Zdravilne učinkovine: Ezetimib
EZETROL 10 mg tablete
Zakaj se uporablja zdravilo Ezetrol? Za kaj je to?
EZETROL je zdravilo za zniževanje povišane ravni holesterola.
EZETROL v krvi znižuje ravni skupnega holesterola, "slabega" holesterola (LDL holesterola) in maščob, imenovanih trigliceridi. EZETROL poveča tudi raven "dobrega" holesterola (HDL holesterola).
Ezetimib, učinkovina v zdravilu EZETROL, deluje tako, da zmanjša absorpcijo holesterola iz črevesja.
Zmanjšanje ravni holesterola, ki ga povzroča zdravilo EZETROL, je poleg tega še posledica statinov (skupine zdravil, ki delujejo tako, da zmanjšujejo lastno proizvodnjo holesterola v telesu)
. Holesterol je ena izmed številnih maščobnih snovi, ki jih najdemo v krvnem obtoku. Skupni holesterol je v glavnem sestavljen iz LDL holesterola in HDL holesterola.
LDL holesterol se pogosto imenuje "slab" holesterol, ker se lahko kopiči v stenah arterij in tvori plake. Sčasoma lahko to kopičenje zobnih oblog povzroči zožitev arterij. To zoženje lahko upočasni ali blokira pretok krvi v vitalne organe, kot sta srce in možgani. Ta blokada krvnega pretoka lahko povzroči srčni infarkt ali kap.
HDL holesterol se pogosto imenuje "dober" holesterol, ker pomaga preprečevati kopičenje slabega holesterola v arterijah in ščiti pred boleznimi srca.
Trigliceridi so še ena oblika maščobe v krvi, ki lahko poveča tveganje za bolezni srca.
Uporablja se za bolnike, ki ne morejo nadzorovati ravni holesterola z znižanjem ravni holesterola samo s prehrano. Med jemanjem tega zdravila morate biti na dieti za zniževanje holesterola.
Zdravilo EZETROL se uporablja kot dodatek k vaši dieti za zniževanje holesterola, če imate:
- zvišana raven holesterola v krvi (primarna hiperholesterolemija [družinski in nedružinski heterozigot])
- skupaj s statinom, kadar vaš holesterol ni ustrezno nadzorovan samo s statinom
- sam, kadar je zdravljenje s statini neprimerno ali ga bolniki ne prenašajo
- dedna bolezen (homozigotna družinska hiperholesterolemija), ki zviša raven holesterola v krvi. Predpisali vam bodo tudi statin in morda drugo zdravljenje
- dedna bolezen (homozigotna sitosterolemija, znana tudi kot fitosterolemija), ki povečuje koncentracijo rastlinskih sterolov v krvi.
EZETROL vam ne pomaga pri izgubi teže
Kontraindikacije Kadar zdravila Ezetrol ne smete uporabljati
Če vam je zdravilo EZETROL predpisano skupaj s statinom, preberite navodilo za uporabo za to zdravilo, ki ga predpisujete.
Ne jemljite zdravila EZETROL, če:
- če ste alergični (preobčutljivi) na ezetimib ali katero koli sestavino tega zdravila (glejte poglavje Vsebina pakiranja in druge informacije).
Ne jemljite zdravila EZETROL skupaj s statinom, če:
- trenutno imate težave z jetri
- ste noseči ali dojite.
Previdnostni ukrepi pri uporabi Kaj morate vedeti, preden boste vzeli zdravilo Ezetrol
- povejte svojemu zdravniku o vseh stanjih, vključno z alergijami;
- zdravnik mora pred začetkom zdravljenja z zdravilom EZETROL skupaj s statinom naročiti krvni test. To je za preverjanje delovanja jeter;
- Zdravnik vas bo morda tudi prosil, da opravite krvne preiskave, da preverite delovanje jeter, potem ko začnete jemati zdravilo EZETROL skupaj s statinom.
Če imate zmerne ali hude težave z jetri, uporaba zdravila EZETROL ni priporočljiva.
Varnost in učinkovitost zdravila EZETROL v kombinaciji z nekaterimi zdravili za zniževanje holesterola, fibrati, nista bili ugotovljeni.
Otroci
Zdravilo EZETROL ni priporočljivo za otroke, mlajše od 10 let.
Interakcije Katera zdravila ali živila lahko spremenijo učinek zdravila Ezetrol
Povejte svojemu zdravniku ali farmacevtu, če jemljete ali ste pred kratkim jemali katerokoli zdravilo, tudi če ste ga dobili brez recepta.
Zdravniku povejte zlasti, če jemljete zdravila s katero koli od naslednjih učinkovin:
- ciklosporin (pogosto se uporablja pri bolnikih s presajenimi organi)
- zdravila z učinkovino, ki preprečuje strjevanje krvi, kot so varfarin, fenprokumon, acenokumarol ali fluindion (antikoagulanti)
- holestiramin (uporablja se tudi za zniževanje holesterola), saj spreminja učinkovitost zdravila EZETROL
- fibrati (uporabljajo se tudi za zniževanje holesterola).
Opozorila Pomembno je vedeti, da:
Nosečnost in dojenje
Ne jemljite zdravila EZETROL skupaj s statinom, če ste noseči, če poskušate zanositi ali če mislite, da bi lahko bili noseči. Če med jemanjem zdravila EZETROL skupaj s statinom zanosite, morate nemudoma prekiniti oba zdravljenja in se posvetovati z zdravnikom.
Izkušenj z uporabo zdravila EZETROL v nosečnosti brez statina ni. Če ste noseči, se pred uporabo zdravila EZETROL posvetujte z zdravnikom za ustrezna priporočila
Če dojite, ne jemljite zdravila EZETROL skupaj s statinom, saj ni znano, ali se obe zdravili izločata v materino mleko. Zdravila EZETROL, tudi če ga jemljete samostojno brez statina, ne smete uporabljati med dojenjem. Za ustrezna priporočila se posvetujte z zdravnikom.
Preden vzamete katerokoli zdravilo, se posvetujte z zdravnikom ali farmacevtom.
Vpliv na sposobnost upravljanja vozil in strojev
Učinki zdravila EZETROL na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji niso pričakovani. Vendar je treba upoštevati, da se lahko pri nekaterih ljudeh po jemanju zdravila EZETROL vrti.
Zdravilo EZETROL vsebuje laktozo
Tablete EZETROL vsebujejo sladkor, imenovan laktoza. Če vam je zdravnik povedal, da ne prenašate nekaterih sladkorjev, se pred jemanjem tega zdravila posvetujte z zdravnikom.
Odmerjanje, način in čas dajanja Kako uporabljati zdravilo Ezetrol: odmerjanje
Pri jemanju zdravila EZETROL natančno upoštevajte zdravnikova navodila. Še naprej jemljite druga zdravila za zniževanje holesterola, razen če vam zdravnik ne naroči, da jih prenehate uporabljati.Če niste prepričani, se posvetujte z zdravnikom ali farmacevtom.
- Preden začnete jemati zdravilo EZETROL, morate slediti dieti za zniževanje holesterola.
- Med jemanjem zdravila EZETROL morate še naprej slediti tej dieti za zniževanje holesterola.
Odrasli, mladostniki in otroci (stari od 10 do 17 let): Odmerek je ena 10 mg tableta zdravila Ezetrol enkrat na dan, ki jo je treba jemati peroralno.
Zdravilo EZETROL lahko jemljete kadar koli v dnevu in ne glede na obroke.
Če vam je zdravnik predpisal zdravilo EZETROL skupaj s statinom, lahko obe zdravili jemljete hkrati. V tem primeru si oglejte tudi posebna navodila za odmerjanje, ki so v navodilu za uporabo drugega predpisanega zdravila.
Če vam je zdravnik predpisal zdravilo EZETROL skupaj z drugim zdravilom za zniževanje holesterola, ki vsebuje zdravilno učinkovino holestiramin ali katerim koli drugim zdravilom, ki vsebuje sekvestrante žolča, morate zdravilo EZETROL vzeti vsaj 2 uri pred ali 4 ure po jemanju zdravila za sekvestracijo žolča.
Preveliko odmerjanje Kaj storiti, če ste vzeli preveč zdravila Ezetrol
Če ste vzeli večji odmerek zdravila EZETROL, kot bi smeli
Obrnite se na svojega zdravnika ali farmacevta.
Če pozabite vzeti
EZETROL Ne vzemite dvojnega odmerka; naslednji dan preprosto nadaljujte z običajnim odmerkom ob običajnem času.
Če imate dodatna vprašanja o uporabi tega zdravila, se posvetujte z zdravnikom ali farmacevtom.
Neželeni učinki Kakšni so neželeni učinki zdravila Ezetrol
Kot vsa zdravila ima lahko tudi zdravilo EZETROL neželene učinke, ki pa se ne pojavijo pri vseh bolnikih.
Za opis pogostosti neželenih učinkov se uporabljajo naslednji izrazi:
- Zelo pogosti (pojavijo se lahko pri več kot 1 od 10 bolnikov)
- Pogosti (pojavijo se lahko pri največ 1 od 10 bolnikov)
- Občasni (pojavijo se lahko pri največ 1 od 100 bolnikov)
- Redki (pojavijo se lahko pri največ 1 od 1.000 bolnikov)
- Zelo redki (pojavijo se lahko pri največ 1 od 10.000 bolnikov, vključno z izoliranimi primeri)
Takoj se obrnite na svojega zdravnika, če občutite nepojasnjene bolečine v mišicah, občutljivost mišic ali šibkost. To je zato, ker so lahko v redkih primerih mišične težave, vključno s poškodbo mišičnega tkiva, ki povzroči poškodbe ledvic, resne in potencialno smrtno nevarne.
Pri običajni uporabi zdravila so poročali o alergijskih reakcijah, vključno z otekanjem obraza, ustnic, jezika in / ali grla, ki lahko povzroči težave pri dihanju ali požiranju (kar zahteva takojšnje zdravljenje). Če se uporablja samostojno, so se pojavili naslednji neželeni učinki: poročali:
Pogosti: bolečine v trebuhu; driska; napenjanje; občutek utrujenosti.
Občasni: povečanje nekaterih jetrnih laboratorijskih testov (transaminaz) ali delovanja mišic (CK); kašelj; prebavne motnje; bolečina v trebuhu; slabost; bolečine v sklepih; mišični krči; bolečine v vratu; zmanjšan apetit; bolečina; bolečina v prsih; vročinski utripi; visok krvni tlak.
Poleg tega so pri uporabi zdravila skupaj s statinom poročali o naslednjih neželenih učinkih:
Pogosti: povečanje nekaterih laboratorijskih testov delovanja jeter (transaminaze); glavobol; mišične bolečine, občutljivost ali šibkost mišic.
Občasni: mravljinčenje; suha usta; srbenje; izpuščaj; urtikarija; bolečine v hrbtu; mišična oslabelost; bolečine v rokah in nogah; nenavadna utrujenost ali šibkost; otekanje, zlasti rok in nog.
Pri uporabi skupaj s fenofibratom so poročali o naslednjih pogostih neželenih učinkih: bolečine v trebuhu.
Poleg tega so pri splošni uporabi zdravila poročali o naslednjih neželenih učinkih:
omotica mišične bolečine; težave z jetri; alergijske reakcije, vključno s kožnim izpuščajem in koprivnico; dvignjen rdeč izpuščaj, včasih z lezijami v obliki tarče (multiformni eritem); mišične bolečine, občutljivost ali šibkost mišic; poškodba mišičnega tkiva; kamni v žolčniku ali vnetje žolčnika (kar lahko povzroči bolečine v trebuhu, slabost, bruhanje); vnetje trebušne slinavke, ki ga pogosto spremljajo hude bolečine v trebuhu; zaprtje; zmanjšanje števila krvnih celic, ki lahko povzroči modrice / krvavitve (trombocitopenija); mravljinčenje; depresija; nenavadna utrujenost ali šibkost; zasoplost.
Če opazite kateri koli neželeni učinek, se posvetujte z zdravnikom ali farmacevtom, kar vključuje morebitne neželene učinke, ki niso navedeni v tem navodilu.
Potek in hramba
- Zdravilo shranjujte nedosegljivo otrokom!
- Tega zdravila ne smete uporabljati po datumu izteka roka uporabnosti, ki je naveden na škatli ali ovojnini poleg oznake "EXP". Rok uporabnosti se nanaša na zadnji dan navedenega meseca.
- Zdravila EZETROL ne shranjujte pri temperaturi nad 30 ° C.
Pretisni omoti: Shranjujte v originalni embalaži.
Steklenice: steklenico držite tesno zaprto. Ti ukrepi bodo pomagali zaščititi zdravilo pred vlago.
Ne mečite nobenih zdravil v odpadne vode ali med gospodinjske odpadke. Vprašajte svojega farmacevta, kako zavreči zdravila, ki jih ne uporabljate več. Tako boste zaščitili okolje.
Kaj vsebuje zdravilo EZETROL
Zdravilna učinkovina je ezetimib, vsaka tableta vsebuje 10 mg ezetimiba.
Pomožne snovi so: laktoza monohidrat, mikrokristalna celuloza, povidon, natrijeva kroskarmeloza, natrijev lavrilsulfat, magnezijev stearat.
Izgled zdravila EZETROL in vsebina pakiranja
Tablete EZETROL so bele do sivobele tablete v obliki kapsule z vtisnjenim napisom "414" na eni strani.
Pakiranje:
7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 98, 100 ali 300 tablet v pretisnih omotih s potiskom ali v pretisnih omotih za enkraten odmerek z odprto plastjo;
84 ali 90 tablet v pretisnih omotih s potiskom;
50, 100 ali 300 tablet v pretisnih omotih s potiskom na enoto odmerka;
100 tablet v steklenicah.
Na trgu ni vseh navedenih pakiranj.
Navodilo za uporabo vira: AIFA (Italijanska agencija za zdravila). Vsebina, objavljena januarja 2016. Prisotne informacije morda niso posodobljene.
Za dostop do najnovejše različice je priporočljivo dostopati do spletnega mesta AIFA (Italijanska agencija za zdravila). Zavrnitev odgovornosti in koristne informacije.
01.0 IME ZDRAVILA
EZETROL 10 MG TABLETE
02.0 KAKOVOSTNA IN KOLIČINSKA SESTAVA
Ena tableta vsebuje 10 mg ezetimiba.
Pomožne snovi:
Ena tableta vsebuje 55 mg laktoze monohidrata.
Za celoten seznam pomožnih snovi glejte poglavje 6.1.
03.0 FARMACEVTSKA OBLIKA
Tableta.
Bele do sivobele tablete v obliki kapsule, debele približno 2,60 mm, z vtisnjeno oznako "414" na eni strani.
04.0 KLINIČNE INFORMACIJE
04.1 Terapevtske indikacije
Primarna hiperholesterolemija
Zdravilo EZETROL, ki ga jemljemo z zaviralcem reduktaze HMG-CoA (statin), je indicirano kot dodatek k prehrani pri bolnikih s primarno hiperholesterolemijo (heterozigotno družinsko in nedružinsko), ki niso ustrezno nadzorovani samo s statini.
Monoterapija z zdravilom EZETROL je indicirana kot dodatek k prehrani pri bolnikih s primarno hiperholesterolemijo (heterozigotno družinsko in nedružinsko), za katere velja, da statini niso primerni ali jih ne prenašajo.
Homozigotna družinska hiperholesterolemija (Homozigotna IF)
Zdravilo EZETROL s statinom je indicirano kot dodatek k prehrani pri bolnikih s homozigotno družinsko hiperholesterolemijo. Bolnik je lahko tudi podvržen nadaljnjim terapevtskim ukrepom (na primer afereza LDL).
Družinska sitosterolemija homozigoten (Fitosterolemija)
Zdravilo EZETROL je indicirano kot dodatek k prehrani pri bolnikih s homozigotno družinsko sitosterolemijo.
Ugoden učinek zdravila EZETROL na srčno -žilno obolevnost in umrljivost še ni bil dokazan.
04.2 Odmerjanje in način uporabe
Bolnik mora upoštevati ustrezno dieto za zniževanje holesterola in med zdravljenjem z zdravilom EZETROL nadaljevati dieto.
Zdravilo je treba jemati peroralno. Priporočeni odmerek je ena 10 mg tableta zdravila EZETROL enkrat na dan. Zdravilo EZETROL se lahko daje kadar koli v dnevu, ne glede na obroke.
Pri dodajanju zdravila EZETROL statinu je treba zdravljenje nadaljevati s skupnim začetnim odmerkom, določenim za določen statin, ali pa je treba še naprej uporabljati višji predhodno predpisani odmerek. V tem primeru se je treba obrniti na podatkovni list za ta določen statin.
Sočasna uporaba z zaviralci žolčnih kislin
Dajanje zdravila EZETROL je treba opraviti vsaj 2 uri pred ali vsaj 4 ure po dajanju sekvestratorja žolčnih kislin.
Uporaba pri starejših
Pri starejših bolnikih prilagajanje odmerka ni potrebno (glejte poglavje 5.2).
Uporaba pri pediatričnih bolnikih
Začetek zdravljenja mora biti pod nadzorom specialista.
Otroci in mladostniki ≥ 10 let (pubertetni status: fantje v Tannerjevi fazi II in višji ter dekleta, ki so bila po menarhi vsaj eno leto): prilagajanje odmerka ni potrebno (glejte poglavje 5.2). Vendar so klinične izkušnje pri pediatričnih in mladostniških bolnikih (od 10 do 17 let) omejene.
Kadar se zdravilo EZETROL daje skupaj s statinom, je treba upoštevati navodila za odmerjanje statina pri otrocih.
Otroci> 6 in
Otroci
Uporaba pri okvari jeter
Pri blagi okvari jeter (ocena Child-Pugh od 5 do 6) prilagoditev odmerka ni potrebna. Zdravljenje z zdravilom EZETROL ni priporočljivo pri bolnikih z zmerno (ocena Child-Pugh od 7 do 9) ali hudo (ocena Child-Pugh> 9), ( glejte poglavji 4.4 in 5.2).
Uporaba pri ledvični okvari
Pri okvari ledvic prilagoditev odmerka ni potrebna (glejte poglavje 5.2).
04.3 Kontraindikacije
Preobčutljivost za zdravilno učinkovino ali katero koli pomožno snov.
Kadar se zdravilo EZETROL daje skupaj s statinom, glejte tehnični list zdravila.
Zdravljenje z zdravilom EZETROL skupaj s statinom je kontraindicirano med nosečnostjo in dojenjem.
Zdravilo EZETROL skupaj s statinom je kontraindicirano pri bolnikih z aktivno boleznijo jeter ali z obstojno in nedoločeno povišano koncentracijo serumskih transaminaz.
04.4 Posebna opozorila in ustrezni previdnostni ukrepi za uporabo
Kadar se zdravilo EZETROL daje skupaj s statinom, glejte tehnični list zdravila.
Jetrni encimi
V kontroliranih kliničnih preskušanjih, v katerih so bolnike zdravili z zdravilom EZETROL in statinom, so opazili zaporedno zvišanje transaminaz (≥ 3 -kratno zgornjo mejo normalne vrednosti [ZMN]). Če se zdravilo EZETROL uporablja sočasno s statinom, je treba na začetku zdravljenja opraviti teste delovanja jeter in v skladu s priporočili za statine (glejte poglavje 4.8).
V kontroliranem kliničnem preskušanju, v katerem je bilo naključno izbranih več kot 9.000 bolnikov s kronično ledvično boleznijo, ki so prejemali 10 mg zdravila Ezetrol v kombinaciji s 20 mg simvastatina na dan (n = 4.650) ali s placebom (n = 4.620) (mediano obdobje spremljanja 4,9 leta) je bila incidenca zaporednih povišanj transaminaz (> 3 ZMN) za Ezetrol v kombinaciji s simvastatinom 0,7%, za placebo pa 0,6% (glejte poglavje 4.8).
Skeletna mišica
V obdobju trženja zdravila EZETROL so poročali o primerih miopatije in rabdomiolize. Večina bolnikov, pri katerih se je razvila rabdomioliza, je bila na sočasnem zdravljenju z zdravilom EZETROL in statinom. drugim zdravilom, za katere je znano, da so povezani s povečanim tveganjem za rabdomiolizo. Če obstaja sum na miopatijo na podlagi mišičnih simptomov ali je potrjena z vrednostmi kreatin fosfokinaze (CPK)> 10 -krat večjo od zgornje meje normale, jemljite zdravilo EZETROL, katerikoli statin in druga zdravila te vrste, ki jih je treba bolniku sočasno jemati. Vse bolnike, ki začenjajo zdravljenje z zdravilom EZETROL, je treba opozoriti na tveganje miopatije in jim nemudoma sporočiti vse nepojasnjene mišične bolečine, občutljivost ali šibkost (glejte poglavje 4.8).
V klinični študiji, v kateri je bilo naključno izbranih več kot 9.000 bolnikov s kronično ledvično boleznijo, ki so prejemali 10 mg zdravila Ezetrol v kombinaciji s 20 mg simvastatina na dan (n = 4.650) ali s placebom (n = 4.620) (mediana spremljanja 4,9 leta), Incidenca miopatije / rabdomiolize je bila 0,2% za zdravilo Ezetrol v kombinaciji s simvastatinom in 0,1% za placebo (glejte poglavje 4.8).
Jetrna insuficienca
Zaradi neznanih učinkov povečane izpostavljenosti ezetimibu pri bolnikih z zmerno ali hudo okvaro jeter uporaba zdravila EZETROL ni priporočljiva (glejte poglavje 5.2).
Pediatrični bolniki (stari od 6 do 17 let)
Varnost in učinkovitost zdravila EZETROL pri bolnikih, starih od 6 do 10 let s heterozigotno ali neznano družinsko hiperholesterolemijo, so ocenili v 12-tedenski s placebom kontrolirani klinični študiji. Učinki ezetimiba v tej starostni skupini za obdobja zdravljenja> 12 tedne (glejte poglavja 4.2, 4.8, 5.1 in 5.2).
Zdravila EZETROL niso preučevali pri bolnikih, mlajših od 6 let (glejte poglavji 4.2 in 4.8).
Varnost in učinkovitost zdravila EZETROL, ki ga sočasno jemljemo s simvastatinom pri bolnikih, starih od 10 do 17 let s heterozigotno družinsko hiperholesterolemijo, so ocenili v kontrolirani klinični študiji pri mladostnikih (stopnja Tanner II in višja) in pri dekletih v obdobju po menarhi vsaj leto.
V tej omejeni kontrolirani študiji na splošno ni bilo vpliva na spolno rast ali zorenje pri mladostnikih in deklicah ali na dolžino menstrualnega cikla pri dekletih. Vendar učinki ezetimiba v obdobju zdravljenja> 33 tednov na rast ali spolno zorenje niso bili raziskani (glejte poglavji 4.2 in 4.8).
Varnosti in učinkovitosti zdravila EZETROL, ki se daje skupaj z odmerki simvastatina, večjimi od 40 mg na dan, pri pediatričnih bolnikih, starih od 10 do 17 let, niso preučevali.
Varnost in učinkovitost zdravila EZETROL, ki se daje sočasno s simvastatinom, pri pediatričnih bolnikih, starih
Pri bolnikih, mlajših od 17 let, niso preučevali dolgoročne učinkovitosti zdravljenja z zdravilom EZETROL pri zmanjševanju obolevnosti in umrljivosti v odrasli dobi.
Snopi
Varnost in učinkovitost zdravila EZETROL, uporabljenega s fibrati, nista bili ugotovljeni.
Če obstaja sum na holelitiazo pri bolniku, zdravljenem z zdravilom EZETROL in fenofibratom, so indicirani pregledi žolčnika in zdravljenje je treba prekiniti (glejte poglavji 4.5 in 4.8).
Ciklosporin
Pri začetku zdravljenja z zdravilom EZETROL v terapevtskih okoljih, vključno z uporabo ciklosporina, je potrebna previdnost. Pri bolnikih, ki se zdravijo z zdravilom EZETROL in ciklosporinom, je treba spremljati koncentracije ciklosporina (glejte poglavje 4.5).
Antikoagulanti
Če se EZETROL doda varfarinu, drugemu kumarinskemu antikoagulantu ali fluindionu, je treba ustrezno spremljati mednarodno normalizirano razmerje (INR) (glejte poglavje 4.5).
Pomožne snovi
Bolniki z redkimi težavami z intoleranco za galaktozo, pomanjkanjem Lapp laktaze ali malabsorpcijo glukoze-galaktoze ne smejo jemati tega zdravila.
04.5 Interakcije z drugimi zdravili in druge oblike interakcij
Študije interakcij so bile izvedene samo pri odraslih.
V predkliničnih študijah je bilo dokazano, da ezetimib ne inducira encimov citokroma P450, ki sodelujejo pri presnovi zdravil. Med ezetimibom in zdravili, ki jih presnavljajo citokromi P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 in 3A4 ali N-acetiltransferaza, niso opazili klinično pomembnih farmakokinetičnih interakcij.
V študijah kliničnih interakcij ezetimib med sočasno uporabo ni vplival na farmakokinetiko dapsona, dekstrometorfana, digoksina, peroralnih kontraceptivov (etinilestradiola in levonorgestrela), glipizida, tolbutamida ali midazolama. Sočasna uporaba cimetidina in ezetimiba ni vplivala na biološko uporabnost ezetimiba.
Antacidi : Sočasna uporaba antacidov je zmanjšala stopnjo absorpcije ezetimiba, vendar ni vplivala na biološko uporabnost ezetimiba. To zmanjšanje absorpcije se ne šteje za klinično pomembno.
Holestiramin: sočasna uporaba holestiramina je zmanjšala povprečno površino pod krivuljo (AUC) celotnega ezetimiba (ezetimib + ezetimib-glukuronid) za približno 55%. Nadaljnje zmanjšanje holesterola lipoproteinov nizke gostote (LDL-C) zaradi dodajanja EZETROLA holestiraminu se lahko s to interakcijo zmanjša (glejte poglavje 4.2).
Snopi : Pri bolnikih, zdravljenih s fenofibratom in zdravilom EZETROL, morajo zdravniki pretehtati možno tveganje za holelitiazo in bolezen žolčnika (glejte poglavji 4.4 in 4.8).
Če obstaja sum na holelitiazo pri bolniku, zdravljenem z zdravilom EZETROL in fenofibratom, so indicirani pregledi žolčnika in zdravljenje je treba prekiniti (glejte poglavje 4.8).
Sočasna uporaba fenofibrata ali gemfibrozila je zmerno povečala skupne koncentracije ezetimiba (približno 1,5 oziroma 1,7-krat).
Sočasna uporaba zdravila EZETROL z drugimi fibrati ni bila raziskana.
Fibrati lahko povečajo izločanje holesterola v žolču, kar vodi v holelitiazo. V študijah na živalih je ezetimib včasih povečal holesterol v žolčniku, vendar ne pri vseh vrstah (glejte poglavje 5.3). Tveganje za litogenost, povezano s terapevtsko uporabo zdravila EZETROL ni mogoče izključiti.
Statini : Pri sočasni uporabi ezetimiba z atorvastatinom, simvastatinom, pravastatinom, lovastatinom, fluvastatinom ali rosuvastatinom niso opazili klinično pomembnih farmakokinetičnih interakcij.
Ciklosporin: V študiji osmih bolnikov po presaditvi ledvic z očistkom kreatinina> 50 ml / min pri stabilnih odmerkih ciklosporina je uporaba enkratnega 10 mg odmerka zdravila EZETROL povzročila 3,4-kratno povečanje (razpon 2, 3-7,9-krat) povprečna AUC za celoten ezetimib v primerjavi z zdravo kontrolno populacijo iz druge študije (n = 17), ki je bila zdravljena samo z ezetimibom. skupni ezetimib 12 -krat večji kot pri relativnih kontrolah, zdravljenih samo z ezetimibom. V dvoperiodični navzkrižni študiji pri dvanajstih zdravih posameznikih je dnevno dajanje 20 mg ezetimiba 8 dni z enim samim odmerkom 100 mg ciklosporina 7. dan povzročilo povprečno 15% povečanje AUC ciklosporina (od 10% zmanjšanje na 51% povečanje) v primerjavi z enkratnim odmerkom 100 mg samo ciklosporina. Kontrolirana študija o učinku sočasne uporabe ezetimiba na izpostavljenost ciklosporinu pri bolnikih s presaditvijo ledvic ni bila izvedena. Pri uvajanju zdravljenja z zdravilom EZETROL je potrebna previdnost pri terapijah, vključno z uporabo ciklosporina, pri bolnikih, ki se zdravijo z zdravilom EZETROL in ciklosporinom, pa je treba spremljati koncentracijo ciklosporina (glejte poglavje 4.4).
Antikoagulanti: Sočasna uporaba ezetimiba (10 mg enkrat na dan) ni imela pomembnega vpliva na biološko uporabnost varfarina in protrombinski čas v študiji dvanajstih zdravih odraslih moških. Vendar pa so v obdobju trženja poročali o povečanju mednarodnega normaliziranega razmerja (INR) pri bolnikih, ki so EZETROL dodali varfarinu ali fluindionu. Če se EZETROL doda varfarinu, drugemu kumarinskemu antikoagulantu ali fluindionu, je treba vrednost INR ustrezno spremljati (glejte poglavje 4.4).
04.6 Nosečnost in dojenje
Sočasna uporaba zdravila EZETROL s statinom je kontraindicirana med nosečnostjo in dojenjem (glejte poglavje 4.3), glejte poseben podatkovni list o statinih.
Nosečnost :
Zdravilo EZETROL je treba dajati nosečnicam le, če je to nujno potrebno. Klinični podatki o uporabi zdravila EZETROL med nosečnostjo niso na voljo. Študije o uporabi samo ezetimiba na živalih niso pokazale dokazov o neposrednih ali posrednih škodljivih učinkih na nosečnost, razvoj zarodkov in plodov, porod ali postnatalni razvoj (glejte odstavek 5.3).
Čas hranjenja :
EZETROL se ne sme uporabljati med dojenjem.Študije na podganah so pokazale, da se ezetimib izloča v mleko. Ni znano, ali se ezetimib izloča v materino mleko.
Plodnost :
Podatkov o učinkih ezetimiba na plodnost pri ljudeh ni. Ezetimib ni vplival na plodnost samcev ali samic podgan (glejte poglavje 5.3).
04.7 Vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji
Študije o sposobnosti vožnje in upravljanja s stroji niso bile izvedene, vendar je treba pri vožnji ali upravljanju s stroji upoštevati, da so poročali o omotici.
04.8 Neželeni učinki
Klinične študije in izkušnje po trženju
V kliničnih preskušanjih, ki so trajala do 112 tednov, so EZETROL 10 mg / dan dajali samo pri 2.396 bolnikih, pri statinih pri 11.308 bolnikih ali s fenofibratom pri 185 bolnikih. Neželeni učinki so bili običajno blagi in prehodni. Skupna incidenca neželenih učinkov med zdravilom EZETROL in placebom je bila podobna, podobno pa je bila stopnja prekinitve zaradi neželenih učinkov primerljiva med zdravilom EZETROL in placebom.
EZETROL se daje sam ali v kombinaciji s statinom:
Naslednji neželeni učinki so bili opaženi pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom EZETROL (N = 2.396), z večjo incidenco kot pri placebu (N = 1.159) ali pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom EZETROL v kombinaciji s statinom (N = 11.308) in z incidenco, višjo od samo s statinom (N = 9.361). Neželeni učinki po prihodu zdravila na trg so bili pridobljeni iz poročil in vključujejo zdravilo Ezetrol, dano samostojno ali s statinom.
Pogostnosti so opredeljene kot: zelo pogoste (≥ 1/10); pogosti (≥1 / 100,
EZETROL sočasno uporabljen s fenofibratom:
Bolezni prebavil: bolečine v trebuhu (pogosto).
V multicentrični, dvojno slepi, s placebom kontrolirani klinični študiji pri bolnikih z mešano hiperlipidemijo je bilo 625 bolnikov zdravljenih do 12 tednov in 576 bolnikov do 1 leta. V tej študiji je 172 bolnikov, zdravljenih z zdravilom EZETROL in fenofibratom, zaključilo 12 -tedensko terapijo, 230 bolnikov, zdravljenih z zdravilom EZETROL in fenofibratom (od tega 109, ki so prvih 12 tednov zdravili samo z zdravilom EZETROL), je zaključilo enoletno zdravljenje. Študija ni bila zasnovana za primerjavo zdravljenih skupin za redke dogodke. Stopnje incidence (95% IZ) za klinično pomembna povečanja serumskih transaminaz (> 3-kratna zgornja meja zgornje meje, zaporedno) so bile samo za fenofibrat 4,5% in 2,7% za sočasno uporabo fenozebrata z zdravilom EZETROL, prilagojeno za izpostavljenost zdravljenju. stopnje pri holecistektomiji so bile pri monoterapiji s fenofibratom 0,6% oziroma 1,7%, pri sočasni uporabi s fenofibratom pa EZETROL (glejte poglavji 4.4 in 4.5).
Pediatrični bolniki (stari od 6 do 17 let)
V študiji, izvedeni pri pediatričnih bolnikih (starih od 6 do 10 let) s heterozigotno ali neznano družinsko hiperholesterolemijo (n = 138), so opazili zvišanje vrednosti ALT in / ali AST (≥ 3 -kratno zgornjo mejno vrednost, zaporedno) pri "1,1% (1 bolnikov) v skupini, ki je prejemala ezetimib, v primerjavi z 0% bolnikov v skupini, ki je prejemala placebo. Zvišanja vrednosti CPK (≥10 X ZMN) ni bilo. Ni poročil o primerih miopatije.
V ločeni študiji pri mladostnikih (starih od 10 do 17 let) s heterozigotno družinsko hiperholesterolemijo (n = 248) so pri 3% bolnikov (4 bolniki zaporedno) opazili zvišanje vrednosti ALT in / ali AST (≥ 3 x ZMN, zaporedno) ) v skupini z ezetimibom / simvastatinom v primerjavi z 2% bolnikov (2 bolnika) v skupini z monoterapijo s simvastatinom; odstotki za povečanje vrednosti CPK (≥10 X ZMN) so bili 2% (2 bolnika) oziroma 0%. O primerih miopatije niso poročali.
Te študije niso primerne za primerjavo redkih neželenih učinkov zdravil.
Bolniki s kronično ledvično boleznijo
V študiji zaščite srca in ledvic (SHARP) (glejte poglavje 5.1), ki je vključevala več kot 9.000 bolnikov, zdravljenih s kombinacijo fiksnih odmerkov 10 mg Ezetrola s simvastatinom 20 mg na dan (n = 4.650) ali s placebom (n = 4.620), varnostni profili so bili v povprečnem obdobju spremljanja 4,9 leta primerljivi. V tej študiji so zabeležili le resne neželene učinke in prekinitve zaradi katerega koli neželenega dogodka. Stopnje prekinitve zaradi neželenih učinkov so bile primerljive (10,4% pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom Ezetrol v kombinaciji s simvastatinom, 9,8% pri bolnikih, zdravljenih s placebom). Incidenca miopatije / rabdomiolize je bila 0,2% pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom Ezetrol v kombinaciji s simvastatinom, in 0,1% pri bolnikih, ki so prejemali placebo. simvastatina v primerjavi z 0,6% bolnikov, zdravljenih s placebom. V tej študiji ni bilo statistično značilnega povečanja incidence vnaprej določenih neželenih učinkov, vključno z rakom (9, 4% za Ezetrol v kombinaciji s simvastatinom, 9,5% za placebo) , hepatitis, holecistektomija ali zapleti žolčnih kamnov ali pankreatitisa.
Diagnostične preiskave
V kliničnih preskušanjih, nadzorovanih z monoterapijo, je bila incidenca klinično pomembnih povišanj serumskih transaminaz (ALT in / ali AST ≥ 3 x ZMN, zaporedne vrednosti) podobna med zdravilom EZETROL (0,5%) in placebom (0 V sočasnih kliničnih preskušanjih je bila incidenca 1,3 % pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom EZETROL v kombinaciji s statinom, in 0,4% pri bolnikih, zdravljenih samo s statinom. Ta zvišanja so bila na splošno asimptomatska, niso bila povezana s holestazo in so se po prekinitvi zdravljenja ali nadaljevanju zdravljenja vrnila na izhodiščno vrednost (glejte poglavje 4.4) .
V kliničnih študijah so poročali o vrednostih CPK> 10 X ZMN pri 4 od 1.674 (0,2%) bolnikov, zdravljenih samo z zdravilom EZETROL, v primerjavi z 1 od 786 (0,1%) bolnikov, ki so prejemali placebo, in pri 1 od 917 bolnikov (0,1%) sočasno v kombinaciji z zdravilom EZETROL in statinom v primerjavi s 4 od 929 bolnikov (0,4%), zdravljenih samo s statinom. V primerjavi s kontrolno skupino (samo placebo ali samo statini) ni bilo povezanih presežkov miopatije ali rabdomiolize. (glejte poglavje 4.4.)
04.9 Preveliko odmerjanje
V kliničnih študijah je bila uporaba ezetimiba 50 mg / dan 15 zdravim posameznikom do 14 dni ali 40 mg / dan 18 bolnikom s primarno hiperholesterolemijo do 56 dni na splošno dobro prenašana. Pri živalih po enkratnih peroralnih odmerkih 5.000 mg / kg ezetimiba pri podganah in miših in 3.000 mg / kg pri psih niso opazili toksičnosti.
Poročali so o nekaj primerih prevelikega odmerjanja zdravila EZETROL; večina jih ni bila povezana z neželenimi izkušnjami. Neželene izkušnje, o katerih so poročali, niso bile resne. V primeru prevelikega odmerjanja je treba uporabiti simptomatske in podporne ukrepe.
05.0 FARMAKOLOŠKE LASTNOSTI
05.1 Farmakodinamične lastnosti
Farmakoterapevtska skupina: druge snovi, ki spreminjajo lipide. Oznaka ATC: C10AX09
EZETROL je del novega razreda snovi za zniževanje lipidov, ki selektivno zavirajo črevesno absorpcijo holesterola in sorodnih rastlinskih sterolov.EZETROL je aktiven peroralno in ima poseben mehanizem delovanja, ki se razlikuje od drugih razredov snovi za zniževanje holesterola (npr. : statini, sekvestranti žolčnih kislin [smole], derivati vlaknaste kisline in rastlinski stanoli) .Molekularna tarča ezetimiba je transporter sterola, Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1), odgovoren za črevesni absorpcijski holesterol in fitosterole.
Ezetimib je lokaliziran na meji krtač tankega črevesa in zavira absorpcijo holesterola, kar povzroči zmanjšanje prehoda črevesnega holesterola v jetra.
Statini zmanjšujejo sintezo holesterola v jetrih in ti različni mehanizmi skupaj povzročajo komplementarno zmanjšanje holesterola. V 2-tedenski klinični študiji pri 18 bolnikih s hiperholesterolemijo je ezetimib zaviral absorpcijo holesterola v črevesju za 54% v primerjavi s placebom.
Za določitev selektivnosti ezetimiba pri zaviranju absorpcije holesterola je bila opravljena vrsta predkliničnih študij, ki so zavirale absorpcijo [14C] -holesterola brez vpliva na absorpcijo trigliceridov, maščobnih kislin, žolčnih kislin, progesterona, etinilestradiola, ali v maščobi topnih vitaminov A in D.
Epidemiološke študije so pokazale, da se srčno -žilna obolevnost in umrljivost neposredno spreminjata glede na raven celotnega holesterola in holesterola LDL ter obratno glede na raven holesterola HDL. Ugoden učinek zdravila EZETROL na srčno -žilno obolevnost in umrljivost še ni bil dokazan.
KLINIČNE ŠTUDIJE
V nadzorovanih kliničnih preskušanjih je zdravilo EZETROL, dano samostojno in v kombinaciji s statinom, znatno zmanjšalo skupni (skupni C) holesterol, holesterol lipoproteinov nizke gostote (LDL-C), apolipoprotein B (Apo B) in trigliceride (TG) ter povečalo lipoproteinov visoke gostote (HDL-C) pri bolnikih s hiperholesterolemijo.
Primarna hiperholesterolemija
V 8-tedenski, dvojno slepi, s placebom kontrolirani študiji je 769 bolnikov s hiperholesterolemijo, ki so že bili na monoterapiji s statini in ki jim ni uspelo doseči cilja LDL-C v skladu z Nacionalnim programom za izobraževanje o holesterolu (NCEP) (od 2, 6 do 4,1 mmol / l [100 do 160 mg / dl], odvisno od izhodiščnih značilnosti), so bili randomizirani tako, da so poleg že obstoječega zdravljenja s statini prejemali 10 mg zdravila EZETROL ali placebo.
Med bolniki, zdravljenimi s statini, ki niso dosegli izhodiščnega cilja LDL-C (~ 82%), je bistveno več bolnikov, naključno izbranih z zdravilom EZETROL, doseglo cilj LDL-C v študiji v primerjavi z bolniki, randomiziranimi na placebo, 72%oziroma 19%. pri LDL-C so bile bistveno drugačne (25% in 4% za EZETROL vs placebo). Poleg tega je EZETROL, dodan terapiji s statini, znatno zmanjšal skupni C, Apo B, TG in povečal HDL-C v primerjavi s placebom.
EZETROL ali placebo, dodan terapiji s statini, je zmanjšal mediano C-reaktivni protein za 10% oziroma 0% glede na izhodiščno vrednost.
V dveh 12-tedenskih, s placebom kontroliranih, randomiziranih, dvojno slepih študijah, ki so vključevale 1719 bolnikov s primarno hiperholesterolemijo, je 10 mg zdravila EZETROL znatno znižalo skupni C (13%), LDL-C (19%), l "Apo B (14 %) in TG (8%) ter zvišanje HDL-C (3%) v primerjavi s placebom.EZETROL prav tako ni vplival na plazemske koncentracije v maščobah topnih vitaminov A, D in E v času protrombina in podobno kot pri drugih zniževalcih lipidov. zdravil, niso spremenili proizvodnje adrenokortikosteroidov.
V multicentričnem, dvojno slepem, kontroliranem kliničnem preskušanju (ENHANCE) je bilo 720 bolnikov s heterozigotno družinsko hiperholesterolemijo naključno izbranih za 10 mg ezetimiba v kombinaciji s 80 mg simvastatina (n = 357) ali 80 mg simvastatina (n = 363) 2 leta. Primarni cilj študije je bil raziskati učinek kombinirane terapije ezetimib / simvastatin na debelino tunike intime in medije (IMT) karotidne arterije v primerjavi s samim simvastatinom. Učinek tega markerja še ni dokazan. Nadomestek za srčno -žilno obolevnost in umrljivost.
Primarna ciljna točka, povprečna sprememba IMT vseh šestih karotidnih segmentov, se ni bistveno razlikovala (p = 0,29) med dvema zdravljenima skupinama na podlagi ultrazvočnih meritev v načinu B. Pri 10 mg ezetimiba v kombinaciji s 80 mg simvastatina ali samo 80 mg simvastatina sta se debelina intime in medialne tunike v 2-letnem trajanju študije povečala za 0,0111 mm oziroma 0,0058 mm (na začetku je bila povprečna meritev IMT karotidne 0,68 mm oziroma 0,69 mm).
Ezetimib 10 mg v kombinaciji s 80 mg simvastatina je znižal LDL-C, skupni C, Apo B in TG bistveno več kot 80-miligramski simvastatin.Za dve skupini zdravljenja je bilo odstotno povečanje C-HDL podobno. Neželeni učinki, o katerih so poročali pri 10 mg ezetimiba v kombinaciji s 80 mg simvastatina, so bili skladni z znanim varnostnim profilom.
Klinične študije pri pediatričnih bolnikih (starih od 6 do 17 let)
V multicentrični, dvojno slepi, nadzorovani študiji je sodelovalo 138 bolnikov (59 dečkov in 79 deklet), starih od 6 do 10 let (povprečna starost 8,3 leta) s heterozigotno družinsko hiperholesterolemijo (če je heterozigotna) ali izven družinskih vrednosti vrednosti LDL-C v razponu od 3,74 do 9,92 mmol / L so bili 12 tednov randomizirani na 10 mg zdravila EZETROL ali placebo.
V 12. tednu je EZETROL znatno zmanjšal skupni C (-21% proti 0%), LDL-C (-28% proti -1%), Apo-B (-22% proti -1%) in ne HDL-C (-26% proti 0%) v primerjavi s placebom. Rezultati so bili med obema skupinama zdravljenja za TG in HDL-C podobni (-6% proti + 8% in + 2% proti + 1%, oziroma).
V multicentrični, dvojno slepi, kontrolirani študiji je sodelovalo 142 dečkov (Tannerjeva stopnja II in višja) in 106 deklet po menopavzi, starih od 10 do 17 let (povprečna starost 14,2 leta) s heterozigotno družinsko hiperholesterolemijo (če je heterozigotna) z izhodiščno vrednostjo LDL-C vrednosti med 4,1 in 10,4 mmol / L so bile randomizirane na EZETROL 10 mg sočasno z simvastatinom (10, 20 ali 40 mg) ali samo simvastatinom (10, 20 ali 40 mg) 6 tednov, EZETROL in simvastatin 40 mg skupaj -naslednjih 27 tednov dajali samo 40 mg simvastatina, nato pa 20 tednov sočasno dajali EZETROL in simvastatin (10 mg, 20 mg ali 40 mg).
V 6. tednu je EZETROL sočasno uporabljen s simvastatinom (vsi odmerki) znatno zmanjšal skupni C (38% proti 26%), LDL-C (49% proti 34%), Apo B (39% proti 27%) in ne HDL-C (47% proti 33%) v primerjavi s samim simvastatinom (vsi odmerki). Rezultati so bili med obema skupinama zdravljenja za TG in HDL-C podobni (? 17% proti? 12% oziroma +7% proti +6%) .) V 33. tednu so bili rezultati skladni s tistimi v 6. tednu in bistveno več bolnikov, ki so prejemali zdravilo EZETROL in 40 mg (62%) simvastatina, je doseglo idealen terapevtski cilj v skladu z NCEP AAP (
Varnosti in učinkovitosti zdravila EZETROL, ki ga jemljete skupaj z odmerki simvastatina, večjimi od 40 mg na dan, pri pediatričnih bolnikih, starih od 10 do 17 let, niso preučevali. pediatrični bolniki
Homozigotna družinska hiperholesterolemija (Homozigotna IF)
V 12-tedenski, dvojno slepi, randomizirani študiji je bilo vključenih 50 bolnikov s klinično in / ali genotipsko diagnozo homozigotne IF, ki so bili zdravljeni z atorvastatinom ali simvastatinom (40 mg) s sočasno aferezo LDL ali brez nje. EZETROL, ki ga jemljete z atorvastatinom (40 ali 80 mg) ali simvastatinom (40 ali 80 mg), je znatno znižal LDL-C za 15% v primerjavi s povečanjem odmerka simvastatina ali monoterapije atorvastatina s 40 na 80 mg.
Homozigotna sitosterolemija (fitosterolemija)
V 8-tedenski, dvojno slepi, s placebom kontrolirani študiji je bilo 37 bolnikov s homozigotno sitosterolemijo naključno izbranih za prejemanje 10 mg zdravila EZETROL (n = 30) ali placeba (n = 7). Nekateri bolniki so se zdravili z drugimi zdravili (npr. Statini, smolami). EZETROL je bistveno zmanjšal dva glavna rastlinska sterola, sitosterol in kampesterol, za 21% oziroma 24% glede na izhodiščno vrednost. Učinki znižanih ravni sitosterola na obolevnost in umrljivost pri tej populaciji niso znani.
Preprečevanje večjih žilnih dogodkov pri kronični ledvični bolezni (CKD)
Študija zaščite srca in ledvic (SHARP) je bila večnacionalna, randomizirana, s placebom nadzorovana, dvojno slepa študija 9.438 bolnikov s kronično ledvično boleznijo, od katerih je bila tretjina na začetku na dializi. Skupno je bilo 4650 bolnikov prejetih v kombinacijo s fiksnimi odmerki 10 mg Ezetrola s 20 mg simvastatina in 4620 v placebo, ki so jim sledili mediano 4,9 leta. Bolniki so imeli povprečno starost 62 let in 63% moških, 72% belcev, 23% diabetikov, za tiste, ki niso na dializi, pa je bila povprečna ocenjena hitrost glomerularne filtracije (eGFR) 26,5 ml / min. / 1,73 m2. ni merila za vključitev v študijo, ki temelji na lipidih. Povprečni izhodiščni LDL-C je bil 108 mg / dl. Po enem letu, vključno s pacienti, ki niso več jemali študijskega zdravila, se je LDL-C znižal za 26% v primerjavi s placebom samo s 20 mg simvastatina in za 38 % ezetrola 10 mg v kombinaciji s 20 mg simvastatina.
Primarna primerjava, določena v protokolu SHARP, je bila "analiza namera zdravljenja" večjih žilnih dogodkov "(MVE; opredeljena kot miokardni infarkt brez smrti ali srčna smrt, možganska kap ali kateri koli postopek revaskularizacije) samo pri tistih bolnikih, ki so bili sprva randomizirani na Ezetrol v kombinaciji s simvastatinom (n = 4,193) ali placebom (n = 4,191). Sekundarne analize so vključevale isti sestavljeni material, analiziran za celotno randomizirano kohorto (izhodišče študije ali 1 leto), na Ezetrol v kombinaciji s simvastatinom (n = 4,650) ali placebom (n = 4.620), pa tudi komponente tega kompozita.
Analiza primarnih končnih točk je pokazala, da je Ezetrol v kombinaciji s simvastatinom znatno zmanjšal tveganje za nastanek večjih žilnih dogodkov (749 bolnikov z dogodki v skupini, ki je prejemala placebo, v primerjavi s 639 bolniki v skupini, ki je prejemala zdravilo Ezetrol v kombinaciji s skupino simvastatina), z relativnim zmanjšanjem tveganja za 16% (p = 0,001).
Vendar zasnova te študije ni dopuščala ločenega prispevka monokomponentnega ezetimiba k učinkovitosti, da bi znatno zmanjšala tveganje za nastanek večjih žilnih dogodkov pri bolnikih s kronično ledvično boleznijo.
Posamezne komponente MVE pri vseh randomiziranih bolnikih so prikazane v tabeli 1. Ezetrol v kombinaciji s simvastatinom je znatno zmanjšal tveganje za možgansko kap in kakršen koli postopek revaskularizacije, brez pomembnih številčnih razlik v korist Ezetrola v kombinaciji s simvastatinom za miokardni infarkt brez smrtnega izida infarkt in srčna smrt.
Tabela 1
Večji žilni dogodki po skupini zdravljenja pri vseh randomiziranih bolnikih v SHARPa
a analiza namena zdravljenja vseh bolnikov s SHARP, randomiziranih na Ezetrol v kombinaciji s simvastatinom ali placebom na začetku ali po enem letu
b MAE; opredeljena kot sestavina miokardnega infarkta brez smrtnega izida, koronarne smrti, nehemoragične kapi ali katere koli vrste revaskularizacije
Absolutno znižanje holesterola LDL, doseženo z zdravilom Ezetrol v kombinaciji s simvastatinom, je bilo nižje pri bolnikih z nižjo izhodiščno vrednostjo LDL-C (
Aortna stenoza
Simvastatin in Ezetimib za zdravljenje aortne stenoze (SEAS) sta bili multicentrična, dvojno slepa, s placebom nadzorovana študija s povprečno dolžino 4,4 leta pri 1873 bolnikih z asimptomatsko aortno stenozo (AS), dokumentirano z najvišjo hitrostjo aortnega pretoka z Dopplerjem med 2,5 in 4,0 m / s. Vključeni so bili le bolniki, pri katerih zdravljenje s statini ni bilo potrebno za zmanjšanje tveganja za aterosklerotično srčno -žilno bolezen. Bolniki so bili randomizirani v razmerju 1: 1 in sočasno prejemali 10 mg placeba ali ezetimiba in 40 mg simvastatina na dan.
Primarni cilj je bil sestavljen iz večjih srčno-žilnih dogodkov (MCE), ki so vključevali smrt srca in ožilja, kirurško zamenjavo aortne zaklopke (AVR), kongestivno srčno popuščanje (CHF), ki je posledica napredovanja AS, miokardni infarkt brez smrtnega izida, obvodni presadek koronarne arterije (CABG) ), perkutana koronarna intervencija (PCI), hospitalizacija zaradi nestabilne angine pektoris in nehemoragične kapi Ključne sekundarne končne točke so bile sestavljene iz podskupin kategorij dogodkov primarne končne točke.
V primerjavi s placebom 10/40 mg ezetimiba / simvastatina ni pomembno zmanjšalo tveganja za MCE. Primarni izid se je zgodil pri 333 bolnikih (35,3%) v skupini z ezetimibom / simvastatinom in pri 355 bolnikih (38,2%) v skupini, ki je prejemala placebo (razmerje nevarnosti v skupini z ezetimibom / simvastatinom, 0,96; interval zaupanja 95%, 0,83 do 1,12; p = 0,59) Zamenjava aortne zaklopke je bila izvedena pri 267 bolnikih (28,3%) v skupini z ezetimibom / simvastatinom in pri 278 bolnikih (29,9%) v skupini, ki je prejemala placebo (razmerje nevarnosti, 1,00; 95%IZ, 0,84 do 1,18; p = 0,97) Manj bolnikov je imelo ishemične kardiovaskularne dogodke v skupini z ezetimibom / simvastatinom (n = 148) v primerjavi s skupino s placebom (n = 187) (razmerje nevarnosti, 0,78; 95% IZ, 0,63 do 0,97; p = 0,02), predvsem zaradi manjšemu številu bolnikov, ki so bili podvrženi presaditvi koronarne arterije.
Rak se je pogosteje pojavil v skupini z ezetimibom / simvastatinom (105 v primerjavi s 70, p = 0,01). Klinični pomen tega opazovanja je negotov, ker v večji študiji SHARP skupno število bolnikov s katero koli vrsto incidenčnega raka (438 v skupini z ezetimibom / simvastatinom v primerjavi s 439 v skupini s placebom) ni bilo drugačno, zato je bil rezultat študije SEAS ni drugačno, je potrdil SHARP.
05.2 Farmakokinetične lastnosti
Absorpcija Po peroralnem dajanju se ezetimib hitro absorbira in v veliki meri konjugira s farmakološko aktivnim fenolnim glukuronidom (ezetimib-glukuronid). Povprečne najvišje plazemske koncentracije (Cmax) so opažene v 1-2 urah za ezetimib-glukuronid in 4-12 ur za ezetimib. absolutne biološke uporabnosti ezetimiba ni mogoče določiti, saj je spojina skoraj netopna v vodnem mediju, primernem za injiciranje.
Sočasno dajanje hrane (obroki z veliko maščobami ali nemastnimi maščobami) ni vplivalo na peroralno biološko uporabnost ezetimiba, če ga jemljemo kot 10 mg tablete EZETROL. Zdravilo EZETROL se lahko daje z obroki ali brez njih.
Distribucija : Ezetimib in ezetimib-glukuronid sta vezana na beljakovine človeške plazme 99,7% oziroma 88-92%.
Biotransformacija : Ezetimib se presnavlja predvsem v tankem črevesju in jetrih s konjugacijo glukuronida (reakcija faze II) z naknadnim izločanjem z žolčem. Pri vseh ocenjenih vrstah so opazili minimalen oksidativni metabolizem (reakcija faze I). Ezetimib in ezetimib glukuronid sta glavni spojini, pridobljeni iz plazme, ki predstavljata približno 10-20% oziroma 80-90% celotnega zdravila v plazmi. Tako ezetimib kot ezetimib-glukuronid se počasi izločata iz plazme z dokazi Razpolovni čas ezetimiba in ezetimib-glukuronida je približno 22 ur.
Odprava : Po peroralnem dajanju 14C ezetimiba (20 mg) pri ljudeh je bil skupni ezetimib približno 93% celotne plazemske radioaktivnosti. Približno 78% in 11% dane radioaktivnosti je bilo v 10-dnevnem obdobju zbiranja vzorcev ugotovljeno v blatu in urinu. Po 48 urah v plazmi ni bilo mogoče zaznati ravni radioaktivnosti.
Posebne populacije:
Pediatrični bolniki
Farmakokinetika ezetimiba je pri otrocih ≥ 6 let in odraslih podobna. Farmakokinetični podatki pri pediatrični populaciji
Geriatrični bolniki
Koncentracije celotnega ezetimiba v plazmi so pri starejših (≥ 65 let) približno dvakrat višje kot pri mladih (18-45 let). Znižanje in varnostni profil LDL-C sta primerljiva med starejšimi in mlajšimi posamezniki, zdravljenimi z zdravilom EZETROL. je potrebno pri starejših.
Jetrna insuficienca
Po dajanju enkratnega 10 mg odmerka ezetimiba se je povprečna AUC celotnega ezetimiba pri bolnikih z blago okvaro jeter (ocena Child Pugh 5 ali 6) povečala za približno 1,7-krat v primerjavi z zdravimi osebami. V 14-dnevni študiji z večkratnimi odmerki (10 mg / dan) pri bolnikih z zmerno okvaro jeter (ocena po Child Pughu od 7 do 9) se je povprečna AUC celotnega ezetimiba povečala približno 4-krat na dan 1 in 14. dan glede na zdrave osebe . Pri bolnikih z blago okvaro jeter prilagajanje odmerka ni potrebno. Zaradi neznanih učinkov povečane izpostavljenosti ezetimibu pri bolnikih z zmerno ali hudo okvaro jeter (ocena Child Pugh> 9) pri teh bolnikih ni priporočljivo uporabljati zdravila EZETROL (glejte poglavje 4.4).
Odpoved ledvic
Po enkratnem odmerku 10 mg ezetimiba pri bolnikih s hudo ledvično boleznijo (n = 8; povprečni CrCl ≤30 ml / min / 1,73 m2) se je povprečna AUC celotnega ezetimiba povečala za približno 1,5 -krat v primerjavi z zdravimi osebami (n = 9). Ta rezultat se ne šteje za klinično pomemben. Pri bolnikih z okvaro ledvic prilagoditev odmerka ni potrebna.
Dodatni bolnik v tej študiji (po presaditvi ledvice in zdravljen z več zdravili, vključno s ciklosporinom) je imel 12-kratno "izpostavljenost" celotnemu ezetimibu.
Seks
Koncentracije celotnega ezetimiba v plazmi so pri ženskah nekoliko višje (približno 20%) kot pri moških. Zmanjšanje LDL-C in varnostni profil so primerljivi med moškimi in ženskami, zdravljenimi z zdravilom EZETROL. Zato prilagoditev odmerka glede na spol ni potrebna.
05.3 Predklinični podatki o varnosti
Študije kronične strupenosti ezetimiba pri živalih niso odkrile ciljnih organov za toksične učinke. Pri psih, ki so se štiri tedne zdravili z ezetimibom (≥0,03 mg / kg / dan), se je koncentracija holesterola v cističnem žolču povečala za faktor 2,5 do 3,5. V enoletni študiji pri psih, zdravljenih z odmerki do 300 mg / kg / dan, pa niso opazili povečanja incidence holelitiaze ali drugih hepatobiliarnih učinkov. Pomen teh podatkov za ljudi ni znan. Tveganja litogenega učinka, povezanega s terapevtsko uporabo zdravila EZETROL, ni mogoče izključiti.
V študijah sočasne uporabe z ezetimibom in statini so bili toksični učinki v bistvu tisti, ki so običajno povezani s statini. Nekateri toksični učinki so bili izrazitejši kot pri zdravljenju s statini. To se pripisuje farmakokinetičnim in farmakodinamičnim interakcijam pri sočasni uporabi. Tovrstnih interakcij v kliničnih študijah ni bilo. Epizode miopatije so se pojavile pri podganah šele po izpostavljenosti odmerkom, ki so bili nekajkrat višji od terapevtskega odmerka pri ljudeh (približno 20 -kratna raven AUC za statine in 500 do 2000 -kratna vrednost AUC za aktivne presnovke).
V seriji esejev in vivo in in vitro Ezetimib, dan sam ali sočasno s statini, ni pokazal genotoksičnega potenciala, dolgotrajni testi rakotvornosti ezetimiba pa so bili negativni.
Ezetimib ni vplival na plodnost samcev ali samic podgan, pri podganah ali kuncih ni bil teratogen, prav tako ni vplival na prenatalni ali postnatalni razvoj. / dan. Sočasna uporaba ezetimiba in statinov pri podganah ni bila teratogena. Pri brejih kuncih so opazili majhno število skeletnih deformacij (zlitje prsnega in repnega vretenca, zmanjšano število repnih vretenc). Pokazalo se je, da ima uporaba ezetimiba v kombinaciji z lovastatinom smrtonosne učinke na zarodek.
06.0 FARMACEVTSKE INFORMACIJE
06.1 Pomožne snovi
Natrijeva kroskarmeloza
Laktoza monohidrat
Magnezijev stearat
Mikrokristalna celuloza
Povidon (K29-32)
Natrijev lavril sulfat
06.2 Nezdružljivost
Ni pomembno.
06.3 Obdobje veljavnosti
3 leta.
06.4 Posebna navodila za shranjevanje
Shranjujte pri temperaturi do 30 ° C.
Pretisni omoti: Shranjujte v originalni ovojnini za zaščito zdravila pred vlago.
Steklenice: Stekleničko hranite tesno zaprto, da zaščitite zdravilo pred vlago.
06.5 Vrsta ovojnine in vsebina pakiranja
Enoodmerni prozorni pretisni omot iz poliklorotrifluoroetilena / PVC, varjen na prevleko iz aluminija / papirja / poliestra z uporabo vinilne smole. Tablete lahko izvlečete z dviganjem aluminijaste / papirne / poliestrske folije
Pakiranja po 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 98, 100 ali 300 tablet.
Prozoren pretisni omot iz poliklorotrifluoroetilena / PVC, varjen na aluminijasto prevleko z uporabo vinilne smole. Tablete lahko izvlečete s pritiskom na plastični žep.
Pakiranja po 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 84, 90, 98, 100 ali 300 tablet.
Prozoren pretisni omot z enim odmerkom iz poliklortrifluoroetilena / PVC, prevlečen z aluminijem. Tablete lahko izvlečete s pritiskom na plastični žep.
Pakiranja po 50, 100 ali 300 tablet.
Steklenica iz HDPE s polipropilenskim pokrovčkom, ki vsebuje 100 tablet.
Na trgu ni vseh navedenih pakiranj.
06.6 Navodila za uporabo in rokovanje
Brez posebnih navodil.
07.0 IMETNIK DOVOLJENJA ZA PROMET
Merck Sharp & Dohme Limited
Hertford Road, Hoddesdon, Hertfordshire EN11 9BU, Združeno kraljestvo
Ekskluzivni trgovec za prodajo v Italiji:
MSD Italia S.r.l.
Via Vitorchiano, 151 - 00189 Rim
08.0 ŠTEVILKA DOVOLJENJA ZA PROMET
7 tablet v pretisnih omotih z enim odmerkom PCTFE / PVC / AL / PAPIR AIC n.036016018
10 tablet v pretisnih omotih z enim odmerkom PCTFE / PVC / AL / PAPIR AIC n.036016020
14 tablet v pretisnih omotih z enim odmerkom PCTFE / PVC / AL / PAPIR AIC n.036016032
20 tablet v pretisnih omotih z enim odmerkom PCTFE / PVC / AL / PAPIR AIC n.036016259
28 tablet v pretisnih omotih z enim odmerkom PCTFE / PVC / AL / PAPIR AIC n.036016044
30 tablet v pretisnih omotih z enim odmerkom PCTFE / PVC / AL / PAPIR AIC n.036016057
50 tablet v pretisnih omotih z enim odmerkom PCTFE / PVC / AL / PAPIR AIC n.036016069
98 tablet v pretisnih omotih z enim odmerkom PCTFE / PVC / AL / PAPIR AIC n.036016071
100 tablet v pretisnih omotih z enim odmerkom PCTFE / PVC / AL / PAPIR AIC n.036016083
300 tablet v pretisnih omotih z enim odmerkom PCTFE / PVC / AL / PAPIR AIC n.036016095
7 tablet v pretisnem omotu PCTFE / PVC / AL AIC n.036016107
10 tablet v pretisnem omotu PCTFE / PVC / AL AIC n.036016119
14 tablet v pretisnem omotu PCTFE / PVC / AL AIC n.036016121
20 tablet v pretisnem omotu PCTFE / PVC / AL AIC n.036016261
28 tablet v pretisnem omotu PCTFE / PVC / AL AIC n.036016133
30 tablet v pretisnem omotu PCTFE / PVC / AL AIC n.036016145
50 tablet v pretisnem omotu PCTFE / PVC / AL AIC n.036016158
84 tablet v pretisnem omotu PCTFE / PVC / AL AIC n.036016234
90 tablet v pretisnem omotu PCTFE / PVC / AL AIC n.036016222
98 tablet v pretisnem omotu PCTFE / PVC / AL AIC n.036016160
100 tablet v pretisnem omotu PCTFE / PVC / AL AIC n.036016172
300 tablet v pretisnem omotu PCTFE / PVC / AL AIC n.036016184
50 tablet v pretisnih omotih z enim odmerkom PCTFE / PVC / AL AIC n.036016196
100 tablet v pretisnih omotih z enim odmerkom PCTFE / PVC / AL AIC n.036016208
300 tablet v pretisnih omotih z enim odmerkom PCTFE / PVC / AL AIC n.036016210
100 tablet v steklenici iz HDPE AIC n.036016246
09.0 DATUM PRVEGA DOVOLJENJA ALI PODALJŠANJA DOVOLJENJA
Februarja 2007
10.0 DATUM REVIZIJE BESEDILA
Aprila 2015