo nenadzorovano.
MANIFESTACIJE KOŽE
Približno 90% bolnikov ima kožne spremembe. Dogodki so številni in raznoliki. Tipične so depigmentirane lise, Pringlejevi lojnični adenomi in Koenenovi tumorji nohtov.
Depigmentirane lise so hipomelanotične lise, torej z nižjo vsebnostjo melanina
Pringle lojnični adenomi so benigni tumorji, imenovani tudi obrazni angiofibromi. Hamartomi se pojavljajo kot majhne, kroglaste, svetlo rdeče mase. Koenenovi tumorji nohtov so fibroidi in nastanejo zaradi nekaj milimetrov hamartomov.
Fotografije na koži manifestacije tuberkulozne skleroze
Tabela prikazuje številne kožne manifestacije zaradi tuberkulozne skleroze:
Prtljažnik
Umetnost
Lici
Nos
Brada
Nohti in roke
Spredaj
Tvoje lasišče
Prtljažnik
Dorzalno-ledvena regija
Vrat
Ramena
Zobje
Usta
Sprednji dlesni
Lip
Okus
NEVROLOŠKI SIMPTOMI
Mesta možganov, prizadeta zaradi tuberkulozne skleroze, so:
- Skorja možganov
- Bela snov
- Komore
- Bazalni gangliji
Ti številki bralcu pomagata razumeti prizadeta območja.
Odvisno od lokacije in oblike hamartomov se lahko pojavijo različne motnje, kot so:
- Epilepsija
- Subependimski vozlički
- Tumorji možganov tipa astrocitoma
- Duševni, vedenjski in učni primanjkljaji.
Gomolj
Lubje
80-90%
- Krči
- Delno
- Grozljivo
Zelo zgodnje otroštvo (krči), 75%
Odraslost (delna), 25%
Nodula
Prekate
80-90%
Otroštvo
Obstruktivni hidrocefalus
Evolucija v subpendimalni astrocitom
Ciste možganov
Nodula
> 1 cm
Prekata (Foramina di Monro)
6%
Med 4 in 10 leti
Glavobol
Umaknil se je
Konvulzije
Spremembe vidnega polja
Nenadne spremembe razpoloženja
Hidrocefalus
Ciste možganov
Duševna oviranost
Zgodnje otroštvo
(0-5 let)
Zahteva nadzor (85%)
Odsotnost jezika (65%)
Ni samozadostno (60%)
Avtizem
Pomanjkanje pozornosti
Hiperaktivnost
Agresija
Samopoškodovanje
Motnje spanja
Otroštvo
Povezava z epilepsijo
Težko vodenje družine in šole
LOVEČNE POŠKODBE
So zelo pogosti. Pravzaprav se pojavijo v 60-80% primerov. Sestavljajo jih:
- Hamartomi, ki spominjajo na benigne tumorje.
- Malformacije ledvične strukture.
Angiomiolipoma (60-70%)
Angiolipoma
Miolipomi
So benigni tumorji, ki se pojavljajo v več oblikah
V otroštvu: brez simptomov
V odrasli dobi: Možna ruptura hamartoma, ki ji sledi krvavitev, hematurija in bolečine v trebuhu.
Odpoved ledvic
Podkovna ledvica
Policistična ledvica
Pomanjkanje ledvic (ledvična ageneza)
Dvojni sečevod
KARDIOVASKULARNE POŠKODBE
Spet so posledica hamartomov, podobnih benignim tumorjem, imenovanim rabdomiomi.
Asimptomatsko.
Če so dimenzije velike:Aritmije
Spremembe v pretoku srca
POŠKODBE PLEČ
V glavnem so posledica pljučne limfangioleiomiomatoze (AML) in v manjši meri zaradi mikronodularne multifokalne hiperplazije. So značilne manifestacije odraslosti.
Redka bolezen
Prizadene predvsem odrasle ženske
Pojavijo se pljučne ciste
Večina primerov je asimptomatskih
Simptomi so: astmi podobna dispneja, kašelj, spontani pnevmotoraks, odpoved dihanja
Redka bolezen
Prizadene predvsem odrasle, moške in ženske
Pojavijo se vozlički, vidni na rentgenskem posnetku prsnega koša
Skoraj vedno asimptomatski
DRUGE POŠKODBE
Hamartom mrežnice
Astrocitom mrežnice
Črevesni polipi
Črevesne ciste
Angiomiolipoma
Angiomi
Psevdo-cista v rokah in nogah
Adenomi
Angiomiolipomi
Diagnoza
Diagnoza je sestavljena iz:
- Anamneza
- Klinična analiza zgoraj navedenih znakov
- Instrumentalni pregledi
ANAMNEZA
Zdravnik opravi "raziskavo bolnikove družinske anamneze, da ugotovi, ali je tuberkulozna skleroza podedovana ali zaradi spontane mutacije.
KLINIČNA ANALIZA ZNAKOV
Leta 1998 je skupina mednarodnih zdravnikov določila diagnostično merilo na podlagi prej omenjenih kliničnih manifestacij. Razdeljeni so bili na:
- Glavni znaki (ali merila)
- Manjši znaki (ali merila)
Če bolnik pokaže
- 2 glavna znaka,
- 1 glavni in 2 manjši znaki
Če bolnik pokaže
- 1 glavni znak
- 2 ali več manjših znakov
Razvrstitev znakov je naslednja:
INSTRUMENTALNI PREGLEDI
CT skeniranje možganov
Jedrska magnetna resonanca
- Gomolji možganske skorje
- Subependimski vozlički
- Subependimski astrocitom velikan (SEGA)
Da (ionizirajoče sevanje)
Ne
Spirometrija
Rentgen prsnega koša
- Pljučna limfangioleiomiomatoza
- Odpoved dihanja
Ne
Da (ionizirajoče sevanje)
GENETSKI TEST
Gre za dolgotrajno preiskavo, ki traja nekaj mesecev, zato ni koristna za zgodnjo diagnozo, temveč služi za potrditev diagnoze na podlagi kliničnih znakov.
Terapija
Specifičnega in učinkovitega zdravljenja ni, saj je tuberkulozna skleroza ena:
- Genetska bolezen.
- Večsistemska bolezen.
Nekatere simptome pa je mogoče odpraviti, da se izognemo zapletom in izboljšamo kakovost življenja bolnikov.
FARMAKOLOŠKA ZDRAVILA
Klinične manifestacije, ki jih je mogoče zdraviti z dajanjem zdravil, so:
- Otroška epilepsija
- Pljučna limfangioleiomiomatoza (LAM)
- Bolezni ledvic
Otroška epilepsija. Mali bolnik prejme zdravila proti konvulzijam:
- ACTH (adrenokortikotropni hormon)
- Vigabatrin
Pljučna limfangioleiomiomatoza. Koristni so bronhodilatatorji tipa agonista beta-2, kot je salbutamol. Vendar pa je učinkovitost hormonske terapije na osnovi progesterona ali buserelina negotova
Bolezni ledvic. Uporabljajo se antihipertenzivi, kot so zaviralci ACE in diuretiki.
FIZIKALNO-KIRURŠKI ZDRAVLJENJA
Sestavljeni so iz posegov, katerih namen je odstraniti:
- Angiofibromi obraza
- Miomi nohtov
- Kožni plaki
- Narezane lise
- Subependimski astrocitom velikan (SEGA)
- Ledvični angiomiolipomi
- Pljučne lezije
- Gomolji možganske skorje, ki povzročajo epilepsijo
Naslednja tabela povzema glavna terapevtska zdravljenja in njihove značilnosti.
Diatermija
Krioterapija
Kirurško odstranjevanje
Minimalno invazivno
Ja
Laserska terapija
Kirurško odstranjevanje
Ja
Spremljanje in prognoza
Uvod: medicinski izraz spremljanje se nanaša na pacienta, ki je z rakom pozitivno operiran.
Za nadaljnje ukrepe se priporočajo redni pregledi. Enkrat letno se lahko opravi tudi oftalmoskopija, torej pregled fundusa, obratno pa nevrološke, srčne in ledvične bolezni zahtevajo pogostejše spremljanje.
PROGNOZA
Razvoj tuberkulozne skleroze je različen in je odvisen od primera do primera.
Nekateri bolniki kažejo blage, skoraj neopazne simptome. Za te na kakovost življenja bolezen ne vpliva in napoved je odlična.
Nasprotno pa drugi bolniki kažejo veliko bolj dramatične in očitne simptome. Smrt nastopi predvsem zaradi nevroloških lezij, zato je napoved zelo neugodna.
GENETSKO SVETOVANJE
Če ima kateri od staršev gomoljasto sklerozo, je verjetnost, da bo otrok podedoval isto bolezen, 50%.
Če pa je prizadet otrok zdravih staršev, je verjetnost, da bo zbolel drugi otrok, zelo majhna. V teh primerih genetski test razjasni, ali so starši nosilci tuberkulozne skleroze ali pa je prišlo do spontane mutacije.
