Aktivne sestavine: Eltrombopag
Revolade 12,5 mg filmsko obložene tablete
Revolade 25 mg filmsko obložene tablete
Revolade 50 mg filmsko obložene tablete
Revolade 75 mg filmsko obložene tablete
Zakaj se zdravilo Revolade uporablja? Za kaj je to?
Revolade vsebuje eltrombopag, ki spada v skupino zdravil, imenovanih agonisti trombopoetinskih receptorjev. Uporablja se za povečanje števila trombocitov v krvi. Trombociti so krvne celice, ki služijo za zmanjšanje ali preprečevanje krvavitev.
- Zdravilo Revolade se uporablja za zdravljenje 'motnje strjevanja krvi, imenovane avtoimunska (idiopatska) trombocitopenična purpura (ITP), pri bolnikih (starejših od 1 leta), ki so že jemali druga zdravila (kortikosteroide ali imunoglobuline), ki niso bila učinkovita.
ITP nastane zaradi majhnega števila trombocitov v krvi (trombocitopenija). Ljudje z ITP imajo večje tveganje za krvavitev. Simptomi pri bolnikih z ITP lahko vključujejo petehije (majhne ploščate rdeče okrogle lise na koži), podplutbe, epistaksijo (krvavitve iz nosu), krvavitev iz dlesni in nezmožnost obvladovanja krvavitev iz kosov ali ran.
- Zdravilo Revolade se lahko uporablja tudi za zdravljenje nizkega števila trombocitov (trombocitopenija) pri bolnikih z virusom hepatitisa C (HCV), če so imeli med uporabo interferona težave z neželenimi učinki. Mnogi ljudje s hepatitisom C imajo nizko število trombocitov. posledica same bolezni, pa tudi zaradi nekaterih protivirusnih zdravil, ki se uporabljajo za njeno zdravljenje.Z jemanjem zdravila Revolade boste morda lažje zaključili celoten tečaj protivirusnih zdravil (peginterferon in ribavirin).
- Zdravilo Revolade se lahko uporablja tudi za zdravljenje odraslih bolnikov z nizkim številom krvnih celic zaradi hude aplastične anemije (SAA).
Kontraindikacije Kadar zdravila Revolade ne smete uporabljati
Ne jemljite zdravila Revolade
- če ste alergični na eltrombopag ali katero koli sestavino tega zdravila (kaj vsebuje zdravilo Revolade).
- Če menite, da to velja za vas, se posvetujte s svojim zdravnikom.
Previdnostni ukrepi pri uporabi Kaj morate vedeti, preden boste vzeli zdravilo Revolade
Preden vzamete zdravilo Revolade, se posvetujte s svojim zdravnikom:
- če imate težave z jetri Ljudje, ki imajo nizko število trombocitov in kronično (dolgotrajno) napredovalo jetrno bolezen, so bolj izpostavljeni neželenim učinkom, vključno s poškodbami jeter in smrtno nevarnimi krvnimi strdki. Če vaš zdravnik meni, da koristi jemanja zdravila Revolade odtehtajo tveganje, vas bodo med zdravljenjem pozorno spremljali.
- če obstaja tveganje za nastanek krvnih strdkov v venah ali arterijah ali če se zavedate, da so krvni strdki pogosti v vaši družini.
- Morda imate večje tveganje za nastanek krvnih strdkov:
- če ste starejši
- če ste morali dolgo ostati v postelji
- če imate tumor
- če jemljete kontracepcijske tablete ali hormonsko nadomestno zdravljenje
- če ste bili pred kratkim operirani ali ste imeli telesne poškodbe - če imate zelo prekomerno telesno težo (debelost)
- če ste kadilec
- če imate napredovalo kronično bolezen jeter
- Če kar koli od naštetega velja za vas, pred začetkom zdravljenja obvestite svojega zdravnika. Zdravila Revolade ne smete jemati, razen če zdravnik meni, da pričakovane koristi odtehtajo tveganje za nastanek strdkov.
- če imate katarakto (zamegljenost očesne leče)
- če imate drugo krvno motnjo, kot je mielodisplastični sindrom (MDS). Zdravnik bo pred začetkom jemanja zdravila Revolade opravil teste, s katerimi bo preveril, ali nimate te krvne motnje. Če imate MDS in jemljete zdravilo Revolade, se lahko vaš MDS poslabša.
- Povejte svojemu zdravniku, če kaj od naštetega velja za vas.
Pregled oči
Zdravnik vam bo priporočil, da preverite katarakto. Če nimate rutinskih očesnih pregledov, vam bo zdravnik naročil redni pregled. Lahko se preveri tudi krvavitev v mrežnici ali okoli nje (plast celic, občutljivih na svetlobo, na zadnji strani očesa).
Potreboval bo redne izpite
Preden začnete jemati zdravilo Revolade, vam bo zdravnik pregledal krvne celice, vključno s trombociti. Ti testi se bodo med jemanjem zdravila ponavljali v presledkih.
Krvni testi za delovanje jeter
Revolade lahko spremeni rezultate krvnih preiskav, ki lahko kažejo na okvaro jeter - povečanje nekaterih jetrnih encimov, zlasti bilirubina in alanin / aspartat transaminaz. Če se zdravite z interferonom v kombinaciji z zdravilom Revolade za zdravljenje nizkega števila trombocitov zaradi hepatitisa C, se lahko nekatere težave z jetri poslabšajo.
Preden začnete jemati zdravilo Revolade in med zdravljenjem, boste morali opraviti krvne preiskave za preverjanje delovanja jeter. Če se količina teh encimov preveč poveča ali če se pojavijo fizični znaki okvare jeter, boste morda morali prenehati jemati zdravilo Revolade.
- Preberite informacije "Težave z jetri" v poglavju 4 te brošure
Krvni testi za število trombocitov
Če boste prenehali jemati zdravilo Revolade, se vam bo število trombocitov v nekaj dneh verjetno spet znižalo.
Zelo visoko število trombocitov lahko poveča tveganje za nastanek krvnih strdkov, vendar se lahko krvni strdki tvorijo tudi pri normalnem ali celo nizkem številu trombocitov. Zdravnik bo prilagodil odmerek zdravila Revolade, da zagotovi, da se število trombocitov ne bo preveč povečalo.
Takoj poiščite zdravniško pomoč, če imate katerega od teh znakov krvnega strdka:
- oteklina, bolečina ali občutljivost na eni nogi
- nenaden pojav zasoplosti, zlasti skupaj z ostro bolečino v prsih ali hitrim dihanjem
- bolečine v trebuhu (trebuhu), otekanje trebuha, kri v blatu.
Testi za preverjanje kostnega mozga
Pri ljudeh, ki imajo težave s kostnim mozgom, bi lahko zdravila, kot je Revolade, težave še poslabšala. Znaki sprememb kostnega mozga se lahko kažejo kot nepravilnosti v rezultatih krvnih preiskav. Zdravnik vam bo morda opravil teste za preverjanje kostnega mozga neposredno med zdravljenjem z zdravilom Revolade.
Testi za prebavno krvavitev
Če se zdravite z zdravili z interferonom v kombinaciji z zdravilom Revolade, boste po prenehanju jemanja zdravila Revolade pregledali morebitne znake krvavitve v želodcu ali črevesju.
Pregled srca
Med zdravljenjem z zdravilom Revolade bo zdravnik morda pregledal vaše srce in opravil elektrokardiogram (EKG).
Otroci in mladostniki
Revolade ni priporočljivo za otroke, mlajše od 1 leta z ITP. Prav tako ni priporočljivo pri ljudeh, mlajših od 18 let, z nizkim številom trombocitov zaradi hepatitisa C ali hude aplastične anemije.
Interakcije Katera zdravila ali živila lahko spremenijo učinek zdravila Revolade
Povejte svojemu zdravniku ali farmacevtu, če jemljete, ste pred kratkim jemali ali pa boste jemali katero koli drugo zdravilo.
Nekatera običajna zdravila medsebojno delujejo z zdravilom Revolade - vključno z zdravili na recept in brez recepta ter minerali. Tej vključujejo:? antacidna zdravila za zdravljenje prebavnih motenj, zgage ali razjed na želodcu Kdaj ga jemati)
- zdravila, imenovana statini, za zniževanje holesterola
- nekatera zdravila za zdravljenje okužbe s HIV, na primer lopinavir in / ali ritonavir
- ciklosporin, ki se uporablja pri presaditvah in imunskih boleznih
- minerali, kot so železo, kalcij, magnezij, aluminij, selen in cink, ki jih najdemo v vitaminsko -mineralnih dodatkih (kdaj ga jemati)
- zdravila, kot sta metotreksat in topotekan, za zdravljenje raka
- Povejte svojemu zdravniku, če jemljete katero od teh zdravil. Nekaterih od njih ni mogoče jemati z zdravilom Revolade ali pa bo morda treba prilagoditi odmerek, ki ga boste vzeli, ali pa spremeniti čas, ko ga boste vzeli. Zdravnik bo pregledal vsa zdravila, ki jih jemljete, in po potrebi predlagal, da jih ustrezno zamenjate.
Če jemljete tudi zdravila za preprečevanje krvnih strdkov, obstaja večje tveganje za krvavitev. Zdravnik se bo o tem pogovoril z vami.
Če jemljete kortikosteroide, danazol in / ali azatioprin, boste med jemanjem zdravila Revolade morda morali vzeti manjši odmerek ali jih prenehati jemati.
Revolade s hrano in pijačo
Ne jemljite zdravila Revolade s pijačami ali mlečnimi izdelki ter sirom, saj kalcij v mlečnih izdelkih vpliva na absorpcijo zdravila.
Opozorila Pomembno je vedeti, da:
Nosečnost in dojenje
Zdravila Revolade ne uporabljajte, če ste noseči, razen če vam to izrecno priporoči zdravnik. Učinek zdravila Revolade med nosečnostjo ni znan.
- Povejte svojemu zdravniku, če ste noseči, če mislite, da bi lahko bili, ali če nameravate zanositi.
- Med jemanjem zdravila Revolade uporabljajte zanesljivo metodo kontracepcije, da preprečite nosečnost
- Če med jemanjem zdravila Revolade zanosite, obvestite svojega zdravnika.
Med jemanjem zdravila Revolade ne dojite. Ni znano, ali zdravilo Revolade prehaja v materino mleko.
- Če dojite ali nameravate dojiti, obvestite svojega zdravnika.
Vpliv na sposobnost upravljanja vozil in strojev
- Revolade lahko povzroči omotico in druge stranske učinke, ki povzročajo manj pozornosti.
- Ne vozite in ne upravljajte strojev, razen če ste prepričani, da niste prizadeti.
Odmerjanje, način in čas dajanja Kako uporabljati zdravilo Revolade: odmerjanje
Pri jemanju tega zdravila natančno upoštevajte zdravnikova navodila. Če ste v dvomih, se posvetujte z zdravnikom ali farmacevtom. Ne spreminjajte svojega odmerka ali urnika zdravljenja z zdravilom Revolade, razen če vam tako svetuje zdravnik ali farmacevt. Med jemanjem zdravila Revolade vas bo zdravil zdravnik s specialističnimi izkušnjami pri zdravljenju vašega stanja.
Koliko vzeti
Za ITP
Odrasli in otroci (od 6 do 17 let) - priporočeni začetni odmerek za ITP je ena tableta Revolade 50 mg na dan. Če ste vzhodnoazijskega porekla (Kitajci, Japonci, Tajvanci, Tajci ali Korejci), boste morda morali začeti z manjšim odmerkom 25 mg.
Otroci (od 1 do 5 let) - priporočeni začetni odmerek za ITP je ena 25 mg tableta Revolade na dan.
Za hepatitis C
Odrasli - Priporočeni začetni odmerek za hepatitis C je ena 25 mg tableta Revolade na dan. Če ste vzhodnoazijskega porekla (Kitajci, Japonci, Tajvanci, Tajci ali Korejci), boste začeli z istim odmerkom 25 mg.
Za SAA
Odrasli - priporočeni začetni odmerek za AAS je ena tableta Revolade 50 mg na dan. Če ste vzhodnoazijskega porekla (Kitajci, Japonci, Tajvanci, Tajci ali Korejci), boste morda morali začeti z manjšim odmerkom 25 mg.
Delovanje zdravila Revolade lahko traja 1 do 2 tedna. Glede na vaš odziv na zdravilo Revolade vam bo zdravnik morda priporočil dnevno spremembo odmerka.
Kako jemati tablete
Tableto pogoltnite celo z nekaj vode.
Kdaj ga vzeti
Poskrbi da-
- 4 ure pred jemanjem zdravila Revolade
- in 2 uri po jemanju zdravila Revolade
Ne uživate nič od naslednjega:
- živila, kot so sir, maslo, jogurt ali sladoled
- mleko ali smutiji na osnovi mleka, pijače, ki vsebujejo mleko, jogurt ali smetano
- antacidi, vrsta zdravila za prebavne motnje in zgago
- nekateri vitaminsko -mineralni dodatki, vključno z železom, kalcijem, magnezijem, aluminijem, selenom in cinkom.
Če se to zgodi, se zdravilo ne bo pravilno absorbiralo v telo.
Za dodatne nasvete o primerni hrani in pijači se posvetujte z zdravnikom.
Če ste pozabili vzeti zdravilo Revolade
Naslednji odmerek vzemite ob običajnem času. Ne vzemite več kot enega odmerka zdravila Revolade na dan.
Če prenehate uporabljati zdravilo Revolade
Ne prenehajte jemati zdravila Revolade, ne da bi se pogovorili s svojim zdravnikom. Če vam zdravnik svetuje, da prenehate z zdravljenjem, se bo število krvnih ploščic preverjalo vsak teden štiri tedne.
Če imate dodatna vprašanja o uporabi tega zdravila, se posvetujte z zdravnikom ali farmacevtom.
Preveliko odmerjanje Kaj storiti, če ste vzeli preveč zdravila Revolade
Takoj se obrnite na svojega zdravnika ali farmacevta.Če je mogoče, jim pokažite škatlo ali to navodilo. Vse znake ali simptome neželenih učinkov bomo preverili in jih takoj ustrezno obravnavali.
Neželeni učinki Kakšni so stranski učinki zdravila Revolade
Kot vsa zdravila ima lahko tudi to zdravilo neželene učinke, ki pa se ne pojavijo pri vseh bolnikih.
Simptomi, ki potrebujejo pozornost: Obiščite zdravnika
Ljudje, ki jemljejo zdravilo Revolade zaradi ITP ali nizkega števila trombocitov zaradi hepatitisa C, lahko razvijejo znake potencialno resnih stranskih učinkov. Pomembno je, da zdravniku poveste, če se pojavijo ti simptomi.
Večje tveganje za nastanek krvnih strdkov
Nekateri ljudje imajo lahko večje tveganje za nastanek krvnih strdkov, zdravila, kot je Revolade, pa lahko to težavo poslabšajo. Nenadna blokada krvne žile s krvnim strdkom je redek stranski učinek in se lahko pojavi pri največ 1 od 100 ljudi.
Takoj poiščite zdravniško pomoč, če opazite znake in simptome krvnega strdka, na primer:
- otekanje, bolečina, toplota, pordelost ali občutljivost na eni nogi
- nenaden pojav zasoplosti, zlasti skupaj z ostro bolečino v prsih ali hitrim dihanjem
- bolečine v trebuhu (trebuhu), otekanje trebuha, kri v blatu.
Težave z jetri
Revolade lahko povzroči spremembe, ki se pokažejo v preiskavah krvi, in so lahko znaki poškodbe jeter. Težave z jetri (povečanje encimov, ugotovljenih pri preiskavah krvi) so pogoste in se lahko pojavijo pri največ 1 od 10 oseb. Druge težave z jetri (žolč ne teče pravilno) so občasni in se lahko pojavijo pri največ 1 od 10 oseb.
Če imate katerega od teh znakov težav z jetri:
- porumenelost kože ali beljakovin oči (zlatenica)
- nenavadno temno obarvan urin
- Takoj obvestite svojega zdravnika.
Krvavitev ali podplutbe po prekinitvi zdravljenja
V dveh tednih po prenehanju uporabe zdravila Revolade se bo število trombocitov običajno zmanjšalo na tisto, kar je bilo pred začetkom zdravljenja z zdravilom Revolade. Manjše število trombocitov lahko poveča tveganje za krvavitve ali modrice. Zdravnik bo po prenehanju jemanja zdravila Revolade preverjal število vaših trombocitov vsaj 4 tedne.
- Povejte svojemu zdravniku, če imate po prenehanju zdravljenja z zdravilom Revolade krvavitve ali modrice.
Nekateri ljudje imajo po prenehanju jemanja peginterferona, ribavirina in Revolade krvavitve v prebavnem sistemu. Simptomi vključujejo:
- temno blato, sprememba barve blata je redek neželeni učinek, ki se lahko pojavi pri največ 1 od 100 ljudi)
- kri v blatu
- bruhanje krvi ali kaj podobnega kavni usedlini
- Če opazite katerega od teh simptomov, takoj obvestite svojega zdravnika.
Drugi možni neželeni učinki pri odraslih z ITP
Pogosti neželeni učinki Ti se lahko pojavijo pri največ 1 od 10 bolnikov:
- slabost
- driska
- katarakta (zamegljenost očesne leče)
- suho oko
- nenavadno izpadanje ali redčenje las
- izpuščaj
- srbi
- mišične bolečine, mišični krči
- bolečine v hrbtu
- bolečine v kosteh
- mravljinčenje in odrevenelost v rokah ali nogah
- močan menstrualni cikel
- razjede v ustih.
Pogosti neželeni učinki, ki se lahko pojavijo pri pregledu krvi:
- povečani jetrni encimi
- zvišan bilirubin (snov, ki jo proizvajajo jetra)
- povečane ravni nekaterih beljakovin.
Občasni neželeni učinki
Ti se lahko pojavijo pri največ 1 od 100 ljudi:
- prekinitev oskrbe s krvjo v delu srca
- nenadna zadihanost, zlasti če jo spremlja ostra bolečina v prsih in / ali hitro dihanje, ki je lahko znak krvnega strdka v pljučih (glejte "Večje tveganje za nastanek krvnih strdkov" na začetku 4. poglavja
- izguba funkcije dela pljuč zaradi blokade pljučne arterije
- težave z jetri, vključno z porumenelostjo oči in kože
- hiter srčni utrip, nepravilen srčni utrip, modrikasto obarvanje kože
- motnje srčnega ritma (podaljšanje intervala QT)
- vnetje vene
- modrice
- vneto grlo in nelagodje pri požiranju, vnetje pljuč, sinusov, tonzil, nosu in grla
- vpliv
- pljučnica
- izguba apetita
- boleče otekanje sklepov zaradi sečne kisline (protin)
- težave s spanjem, depresija, izguba zanimanja, nihanje razpoloženja
- zaspanost, težave z ravnotežjem, govorom in živčnimi funkcijami, migrene, tresenje
- težave z očmi, vključno z zamegljenim in manj jasnim vidom
- bolečine v ušesih, omotica
- težave z nosom, grlom in sinusi, težave z dihanjem med spanjem
- težave s prebavnim sistemom, vključno z: bruhanjem, napenjanjem, pogostim odvajanjem črevesja, bolečino in občutljivostjo v trebuhu, zastrupitvijo s hrano
- rektalni rak
- težave z usti, vključno s suhimi ali bolečimi usti, občutljivostjo jezika, krvavitvijo dlesni,
- kožne spremembe, vključno s prekomernim znojenjem, mehurjevim in srbečim izpuščajem, rdečimi pikami, spremembami videza
- sončne opekline
- pordelost ali oteklina okoli rane
- krvavitev okoli katetra (če obstaja)
- občutek tujka na mestu injiciranja
- mišična oslabelost
- težave z ledvicami, vključno z: vnetjem ledvic, prekomernim uriniranjem ponoči, odpovedjo ledvic, okužbo sečil, belimi krvničkami v urinu
- slabo počutje, zvišana telesna temperatura, vročina, bolečine v prsih
- hladen pot
- vnetje dlesni
- kožna okužba.
Občasni neželeni učinki, ki se lahko pojavijo pri pregledu krvi:
- zmanjšanje števila rdečih krvnih celic (anemija), belih krvnih celic in trombocitov
- povečano število rdečih krvnih celic
- spremembe v morfologiji krvi
- spremembe ravni sečne kisline, kalcija in kalija.
Drugi možni neželeni učinki pri otrocih z ITP
Zelo pogosti stranski učinki
Ti se lahko pojavijo pri več kot 1 od 10 otrok:
- vneto grlo, izcedek iz nosu, zamašen nos in kihanje
- okužba nosu, sinusov, grla in zgornjih dihalnih poti, prehlad (okužba zgornjih dihal)
- driska.
Pogosti neželeni učinki
Ti se lahko pojavijo pri največ 1 od 10 otrok:
- težave s spanjem (nespečnost)
- bolečine v trebuhu
- zobobol
- kašelj
- bolečine v nosu in grlu
- srbeč nos, izcedek ali zamašen nos
- visoka temperatura.
Drugi možni neželeni učinki pri ljudeh s hepatitisom C.
Zelo pogosti stranski učinki
Ti se lahko pojavijo pri več kot 1 od 10 ljudi:
- glavobol
- zmanjšan apetit
- nespečnost
- kašelj
- slabost, driska
- bolečine v mišicah, srbenje, pomanjkanje energije, visoka temperatura, nenavadno izpadanje las, občutek šibkosti, gripi podobna bolezen, otekanje v rokah in nogah, mrzlica.
Zelo pogosti neželeni učinki, ki se lahko pojavijo pri pregledu krvi:
- zmanjšanje števila rdečih krvnih celic (anemija).
Pogosti neželeni učinki
Ti se lahko pojavijo pri največ 1 od 10 ljudi:
- okužbe sečil
- vnetje nosnih poti, grla in ust, gripi podobni simptomi, suha usta, vneto ali vneto usta, zobobol
- izguba teže
- motnje spanja, nenormalna zaspanost, zmedenost, depresija, tesnoba, vznemirjenost
- omotica, težave s koncentracijo in spominom
- mravljinčenje ali odrevenelost v rokah ali nogah
- vnetje v možganih
- težave z očmi, vključno s katarakto (zamegljenost očesne leče) suho oko, majhne rumene obloge v mrežnici, porumenelost beljakov očes
- krvavitev v mrežnici ali okoli nje (prisotna v zadnjem delu očesa)
- občutek omotičnosti, palpitacije, zasoplost
- kašelj s sluznico
- težave s prebavnim sistemom, vključno z: bruhanje, bolečine v želodcu, prebavne motnje, zaprtje, otekanje želodca, motnje okusa, vnetje želodca, hemoroidi, otekle krvne žile in krvavitve v požiralniku (ezofagitis), draženje črevesja
- težave z jetri, med drugim: krvni strdek, porumenelost beljakovin oči ali kože (zlatenica), rak jeter
- kožne spremembe, med drugim: izpuščaj, suha koža, ekcem, pordelost kože, srbenje, prekomerno znojenje, nenavadna rast kože? bolečine v sklepih, bolečine v hrbtu, kosti, bolečine v rokah ali nogah, mišični krči
- razdražljivost, splošno slabo počutje, bolečine v prsih in nelagodje
- reakcije na mestu injiciranja
- motnje srčnega ritma (podaljšanje intervala QT).
Pogosti neželeni učinki, ki se lahko pojavijo pri pregledu krvi:
- povišan krvni sladkor (hiperglikemija)
- zmanjšanje števila belih krvnih celic
- zmanjšanje beljakovin v krvi
- razpad rdečih krvnih celic (hemolitična anemija)
- zvišan bilirubin (snov, ki jo proizvajajo jetra)
- spremembe encimov, ki nadzorujejo strjevanje krvi.
Občasni neželeni učinki
Ti se lahko pojavijo pri največ 1 od 100 ljudi:
- bolečine pri uriniranju.
Občasni neželeni učinki
Pogostosti ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov
- razbarvanje kože
V povezavi z zdravljenjem z zdravilom Revolade so pri bolnikih s hudo aplastično anemijo (SAA) poročali o naslednjih neželenih učinkih.
Zelo pogosti stranski učinki
Ti se lahko pojavijo pri največ 1 od 10 ljudi:
- kašelj
- glavobol
- piskanje (dispneja)
- bolečine v nosu in grlu
- izcedek iz nosu
- bolečine v trebuhu
- driska
- slabost
- modrice
- bolečine v sklepih
- mišični krči
- bolečine v rokah, nogah, rokah in stopalih
- omotica
- občutek zelo utrujenosti
- vročina
- nespečnost
Zelo pogosti neželeni učinki, ki se lahko pojavijo pri pregledu krvi:
- zvišane vrednosti jetrnih encimov (transaminaz). Krvni testi lahko kažejo nenormalne spremembe v celicah kostnega mozga.
Pogosti neželeni učinki
Ti se lahko pojavijo pri največ 1 od 10 ljudi:
- anksioznost
- depresija
- Počutite se hladno
- splošno slabo počutje
- težave z očmi, ki vključujejo: zamegljen in manj jasen vid, katarakto, vid madežev v očesu zaradi nepopolne preglednosti steklastega telesa, suhe oči, srbeče oči, porumenelost kože ali beljakovin
- krvavitve iz nosu
- krvavitev dlesni
- mehurčki v ustih
- težave s prebavnim sistemom, ki vključujejo: bruhanje, spremembe apetita (povečanje ali zmanjšanje), bolečine v trebuhu / nelagodje, napihnjen želodec, veter, spremembo barve blata
- omedlevica
- kožne težave, ki vključujejo: majhne rdeče ali vijolične lise, ki jih povzroča krvavitev na koži (petehije), izpuščaj, srbenje, kožne lezije
- bolečine v hrbtu
- bolečine v mišicah
- bolečine v kosteh
- šibkost
- otekanje tkiv, običajno spodnjih okončin, zaradi zadrževanja vode
- nenormalno razbarvan urin
- motnje oskrbe vranice s krvjo (infarkt vranice).
Pogosti neželeni učinki, ki se lahko pojavijo pri pregledu krvi:
- povečani encimi zaradi poškodbe mišic (kreatin fosfokinaza)
- kopičenje železa v krvi
- zmanjšano število belih krvnih celic (nevtropenija)
- znižan krvni sladkor (hipoglikemija)
- zvišan bilirubin (snov, ki jo proizvajajo jetra)
Občasni neželeni učinki
Pogostosti ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov
- razbarvanje kože
Poročanje o stranskih učinkih
Če opazite kateri koli neželeni učinek, se posvetujte z zdravnikom, farmacevtom ali medicinsko sestro. To vključuje morebitne neželene učinke, ki niso navedeni v tem navodilu. Neželene učinke lahko prijavite tudi neposredno prek nacionalnega sistema za poročanje. informacije o varnosti tega zdravila.
Potek in zadržanje
Zdravilo shranjujte nedosegljivo otrokom!
Tega zdravila ne smete uporabljati po datumu izteka roka uporabnosti, ki je naveden na škatli in pretisnem omotu poleg oznake EXP. Rok uporabnosti se nanaša na zadnji dan navedenega meseca.
Za shranjevanje tega zdravila niso potrebni posebni pogoji.
Ne mečite nobenih zdravil v odpadne vode ali med gospodinjske odpadke. Vprašajte svojega farmacevta, kako zavreči zdravila, ki jih ne uporabljate več. Tako boste zaščitili okolje.
Druge informacije
Kaj vsebuje zdravilo Revolade
Zdravilna učinkovina v zdravilu Revolade je eltrombopag.
12,5 mg filmsko obložene tablete
Ena filmsko obložena tableta vsebuje eltrombopag olamin, kar ustreza 12,5 mg eltrombopaga.
25 mg filmsko obložene tablete
Ena filmsko obložena tableta vsebuje eltrombopag olamin, kar ustreza 25 mg eltrombopaga.
50 mg filmsko obložene tablete
Ena filmsko obložena tableta vsebuje eltrombopag olamin, kar ustreza 50 mg eltrombopaga.
75 mg filmsko obložene tablete
Ena filmsko obložena tableta vsebuje eltrombopag olamin, kar ustreza 75 mg eltrombopaga.
Pomožne snovi so: hipromeloza, makrogol 400, magnezijev stearat, manitol (E421), mikrokristalna celuloza, povidon, natrijev škrobni glikolat, titanov dioksid (E171).
Revolade 50 mg filmsko obložene tablete vsebujejo tudi rdeči železov oksid (E172), rumeni železov oksid (E172).
Revolade 75 mg filmsko obložene tablete vsebujejo tudi rdeči železov oksid (E172), rumeni železov oksid (E172).
Izgled zdravila Revolade in vsebina pakiranja
Revolade 12,5 mg filmsko obložene tablete so okrogle, bikonveksne, bele, z vtisnjenim napisom "GS MZ1" in "12,5" na eni strani.
Revolade 25 mg filmsko obložene tablete so okrogle, bikonveksne, bele, z oznako "GS NX3" in "25" na eni strani.
Revolade 50 mg filmsko obložene tablete so okrogle, bikonveksne, rjave, z vtisnjenim napisom "GS UFU" in "50" na eni strani.
Revolade 75 mg filmsko obložene tablete so okrogle, bikonveksne, roza barve, z vtisnjenim napisom "GS FFS" in "75" na eni strani.
Na voljo so v aluminijastih pretisnih omotih v pakiranju, ki vsebuje 14 ali 28 filmsko obloženih tablet, in v več pakiranju, ki vsebuje 84 (3 pakiranja po 28) filmsko obloženih tablet.
V vaši državi ni mogoče tržiti vseh velikosti pakiranj.
Navodilo za uporabo vira: AIFA (Italijanska agencija za zdravila). Vsebina, objavljena januarja 2016. Prisotne informacije morda niso posodobljene.
Za dostop do najnovejše različice je priporočljivo dostopati do spletnega mesta AIFA (Italijanska agencija za zdravila). Zavrnitev odgovornosti in koristne informacije.
01.0 IME ZDRAVILA
REVOLADE TABLETE, PLAŠČENE S FILMOM
02.0 KAKOVOSTNA IN KOLIČINSKA SESTAVA
Revolade 12,5 mg filmsko obložene tablete
Ena filmsko obložena tableta vsebuje eltrombopag olamin, kar ustreza 12,5 mg eltrombopaga.
Revolade 25 mg filmsko obložene tablete
Ena filmsko obložena tableta vsebuje eltrombopag olamin, kar ustreza 25 mg eltrombopaga.
Revolade 50 mg filmsko obložene tablete
Ena filmsko obložena tableta vsebuje eltrombopag olamin, kar ustreza 50 mg eltrombopaga.
Revolade 75 mg filmsko obložene tablete
Ena filmsko obložena tableta vsebuje eltrombopag olamin, kar ustreza 75 mg eltrombopaga.
Za celoten seznam pomožnih snovi glejte poglavje 6.1.
03.0 FARMACEVTSKA OBLIKA
Filmsko obložena tableta.
Revolade 12,5 mg filmsko obložene tablete
Okrogla, bikonveksna, bela filmsko obložena tableta (s premerom približno 7,9 mm) z vtisnjenimi oznakami "GS MZ1" in "12,5" na eni strani.
Revolade 25 mg filmsko obložene tablete
Okrogla, bikonveksna, bela filmsko obložena tableta (s premerom približno 10,3 mm) z vtisnjenimi oznakami "GS NX3" in "25" na eni strani.
Revolade 50 mg filmsko obložene tablete
Okrogla, bikonveksna, rjava filmsko obložena tableta (s premerom približno 10,3 mm) z vtisnjenim napisom "GS UFU" in "50" na eni strani.
Revolade 75 mg filmsko obložene tablete
Okrogla, bikonveksna, roza filmsko obložena tableta (s premerom približno 10,3 mm) z vtisnjenimi oznakami "GS FFS" in "75" na eni strani.
04.0 KLINIČNE INFORMACIJE
04.1 Terapevtske indikacije
Revolade je indiciran pri bolnikih, starejših od 1 leta, s kronično avtoimunsko (idiopatsko) trombocitopenično purpuro (ITP), ki so neodzivni na druga zdravila (npr. Kortikosteroide, imunoglobuline) (glejte poglavji 4.2 in 5.1).
Revolade je indiciran pri odraslih bolnikih s kronično okužbo z virusom hepatitisa C (Virus hepatitisa C., HCV) za zdravljenje trombocitopenije, kadar je stopnja trombocitopenije glavni dejavnik, ki preprečuje začetek ali omejuje zmožnost vzdrževanja optimalne terapije na osnovi interferona (glejte poglavji 4.4 in 5.1).
Revolade je indiciran pri odraslih bolnikih s hudo pridobljeno aplastično anemijo (SAA), neodzivno na predhodno imunosupresivno zdravljenje ali močno predhodno zdravljeno in neustrezno za presaditev krvotvornih matičnih celic (glejte poglavje 5.1).
04.2 Odmerjanje in način uporabe
Zdravljenje z eltrombopagom je treba začeti in vzdrževati pod nadzorom zdravnika z izkušnjami pri zdravljenju hematoloških bolezni ali pri zdravljenju kroničnega hepatitisa C in njegovih zapletov.
Odmerjanje
Potreben odmerek eltrombopaga je treba prilagoditi glede na bolnikovo število trombocitov. Cilj zdravljenja z eltrombopagom ne sme biti normalizacija števila trombocitov.
Prašek za peroralno suspenzijo lahko povzroči večjo izpostavljenost eltrombopagu kot formulacija tablete (glejte poglavje 5.2). Pri prehodu s pripravka v obliki praška na peroralno suspenzijo je treba število trombocitov tedensko spremljati 2 tedna.
Kronična avtoimunska (idiopatska) trombocitopenija
Najnižji odmerek eltrombopaga je treba uporabiti za doseganje in vzdrževanje števila trombocitov ≥ 50.000 / μl. Prilagajanje odmerka temelji na odzivu števila trombocitov.
Eltrombopaga se ne sme uporabljati za normalizacijo števila trombocitov. V kliničnih študijah se je število trombocitov na splošno povečalo v 1-2 tednih po začetku eltrombopaga in se zmanjšalo v 1-2 tednih po prekinitvi.
Odrasli in pediatrična populacija, stara od 6 do 17 let
Priporočeni začetni odmerek eltrombopaga je 50 mg enkrat na dan. Pri bolnikih vzhodnoazijskega porekla (kot so Kitajci, Japonci, Tajvanci, Korejci ali Tajci) je treba zdravljenje z eltrombopagom začeti z zmanjšanim odmerkom 25 mg enkrat na dan (glejte poglavje 5.2).
Pediatrična populacija, stara od 1 do 5 let
Priporočeni začetni odmerek eltrombopaga je 25 mg enkrat na dan.
Spremljanje in spreminjanje odmerka
Po začetku zdravljenja z eltrombopagom je treba odmerek prilagoditi, da se doseže in vzdržuje število trombocitov ≥ 50.000 / μl, potrebno za zmanjšanje tveganja krvavitve.Dnevni odmerek 75 mg ne sme biti presežen.
Med zdravljenjem z eltrombopagom je treba redno spremljati kemijo krvi in parametre delovanja jeter, režim odmerjanja eltrombopaga pa prilagoditi glede na število trombocitov, kot je navedeno v preglednici 1. Med zdravljenjem z eltrombopagom je treba tedensko oceniti celotno krvno sliko, vključno s številom trombocitov in perifernimi krvni bris, dokler ni doseženo stabilno število trombocitov (≥ 50.000 / μl vsaj 4 tedne).
Nato je treba mesečno opraviti popolno krvno sliko, vključno s številom trombocitov in brisom periferne krvi.
Tabela 1 Spremembe odmerka eltrombopaga pri bolnikih z ITP
* - Pri bolnikih, ki jemljejo 25 mg eltrombopaga enkrat na dva dni, povečajte odmerek na 25 mg enkrat na dan.
? - Pri bolnikih, ki jemljejo eltrombopag 25 mg enkrat na dan, je treba upoštevati odmerek 12,5 mg enkrat na dan ali pa odmerek 25 mg enkrat na dva dni.
Eltrombopag se lahko daje poleg drugih zdravil za ITP. Režim odmerjanja sočasnih zdravil za zdravljenje ITP je treba spremeniti, kot je klinično ustrezno, da bi se izognili prekomernemu povečanju števila trombocitov med zdravljenjem z eltrombopagom.
Preden razmislite o drugi prilagoditvi odmerka, morate počakati vsaj 2 tedna, da vidite učinek kakršnih koli sprememb odmerka na odziv bolnika na trombocite.
Standardni odmerek eltrombopaga, bodisi navzdol ali navzgor, mora biti 25 mg enkrat na dan.
Prekinitev zdravljenja
Zdravljenje z eltrombopagom je treba prekiniti, če se število trombocitov ne poveča na raven, ki bi zadoščala za preprečitev klinično pomembne krvavitve po štirih tednih zdravljenja s 75 mg eltrombopaga enkrat na dan.
Bolnike je treba redno klinično ocenjevati, o nadaljevanju zdravljenja pa se mora zdravnik odločiti posamično. Pri bolnikih brez splenektomije mora to vključevati oceno splenektomije. Po prekinitvi zdravljenja je možen ponovitev trombocitopenije (glejte poglavje 4.4).
Trombocitopenija, povezana s kroničnim hepatitisom HCV
Kadar se eltrombopag daje v kombinaciji z protivirusnimi zdravili, se je treba sklicevati na povzetek glavnih značilnosti ustreznih sočasno uporabljenih zdravil za popolne podrobnosti o ustreznih informacijah o varnosti in kontraindikacijah.
V kliničnih študijah se je število trombocitov na splošno začelo povečevati v enem tednu po začetku eltrombopaga. Cilj zdravljenja z eltrombopagom bi moral biti doseči minimalno število trombocitov, potrebno za začetek protivirusne terapije, v skladu s priporočili v klinični praksi. cilj zdravljenja mora biti vzdrževanje števila trombocitov na ravni, ki preprečuje tveganje za krvavitvene zaplete, običajno okoli 50.000 - 75.000 / μl. Izogibati se je treba trombocitom> 75.000 / μl. Uporabiti je treba najmanjši odmerek eltrombopaga, ki je potreben za dosego ciljev .Doziranje sprememb temelji na odzivu števila trombocitov.
Začetni režim odmerjanja
Eltrombopag je treba začeti z odmerkom 25 mg enkrat na dan. Pri bolnikih s kroničnim hepatitisom HCV vzhodnoazijskega porekla ali pri bolnikih z blago okvaro jeter prilagajanje odmerka ni potrebno (glejte poglavje 5.2).
Spremljanje in spreminjanje odmerka
Odmerek eltrombopaga je treba spreminjati v korakih po 25 mg vsaka 2 tedna, da se doseže ciljno število trombocitov, potrebno za začetek protivirusne terapije. Pred začetkom protivirusne terapije je treba tedensko preverjati število trombocitov. Število trombocitov se lahko ob začetku protivirusnega zdravljenja zmanjša, zato se je treba izogibati takojšnjim spremembam odmerka eltrombopaga (glejte preglednico 2).
Med protivirusno terapijo je treba odmerek eltrombopaga po potrebi spremeniti, da se izognemo zmanjšanju odmerka peginterferona zaradi zmanjšanja števila trombocitov, ki bi lahko bolnika izpostavila tveganju krvavitve (glej preglednico 2). Med protivirusno terapijo je treba tedensko spremljati število trombocitov, dokler ni doseženo stabilno število trombocitov, običajno okoli 50.000–75.000 / μl. Nato je treba mesečno opraviti popolno krvno sliko, vključno s številom trombocitov in brisom periferne krvi.Če število trombocitov preseže zahtevani cilj, je treba razmisliti o zmanjšanju odmerka za 25 mg od dnevnega odmerka. Priporočljivo je počakati 2 tedna, da se oceni učinek tega in morebitnih nadaljnjih prilagoditev odmerka.
Ne smete prekoračiti odmerka 100 mg eltrombopaga enkrat na dan.
Tabela 2 Spremembe odmerka eltrombopaga pri bolnikih s kroničnim hepatitisom HCV med protivirusno terapijo
* - Pri bolnikih, ki jemljejo 25 mg eltrombopaga enkrat na dan, je treba razmisliti o ponovnem začetku zdravljenja s 25 mg vsak drugi dan.
? - Število trombocitov se lahko ob začetku protivirusnega zdravljenja zmanjša, zato se je treba izogniti takojšnjemu zmanjšanju odmerka eltrombopaga.
Prekinitev zdravljenja
Zdravljenje z eltrombopagom je treba prekiniti, če po 2 tednih 100 mg zdravljenja ni bilo doseženo število trombocitov, potrebnih za začetek protivirusne terapije.
Če ni drugače upravičeno, je treba zdravljenje z eltrombopagom prekiniti po prekinitvi protivirusnega zdravljenja. Prekomerni odzivi na število trombocitov ali velike nepravilnosti pri testih delovanja jeter prav tako zahtevajo prekinitev zdravljenja.
Huda aplastična anemija
Začetni režim odmerjanja
Zdravljenje z eltrombopagom se mora začeti z odmerkom 50 mg enkrat na dan. Pri bolnikih vzhodnoazijskega izvora je treba zdravljenje z eltrombopagom začeti z zmanjšanim odmerkom 25 mg enkrat na dan (glejte poglavje 5.2). Zdravljenja se ne sme začeti, če imajo bolniki že obstoječe citogenetske nepravilnosti 7. kromosoma.
Spremljanje in spreminjanje odmerka
Hematološki odziv zahteva titracijo odmerka, običajno do 150 mg, in lahko traja do 16 tednov po začetku zdravljenja z eltrombopagom (glejte poglavje 5.1). Odmerek eltrombopaga je treba spreminjati v korakih po 50 mg. Vsaka 2 tedna, da se doseže ciljna koncentracija trombocitov šteje ≥ 50.000 / μl.Za bolnike, ki jemljejo 25 mg enkrat na dan, je treba odmerek povečati na 50 mg na dan pred naslednjimi odmerki po 50 mg. Ne smemo ga prekoračiti. med zdravljenjem z eltrombopagom in spremenjenim režimom odmerjanja eltrombopaga glede na število trombocitov, kot je prikazano v tabeli 3.
Preglednica 3 Spremembe odmerka eltrombopaga pri bolnikih s hudo aplastično anemijo
Zmanjšanje pri bolnikih s trilinearnim odzivom (bele krvničke, rdeče krvne celice in trombociti)
Pri bolnikih, ki dosežejo trilinearni odziv, vključno z neodvisnostjo od transfuzije, ki traja najmanj 8 tednov: se lahko odmerek eltrombopaga zmanjša za 50%.
Če krvna slika po zmanjšanem odmerku po 8 tednih ostane stabilna, je treba zdravljenje z eltrombopagom prekiniti in spremljati krvno sliko. Če bi število trombocitov padlo s ravni hemoglobina na raven nevtrofilcev na raven
Prekinitev
Če po 16 tednih zdravljenja z eltrombopagom ni prišlo do hematološkega odziva, je treba zdravljenje prekiniti. Če odkrijemo nove citogenetske nepravilnosti, je treba pretehtati, ali je nadaljevanje zdravljenja z eltrombopagom primerno (glejte poglavji 4.4 in 4.8). Prekomerni odziv pri številu trombocitov (kot je prikazano v preglednici 3) ali velike nenormalnosti jetrnih testov zahtevajo tudi prekinitev zdravljenja z eltrombopagom (glejte poglavje 4.8).
Posebne populacije
Odpoved ledvic
Pri bolnikih z ledvično insuficienco prilagoditev odmerka ni potrebna. Bolniki z okvarjenim delovanjem ledvic morajo eltrombopag uporabljati previdno in pod skrbnim nadzorom, na primer s preverjanjem serumskega kreatinina in / ali analizo urina (glejte poglavje 5.2).
Jetrna insuficienca
Eltrombopaga se ne sme uporabljati pri bolnikih z ITP z jetrno insuficienco (ocena Child-Pugh ≥ 5), razen če pričakovana korist odtehta ugotovljeno tveganje za trombozo portalne vene (glejte poglavje 4.4).
Če se zdi, da je uporaba eltrombopaga potrebna za bolnike z ITP z jetrno insuficienco, mora biti začetni odmerek 25 mg enkrat na dan.
Pri bolnikih s trombocitopenijo s kroničnim hepatitisom HCV in blago jetrno insuficienco (ocena Child-Pugh ≤ 6) prilagoditev odmerka ni potrebna. Bolniki s kroničnim hepatitisom HCV in hudo aplastično anemijo z jetrno insuficienco morajo jemati eltrombopag v odmerku 25 mg enkrat na dan (glejte poglavje 5.2). Po začetku zdravljenja z eltrombopagom pri bolnikih z jetrno insuficienco je treba pred povečanjem odmerka upoštevati interval 2 tedna.
Pri bolnikih s trombocitopenijo z napredovalo kronično boleznijo jeter, zdravljenih z eltrombopagom, bodisi v pripravah na invazivne posege bodisi pri bolnikih s kroničnim hepatitisom HCV, ki se zdravijo s protivirusno terapijo, obstaja večje tveganje za pojav neželenih učinkov, vključno z jetrno dekompenzacijo in trombemboličnimi dogodki (glejte poglavji 4.4 in 4.8).
Upokojenci
Podatkov o uporabi eltrombopaga pri bolnikih z ITP, starih 65 let in več, je malo, kliničnih izkušenj pri bolnikih z ITP, starejših od 85 let, pa ni, pri kliničnih preskušanjih z eltrombopagom pa klinično niso opazili nobenih splošnih razlik. Pomembnost pri varnosti eltrombopaga med osebe, stare vsaj 65 let in mlajše. Druge poročane klinične izkušnje niso odkrile razlik v odzivih med starejšimi in mlajšimi bolniki, vendar večje občutljivosti nekaterih starejših oseb ni mogoče izključiti (glejte poglavje 5.2).
Podatki o uporabi eltrombopaga pri bolnikih s kroničnim hepatitisom HCV in AAS, starejšimi od 75 let, so omejeni. Pri teh bolnikih je potrebna previdnost (glejte poglavje 4.4).
Vzhodnoazijski bolniki
Pri bolnikih vzhodnoazijskega porekla (kot so Kitajci, Japonci, Tajvanci, Korejci ali Tajci), vključno s tistimi z okvaro jeter, je treba uvesti eltrombopag v odmerku 25 mg enkrat na dan (glejte poglavje 5.2).
Pacientovo število trombocitov je treba še naprej spremljati in upoštevati standardna merila za nadaljnje prilagajanje odmerka.
Pediatrična populacija
Revolade zaradi nezadostnih podatkov o varnosti in učinkovitosti ni priporočljiv pri otrocih, mlajših od enega leta, s kronično ITP. Varnost in učinkovitost eltrombopaga pri otrocih in mladostnikih (
Način dajanja
Peroralna uporaba.
Tablete je treba vzeti vsaj dve uri pred ali štiri ure po katerem koli izdelku, kot so antacidi, mlečni izdelki (ali drugi prehrambeni izdelki, ki vsebujejo kalcij), ali mineralni dodatki, ki vsebujejo polivalentne katione (npr. Železo, kalcij, magnezij, aluminij, selen in cink ) (glejte poglavji 4.5 in 5.2).
04.3 Kontraindikacije
Preobčutljivost za eltrombopag ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.
04.4 Posebna opozorila in ustrezni previdnostni ukrepi za uporabo
Obstaja povečano tveganje za neželene učinke, vključno z življenjsko nevarno dekompenzacijo jeter in trombemboličnimi dogodki, pri bolnikih s hepatitisom, ki jih povzroča trombocitopenična HCV, z napredovalo kronično boleznijo jeter, opredeljeno z nizkim albuminom ≤ 35 g / l ali po modelu za rezultat. Bolezen jeter (MELD) ≥ 10, če se zdravi z eltrombopagom v kombinaciji z zdravljenjem na osnovi interferona. Poleg tega so bile koristi zdravljenja glede na delež bolnikov, ki so dosegle trajen virološki odziv (SVR) v primerjavi s placebom, pri teh bolnikih (zlasti pri tistih z izhodiščnim albuminom ≤ 35 g / l) skromne v primerjavi s celotno skupino.Zdravljenje z eltrombopagom pri teh bolnikih lahko začnejo le zdravniki z izkušnjami pri zdravljenju napredovalega kroničnega hepatitisa HCV in le, če je potrebno posredovanje zaradi tveganja trombocitopenije ali prekinitve protivirusne terapije. Če je zdravljenje klinično indicirano, je potrebno skrbno spremljanje teh bolnikov.
Kombinacija z protivirusnimi zdravili z neposrednim delovanjem
Varnost in učinkovitost nista bili dokazani v kombinaciji z neposredno delujočimi protivirusnimi zdravili, odobrenimi za zdravljenje kroničnega hepatitisa HCV.
Nevarnost hepatotoksičnosti
Uporaba eltrombopaga lahko povzroči nenormalno delovanje jeter in hudo hepatotoksičnost, ki je lahko smrtno nevarna. V kontroliranih kliničnih preskušanjih z eltrombopagom pri kronični ITP so opazili povišanje serumske alanin aminotransferaze (ALT), aspartat aminotransferaze (AST) in bilirubina (glejte poglavje 4.8).
Te spremembe so bile večinoma blage (stopnja 1-2), reverzibilne in jih niso spremljali klinično pomembni simptomi, ki bi kazali na "okvarjeno delovanje jeter." V treh s placebom nadzorovanih študijah pri odraslih s kronično ITP je bil 1 bolnik iz skupine, ki je prejemala placebo. in 1 bolnik iz skupine eltrombopaga je imel "nenormalnost 4. stopnje delovanja jeter. V dveh s placebom nadzorovanih študijah pri pediatričnih bolnikih (starih od 1 do 17 let) s kronično ITP je bila vrednost ALT ≥ 3-kratna zgornja meja normalne vrednosti ( x ZMN) so opazili pri 4,7% oziroma 0% skupin eltrombopaga in placeba.
V 2 nadzorovanih kliničnih preskušanjih pri bolnikih s kroničnim hepatitisom HCV so ALT ali AST ≥ 3 -kratno zgornjo mejo normalne vrednosti (ZMN) poročali pri 34% oziroma 38% skupin eltrombopaga in placeba. Večina bolnikov, ki so prejemali eltrombopag v kombinaciji s peginterferonom / ribavirinom, bo imela posredno hiperbilirubinemijo. Na splošno so poročali o skupnem bilirubinu ≥ 1,5 -kratni zgornji meji zgornjih meja pri 76% oziroma 50% skupin eltrombopaga in placeba.
Pred začetkom zdravljenja z eltrombopagom je treba meriti serumske vrednosti ALT, AST in bilirubina v serumu vsaka 2 tedna v fazi prilagajanja odmerka in enkrat na mesec po doseganju stabilnega odmerka.
Eltrombopag zavira UDP glukorozil transferazo (UGT) 1A1 in polipeptid transporterja organskih anionov (OATP) 1B1, kar lahko privede do posredne hiperbilirubinemije. Če je bilirubin povišan, je treba razdeliti frakcije. Nenormalnosti v jetrnih testih jeter je treba oceniti s ponovnim testiranjem v 3-5 dni Če se nenormalnosti potrdijo, je treba spremljati jetrne teste delovanja jeter, dokler se nenormalnosti ne odpravijo, stabilizirajo ali vrnejo na izhodiščno vrednost.
Dajanje eltrombopaga je treba prekiniti, če se zviša raven ALT (≥ 3 -kratna zgornja meja zgornje meje pri bolnikih z normalnim delovanjem jeter, ali ≥ 3 -kratna izhodiščna ali> 5 -kratna zgornja mejna vrednost, kar je nižje, pri bolnikih s povečanjem transaminaz pred zdravljenjem) in so:
- progresivno, oz
- vztrajajo ≥ 4 tedne, ali
- spremlja povečanje neposrednega bilirubina, oz
- spremljajo klinični simptomi okvare jeter ali dokazi o jetrni dekompenzaciji.
Pri dajanju eltrombopaga bolnikom z jetrno boleznijo je potrebna previdnost. Pri bolnikih z ITP in SAA je treba uporabiti nižji začetni odmerek eltrombopaga. Pri bolnikih z jetrno insuficienco je treba skrbno spremljati (glejte poglavje 4.2).
Odpoved jeter (uporaba z interferonom)
Okvara jeter pri bolnikih s kroničnim hepatitisom HCV: Pri bolnikih z nizko vsebnostjo albumina (≤ 35 g / L) ali z izhodiščno oceno MELD ≥ 10 je potrebno spremljanje.
Pri bolnikih s kroničnim hepatitisom HCV in cirozo je lahko pri zdravljenju z interferonom alfa ogroženo jetrna dekompenzacija. V dveh kontroliranih kliničnih preskušanjih pri bolnikih s trombocitopenijo s kroničnim hepatitisom HCV so v skupini, ki je prejemala eltrombopag (11%), pogosteje poročali o jetrni dekompenzaciji (ascites, jetrna encefalopatija, krvavitve iz krčnih žil, spontani bakterijski peritonitis) kot pri skupini s placebom (6%). Pri bolnikih z nizko vsebnostjo albumina (≤ 35 g / L) ali oceno MELD ≥ 10 ob izhodišču je bilo trikrat večje tveganje za jetrno dekompenzacijo in povečano tveganje za smrtne neželene dogodke v primerjavi s tistimi z boleznijo jeter, ki so manj napredovala. Poleg tega so bile koristi zdravljenja glede na stopnjo doseganja SVR v primerjavi s placebom pri teh bolnikih (zlasti pri tistih z izhodiščnim albuminom ≤ 35 g / l) skromne v primerjavi s celotno skupino. Pri teh bolnikih je treba eltrombopag dajati šele po natančni preučitvi pričakovanih koristi in tveganj. Bolnike s temi značilnostmi je treba skrbno spremljati glede znakov in simptomov jetrne dekompenzacije. Za merila za opustitev se je treba sklicevati na ustrezen povzetek glavnih značilnosti zdravila Interferon. Eltrombopag je treba prekiniti, če protivirusno zdravljenje prekinemo zaradi jetrne dekompenzacije.
Trombotični / tromboembolični zapleti
V kontroliranih kliničnih preskušanjih pri bolnikih s trombocitopenijo s kroničnim hepatitisom HCV, ki so prejemali zdravljenje z interferonom (n = 1439), je 38 od 955 (4%) preiskovancev, zdravljenih z eltrombopagom, in 6 od 484 (1%) preiskovancev v skupini, ki je prejemala placebo, pokazalo trombembolične dogodke (TEE). Poročila o trombotičnih / trombemboličnih zapletih so vključevala tako venske kot arterijske dogodke. Večina TEE ni bila resna in je bila do konca študije odpravljena. Tromboza portalne vene je bila najpogostejši TEE v obeh zdravljenih skupinah (2% pri bolnikih, zdravljenih z eltrombopagom v primerjavi z znaki in simptomi TEE.
Tveganje za TEE se je povečalo pri bolnikih s kronično boleznijo jeter (kronična bolezen jeter(CLD), zdravljena s 75 mg eltrombopaga enkrat na dan dva tedna v pripravah na invazivne postopke.
Šest od 143 (4%) odraslih bolnikov s KLB, ki so prejemali eltrombopag, so doživeli TEE (vsi so vključevali portalni venski sistem), dva od 145 preiskovancev (1%) v skupini s placebom pa sta doživela TEE (eden je vključeval portalni venski sistem in miokardni infarkt) . Pet od 6 bolnikov, zdravljenih z eltrombopagom, je imelo trombotične zaplete s številom trombocitov> 200.000 / mikroliter in v 30 dneh po zadnjem odmerku eltrombopaga.Eltrombopag ni indiciran za zdravljenje trombocitopenije pri bolnikih s kronično boleznijo jeter v pripravah na invazivne posege .
V kliničnih preskušanjih z eltrombopagom pri ITP so opazili trombembolične dogodke z nizkim in normalnim številom trombocitov. Pri dajanju eltrombopaga bolnikom z znanimi dejavniki tveganja za trombembolijo, vključno, vendar ne omejeno na dedne (npr. Faktor V Leiden) ali pridobljene (npr. Pomanjkanje ATIII, antifosfolipidni sindrom), dejavnike tveganja, starejšo starost, bolnike z daljšo imobilizacijo, je potrebna previdnost , malignosti, kontracepcijsko ali hormonsko nadomestno zdravljenje, operacijo / travmo, debelost in kajenje. Število trombocitov je treba pozorno spremljati in razmisliti o zmanjšanju odmerka ali prekinitvi zdravljenja z eltrombopagom, če število trombocitov preseže zahtevane vrednosti (glejte poglavje 4.2). Pri bolnikih, pri katerih obstaja tveganje za pojav TEE katere koli etiologije, je treba upoštevati razmerje med koristjo in tveganjem.
Eltrombopaga se ne sme uporabljati pri bolnikih z ITP z jetrno insuficienco (ocena Child-Pugh ≥ 5), razen če pričakovana korist odtehta ugotovljeno tveganje za trombozo portalne vene. Kadar je zdravljenje ustrezno, je pri dajanju eltrombopaga bolnikom z jetrno insuficienco potrebna previdnost (glejte poglavji 4.2 in 4.8).
Krvavitev po prekinitvi zdravljenja z eltrombopagom
Po prekinitvi zdravljenja z eltrombopagom se bo verjetno ponovno pojavila trombocitopenija. Po prekinitvi zdravljenja z eltrombopagom se pri večini bolnikov število trombocitov v 2 tednih vrne na izhodiščno vrednost, kar poveča tveganje za krvavitev in v nekaterih primerih lahko povzroči krvavitev. To tveganje se poveča, če zdravljenje z eltrombopagom prekinimo v prisotnosti antikoagulantov in če se zdravljenje z eltrombopagom prekine. Priporoča se, da se zdravljenje z ITP nadaljuje v skladu z veljavnimi smernicami, če se zdravljenje z eltrombopagom prekine. Poleg tega lahko zdravniško zdravljenje vključuje prekinitev antikoagulantnega in / ali antikoagulacijskega zdravljenja. število je treba tedensko spremljati 4 tedne po prekinitvi zdravljenja z eltrombopagom.
V kliničnih preskušanjih pri kroničnem hepatitisu HCV so po prekinitvi zdravljenja s peginterferonom, ribavirinom in eltrombopagom poročali o večji pojavnosti želodčne krvavitve, vključno s hudimi in smrtnimi primeri.
Po prekinitvi zdravljenja je treba bolnike spremljati glede kakršnih koli znakov ali simptomov želodčne krvavitve.
Nastanek retikulina v kostnem mozgu in tveganje za fibrozo kostnega mozga Eltrombopag lahko poveča tveganje za razvoj ali napredovanje retikulinskih vlaken v kostnem mozgu. Tako kot pri drugih agonistih receptorjev trombopoetina (TPO-R) pomembnost teh sprememb še ni ugotovljena.
Pred začetkom zdravljenja z eltrombopagom je treba skrbno pregledati bris periferne krvi, da se ugotovi izhodiščna raven celičnih morfoloških nepravilnosti. Po določitvi stabilnega odmerka eltrombopaga je treba mesečno opraviti popolno krvno sliko z diferencialnim številom belih krvnih celic.Če opazimo nezrele ali displastične celice, je treba preiskavo periferne krvi pregledati glede novih morfoloških nepravilnosti (na primer solznih rdečih krvnih celic (dakriociti) in jedrne, nezrele bele krvne celice) ali poslabšanje ali citopenija.
Napredovanje obstoječega mielodisplastičnega sindroma (MDS)
Agonisti TPO-R so rastni faktorji, ki povzročajo proliferacijo in diferenciacijo trombopoetskih matičnih celic ter proizvodnjo trombocitov. TPO-R je pretežno izražen na površini celic mieloidnega rodu. Za agoniste TPO-R obstaja tveganje, da bi lahko spodbudili napredovanje že obstoječih neoplastičnih hemopatij, kot je mielodisplastični sindrom.
V kliničnih preskušanjih z agonistom TPO-R pri bolnikih z MDS so opazili primere prehodnega povečanja števila blast celic in poročali o primerih napredovanja bolezni od MDS do akutne mieloične levkemije (AML).
Diagnozo ITP ali SAA pri odraslih in starejših bolnikih je treba potrditi z izključitvijo drugih patologij, ki predstavljajo trombocitopenijo, zlasti je treba izključiti diagnozo MDS. Med zdravljenjem in zdravljenjem je treba razmisliti o aspiraciji in biopsiji kostnega mozga, zlasti pri bolnikih, starejših od 60 let s sistemskimi simptomi ali nenormalnimi znaki, kot je povečanje perifernih blastnih celic.
Učinkovitost in varnost eltrombopaga nista bili ugotovljeni za uporabo pri drugih trombocitopeničnih stanjih, vključno s trombocitopenijo, povzročeno s kemoterapijo ali MDS.
Eltrombopaga se ne sme uporabljati zunaj kliničnih preskušanj za zdravljenje trombocitopenije zaradi MDS ali katerega koli drugega vzroka trombocitopenije, razen odobrenih indikacij.
Citogenetske nepravilnosti in napredovanje MDS / AML pri bolnikih z AAS
Znano je, da se pri bolnikih z AAS razvijejo citogenetske nepravilnosti. Ni znano, ali eltrombopag pri bolnikih z AAS poveča tveganje za citogenetske nepravilnosti. V kliničnem preskušanju druge faze, v katerem so eltrombopag uporabljali pri AAS, so pri 19% bolnikov opazili pojavnost novih citogenetskih nepravilnosti [8/43 (od tega je 5 imelo nenormalnosti kromosoma 7)]. Mediana časa med študijo za pojav citogenetske nenormalnosti je bila 2,9 meseca.
V kliničnih preskušanjih z eltrombopagom v ASA je bilo 4% bolnikov (5/133) diagnosticiranih z MDS. Mediana časa do diagnoze od začetka zdravljenja z eltrombopagom je bila tri mesece.
Pri bolnikih z neodzivno ali močno predhodno obdelano SAA in na predhodnem imunosupresivnem zdravljenju je pred začetkom zdravljenja z eltrombopagom, 3 mesece zdravljenja in nato vsakih 6 mesecev priporočljivo opraviti citogenetični pregled kostnega mozga. V primeru odkritja novih. Citogenetskih nepravilnosti preučiti, ali je primerno nadaljevati z eltrombopagom.
Očesne spremembe
V toksikoloških študijah eltrombopaga pri glodalcih so opazili katarakto (glejte poglavje 5.3). V kontroliranih kliničnih preskušanjih pri bolnikih s trombocitopenijo s kroničnim hepatitisom HCV, ki so prejemali zdravljenje z interferonom (n = 1439), so o napredovanju že obstoječe izhodiščne katarakte ali o pojavu nove katarakte poročali pri 8% skupine. Eltrombopag in pri 5% pri bolnikih s kroničnim hepatitisom HCV, ki so prejemali interferon, ribavirin in eltrombopag (2% v skupini z eltrombopagom in 2% v skupini, ki je prejemala placebo). Krvavitve so se pojavile na površini mrežnica (preretinalna), pod mrežnico (subretinalna) ali znotraj tkiva mrežnice. Priporoča se rutinsko oftalmološko spremljanje bolnikov.
Razširitev QT / QTc
Študija QTc pri zdravih prostovoljcih v odmerku 150 mg eltrombopaga na dan ni pokazala klinično pomembnega učinka na repolarizacijo srca. V kliničnih preskušanjih pri bolnikih z ITP in pri trombocitopeničnih bolnikih s kroničnim hepatitisom HCV so poročali o podaljšanju intervala QTc. Klinični pomen teh primerov podaljšanja intervala QTc ni znan.
Izguba odziva na eltrombopag
Izguba odziva ali neuporaba odziva trombocitov na zdravljenje z eltrombopagom v priporočenem terapevtskem območju bi morala sprožiti iskanje vzročnih dejavnikov, vključno s povečanjem retikulina v kostnem mozgu.
Pediatrična populacija
Zgoraj navedena opozorila in previdnostni ukrepi za ITP veljajo tudi za pediatrično populacijo.
04.5 Interakcije z drugimi zdravili in druge oblike interakcij
Učinki eltrombopaga na druga zdravila
Zaviralci reduktaze HMG CoA
Izobraževanje in vitro pokazala, da eltrombopag ni substrat polipeptida organskega anionskega transporterja OATP1B1, ampak je zaviralec tega transporterja. Izobraževanje in vitro so tudi pokazali, da je eltrombopag substrat in zaviralec proteina odpornosti proti raku dojke (BCRP). Dajanje 39 zdravim odraslim osebam eltrombopaga v odmerku 75 mg enkrat na dan 5 dni z enim samim odmerkom 10 mg rosuvastatina, substrata OATP1B1 in BCRP, je povečalo plazemsko C rosuvastatina za 103% (90% interval zaupanja [CI]: 82 %, 126%) in AUC0-? 55% (90% IZ: 42%, 69%). Pričakujejo se tudi interakcije z drugimi zaviralci reduktaze HMG-CoA, vključno z atorvastatinom, fluvastatinom, lovastatinom, pravastatinom in simvastatinom. Pri sočasni uporabi z eltrombopagom je treba razmisliti o zmanjšanju odmerka statinov in skrbno spremljanje neželenih učinkov statinov (glejte poglavje 5.2).
Substrati OATP1B1 in BCRP
Pri sočasni uporabi eltrombopaga in substratov OATP1B1 (npr. Metotreksata) in BCRP (npr. Topotekana in metotreksata) je potrebna previdnost (glejte poglavje 5.2).
Podloge citokroma P450
V študijah z mikrosomi človeških jeter eltrombopag (do 100 mcM) ni pokazal inhibicije. in vitro encimov CYP450 1A2, 2A6, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4 / 5 in 4A9 / 11 in je bil zaviralec CYP2C8 in CYP2C9, merjen z uporabo paklitaksela in diklofenaka kot substratov sond. Dajanje eltrombopaga 75 mg enkrat na dan 7 dni pri 24 zdravih moških ni zaviralo ali povzročilo presnove preskusnih substratov za 1A2 (kofein), 2C19 (omeprazol), 2C9 (flurbiprofen) ali 3A4 (midazolam) pri človeku. Pri sočasni uporabi substratov eltrombopaga in CYP450 ne pričakujemo klinično pomembnih interakcij (glejte poglavje 5.2).
Zaviralci proteaz HCV
Pri sočasni uporabi eltrombopaga s telaprevirjem ali boceprevirjem ni treba spreminjati odmerka.
Sočasna uporaba enkratnega odmerka 200 mg eltrombopaga s 750 mg telaprevirja vsakih 8 ur ni spremenila plazemske izpostavljenosti telaprevirju.
Sočasna uporaba enkratnega odmerka 200 mg eltrombopaga z 800 mg boceprevirja vsakih 8 ur ni spremenila plazemske AUC (0-?) Boceprevirja, vendar je povečala Cmax za 20% in znižala Cmax za 32%. znižanje Cmin ni bilo ugotovljeno: za zatiranje HCV je priporočljivo natančnejše klinično in laboratorijsko spremljanje.
Učinki drugih zdravil na eltrombopag
Ciklosporin
Študije in vitro so pokazale, da je eltrombopag substrat in zaviralec BCRP. Pri sočasni uporabi 200 mg in 600 mg ciklosporina (zaviralec BCRP) so opazili zmanjšanje izpostavljenosti eltrombopagu (glejte poglavje 5.2).Odmerjanje eltrombopaga med zdravljenjem je dovoljeno glede na bolnikovo število trombocitov (glejte poglavje 4.2). Število trombocitov je treba spremljati vsaj enkrat na teden 2 do 3 tedne, ko se eltrombopag uporablja sočasno s ciklosporinom. Odmerek eltrombopaga bo morda treba povečati glede na rezultate trombocitov.
Polivalentni kationi (kelacija)
Eltrombopag kelatira polivalentne katione, kot so železo, kalcij, magnezij, aluminij, selen in cink. Dajanje enkratnega 75 mg odmerka eltrombopaga z antacidom, ki vsebuje polivalentni kation (1524 mg aluminijevega hidroksida in 1425 mg magnezijevega karbonata), zmanjša AUC0-? plazemski eltrombopag do 70% (90% IZ: 64%, 76%) in Cmax do 70% (90% IZ: 62%, 76%).
Eltrombopag je treba jemati vsaj 2 uri pred ali 4 ure po katerem koli izdelku antacidne vrste, mlečnem izdelku ali mineralnem dodatku, ki vsebuje polivalentne katione, da se izognemo znatnemu zmanjšanju absorpcije eltrombopaga zaradi kelacije (glejte poglavji 4.2 in 5.2).
Interakcija s hrano
Jemanje tablet ali praška za peroralno suspenzijo eltrombopaga z obrokom z visoko vsebnostjo kalcija (npr. Obrokom, ki je vseboval mlečne izdelke) je znatno zmanjšal AUC0-? in Cmax eltrombopaga v plazmi. Nasprotno pa dajanje eltrombopaga 2 uri pred obrokom z visoko vsebnostjo kalcija ali hrano z nizko vsebnostjo kalcija ali 4 ure po njem [
Lopinavir / ritonavir
Sočasna uporaba eltrombopaga z lopinavirjem / ritonavirjem lahko povzroči zmanjšanje koncentracije eltrombopaga. Študija pri 40 zdravih prostovoljcih je pokazala, da je sočasna uporaba enkratnega 100 mg odmerka eltrombopaga s ponovljenim odmerkom 400/100 mg lopinavirja / ritonavirja dvakrat na dan zmanjšala AUC (0-?) Eltrombopaga za 17% (90 %IZ: 6,6%; 26,6%). Zato je pri sočasni uporabi eltrombopaga in lopinavirja / ritonavirja potrebna previdnost. Število trombocitov je treba skrbno spremljati, da se zagotovi ustrezno klinično uravnavanje odmerka eltrombopaga ob začetku ali prekinitvi zdravljenja z lopinavirjem / ritonavirjem.
Zaviralci in induktorji CYP1A2 in CYP2C8
Eltrombopag se presnavlja na več poti, vključno s CYP1A2, CYP2C8, UGT1A1 in UGT1A3 (glejte poglavje 5.2). Ni verjetno, da bi zdravila, ki zavirajo ali inducirajo en sam encim, pomembno vplivala na plazemske koncentracije eltrombopaga; zdravila, ki zavirajo ali inducirajo več encimov, lahko povečajo (npr. Fluvoksamin) ali zmanjšajo (npr. Rifampicin) koncentracije eltrombopaga.
Zaviralci proteaz HCV
Rezultati farmakokinetične študije medsebojnega delovanja zdravil so pokazali, da sočasna uporaba večkratnih odmerkov 800 mg boceprevirja vsakih 8 ur ali 750 mg telaprevirja vsakih 8 ur z enkratnim odmerkom 200 mg eltrombopaga ni spremenila izpostavljenosti eltrombopaga v plazmi. klinično pomembne ravni.
Zdravila za zdravljenje ITP
Med zdravili, uporabljenimi v kliničnih preskušanjih pri zdravljenju ITP v kombinaciji z eltrombopagom, so bili kortikosteroidi, danazol in / ali azatioprin, intravenski imunoglobulin (IVIG) in imunoglobulin proti D. Pri jemanju eltrombopaga v kombinaciji z drugimi zdravili za zdravljenje ITP je treba spremljati število trombocitov, da bi preprečili, da bi število trombocitov izven priporočenega območja (glejte poglavje 4.2).
04.6 Nosečnost in dojenje
Nosečnost
Podatkov o uporabi eltrombopaga pri nosečnicah ni ali so omejeni.Študije na živalih so pokazale reproduktivno toksičnost (glejte poglavje 5.3). Možno tveganje za ljudi ni znano.
Revolade med nosečnostjo ni priporočljiv.
Ženske v rodni dobi / kontracepcija pri moških in ženskah
Revolade ni priporočljivo za ženske v rodni dobi, ki ne uporabljajo kontracepcijskih sredstev.
Čas hranjenja
Ni znano, ali se eltrombopag / njegovi presnovki izločajo v materino mleko. Študije na živalih so pokazale, da se eltrombopag verjetno izloča v mleko (glejte poglavje 5.3), zato tveganja za dojenčka ni mogoče izključiti. dojenja za otroka in koristi zdravljenja za žensko.
Plodnost
Pri podganah samcev in samic pri izpostavljenosti, ki je bila primerljiva s izpostavljenostjo pri ljudeh, ni vplivalo plodnost, vendar tveganja za ljudi ni mogoče izključiti (glejte poglavje 5.3).
04.7 Vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji
Eltrombopag ima zanemarljiv vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji. Pri obravnavi bolnikove sposobnosti opravljanja nalog, ki zahtevajo presojo, motorične in kognitivne sposobnosti, je treba upoštevati klinično stanje bolnika in profil neželenih učinkov eltrombopaga, vključno z omotico in pomanjkanjem pozornosti.
04.8 Neželeni učinki
Povzetek varnostnega profila
V 4 kontroliranih in 2 nenadzorovanih kliničnih preskušanjih je bilo 530 odraslih bolnikov s kronično ITP zdravljenih z eltrombopagom%. Povprečno trajanje izpostavljenosti eltrombopagu je bilo 260 dni. Najpomembnejši resni neželeni učinki so bili hepatotoksičnost in trombotični / trombembolični dogodki. Najpogostejši neželeni učinki, ki so se pojavili pri vsaj 10% bolnikov, so bili: glavobol, anemija, zmanjšan apetit, nespečnost, kašelj, slabost, driska, alopecija, pruritus, mialgija, zvišana telesna temperatura, utrujenost, gripi podobna bolezen, astenija, mrzlica in periferni edem.
V dveh kontroliranih kliničnih preskušanjih je bilo 171 pediatričnih bolnikov s kronično ITP zdravljenih z eltrombopagom. Mediano trajanje izpostavljenosti je bilo 171 dni. Profil neželenih učinkov je bil primerljiv s tistim pri odraslih z nekaterimi dodatnimi neželenimi učinki, označenimi v naslednji tabeli.
Najpogostejši neželeni učinki pri pediatričnih bolnikih, starih 1 leto in več z ITP (≥ 3% in več kot pri placebu), so bile hude okužbe dihal, nazofaringitis, kašelj, driska, vročina, rinitis, bolečine v trebuhu, bolečine v žrelu, rane zob, kožni izpuščaj, povečan AST in rinoreja.
V dveh kontroliranih kliničnih preskušanjih je bilo 955 trombocitopeničnih bolnikov z okužbo s HCV zdravljenih z eltrombopagom. Mediano trajanje izpostavljenosti je bilo 183 dni. Najpomembnejši ugotovljeni resni neželeni učinki so bili hepatotoksičnost in trombotični / trombembolični dogodki. Najpogostejši neželeni učinki, ki so se pojavili pri vsaj 10% bolnikov, so bili: glavobol, anemija, zmanjšan apetit, nespečnost, kašelj , slabost, driska, alopecija, srbenje, mialgija, zvišana telesna temperatura, utrujenost, gripi podobna bolezen, astenija, mrzlica in periferni edem.
Varnost eltrombopaga pri hudi aplastični anemiji so ocenjevali v odprti klinični študiji z eno roko (N = 43), v kateri se je 12 bolnikov (28%) zdravilo> 6 mesecev in 9 bolnikov (21%) je bilo zdravljenih > 1 leto. Najpomembnejši resni neželeni učinki so bili vročinska nevtropenija in sepsa / okužbe. Najpogostejši neželeni učinki, ki so se pojavili (pri vsaj 10% bolnikov), so bili: glavobol, omotica, nespečnost, kašelj, zadihanost, orofaringealna bolečina, rinoreja , slabost, driska, bolečine v trebuhu, povečane transaminaze, modrice, artralgija, mišični krči, bolečine v okončinah, utrujenost, vročinska nevtropenija in pireksija.
Seznam neželenih učinkov
Neželeni učinki v študijah ITP pri odraslih (N = 550), pediatričnih študijah ITP (N = 107) in študijah, okuženih s HCV (N = 955), študijah AOS (N = 43) in poročilih o trženju so spodaj navedeni po organskih sistemih MedDRA in pogostnosti .
Zelo pogosti (≥ 1/10)
Pogosti (≥ 1/100 do
Občasni (≥ 1 / 1.000 do
Redki (≥ 1/10 000 do
Zelo redek (
Neznana (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov)
Prebivalstvo kliničnega preskušanja pri ITP
Okužbe in okužbe
Zelo pogosto
Nazofaringitis?, okužbe zgornjih dihal?
običajni
Rinitis?
Občasni
Faringitis, okužbe sečil, gripa, oralni herpes, pljučnica, sinusitis, tonzilitis, okužbe dihal, gingivitis, okužba kože
Benigne, maligne in nedoločene neoplazme (vključno s cistami in polipi)
Občasni
Tumor rektosigmoidnega trakta
Motnje krvnega in limfnega sistema
Občasni
Anemija, anizocitoza, eozinofilija, hemolitična anemija, levkocitoza, mielocitoza, trombocitopenija, zvišan hemoglobin, povečano število nevtrofilcev v pasu, zmanjšan hemoglobin, prisotnost mielocitov, povečano število trombocitov, zmanjšano število belih krvnih celic.
Motnje imunskega sistema
Občasni
Preobčutljivost
Presnovne in prehranske motnje
Občasni
Anoreksija, hipokaliemija, zmanjšan apetit, protin, hipokalcemija, povišana sečna kislina v krvi
Psihiatrične motnje
Občasni
Motnje spanja, depresija, apatija, nihanje razpoloženja, lahek jok
Motnje živčnega sistema
običajni
Parestezije
Občasni
Hipestezija, zaspanost, migrena, tremor, motnje ravnotežja, disestezija, hemipareza, migrena z avro, periferna nevropatija, periferna senzorična nevropatija, motnje govora, toksična nevropatija, vaskularni glavobol
Očesne motnje
običajni
Suho oko
Občasni
Zamegljen vid, motnost leč, astigmatizem, kortikalna katarakta, bolečine v očesu, povečano solzenje, krvavitev v mrežnici, pigmentna epiteliopatija mrežnice, ostrina vida, okvara vida, nenormalnosti pri pregledu ostrine vida, blefaritis in keratokonjunktivitis sicca
Motnje ušes in labirinta
Občasni
Bolečine v ušesih, omotica
Srčne patologije
Občasni
Tahikardija, akutni miokardni infarkt, kardiovaskularne motnje, cianoza, sinusna tahikardija, podaljšanje QT elektrokardiograma
Vaskularne patologije
Občasni
Globoka venska tromboza, embolija, zardevanje, površinski tromboflebitis, pordelost, hematom
Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnega prostora
običajni
Kašelj, orofaringealna bolečina?, Rinoreja?
Občasni
Pljučna embolija, pljučni infarkt, nelagodje v nosu, mehurji v orofarinksu, bolečina v žrelu, sinusna motnja, sindrom apneje v spanju
Bolezni prebavil
običajni
Slabost, driska *, razjede v ustih, zobobol?
* Zelo pogosto pri pediatričnih bolnikih z ITP
Občasni
Suha usta, bruhanje, bolečine v trebuhu, glosodinija, krvavitve v ustih, napetost v trebuhu, razbarvano blato, napenjanje, zastrupitev s hrano, pogosti trebušni gibi, hematemeza, nelagodje v ustih
Bolezni jeter in žolčnika
običajni
Alanin aminotransferaza * zvišana, aspartat aminotransferaza * zvišana, hiperbilirubinemija, nenormalnosti delovanja jeter
Občasni
Holestaza, poškodba jeter, hepatitis, poškodba jeter zaradi zdravil
* Zvišanje alanin aminotransferaze in aspartat aminotransferaze se lahko pojavi hkrati, čeprav z nižjo frekvenco.
Bolezni kože in podkožja
običajni
Izpuščaj, alopecija
Občasni Hiperhidroza, splošno srbenje, urtikarija, dermatoza, petehije, hladen znoj, eritem, melanoza, motnje pigmentacije, razbarvanje kože, luščenje kože
Bolezni mišično -skeletnega sistema in vezivnega tkiva
običajni
Mialgija, mišični krči, mišično -skeletne bolečine, bolečine v kosteh, bolečine v hrbtu
Občasni
Mišična šibkost
Ledvične in urinske motnje
Občasni
Ledvična odpoved, levkociturija, lupoidni nefritis, nokturija, proteinurija, zvišana sečnina v krvi, zvišan kreatinin v krvi, povečano razmerje beljakovin / kreatinina
Bolezni reproduktivnega sistema in dojk
običajni
Menoragija
Splošne motnje in stanja na mestu aplikacije
običajni
Pireksija?
Občasni
Bolečine v prsih, vročina, krvavitev na mestu parenteralne injekcije, astenija, tresenje, vnetje ran, slabo počutje, vročina, občutek tujka
Diagnostični testi
Občasni
Povišan albumin v krvi, zvišana alkalna fosfataza v krvi, zvišanje skupnih beljakovin, zmanjšanje albumina v krvi, povečan pH urina
Poškodbe, zastrupitve in zapleti pri postopkih
Občasni
Sončne opekline
? Dodatni neželeni učinki, opaženi v študijah pediatrične populacije (od 1 do 17 let)
Populacija kliničnih preskušanj, okuženih s HCV (v kombinaciji z protivirusno terapijo z interferonom in ribavirinom)
Okužbe in okužbe
običajni
Okužbe sečil, okužbe zgornjih dihal, bronhitis, nazofaringitis, gripa, oralni herpes, gastroenteritis, faringitis.
Benigne, maligne in nedoločene neoplazme (vključno s cistami in polipi)
običajni
Maligni tumor jeter
Motnje krvnega in limfnega sistema
Zelo pogosto
Anemija
običajni limfocitopenija, hemolitična anemija
Presnovne in prehranske motnje
Zelo pogosto
Zmanjšan apetit
običajni
Hiperglikemija, nenormalno hujšanje
Psihiatrične motnje
Zelo pogosto
Nespečnost
običajni
Depresija, tesnoba, motnje spanja, zmedenost, vznemirjenost
Motnje živčnega sistema
Zelo pogosto
Glavobol
običajni
Vrtoglavica, motnje pozornosti, disgevzija, jetrna encefalopatija, letargija, motnje spomina, parestezije
Očesne motnje
običajni
Katarakta, izcedek iz mrežnice, suho oko, skleralna zlatenica, krvavitev v mrežnici
Motnje ušes in labirinta
običajni
Vrtoglavica
Srčne patologije
običajni
Srčne palpitacije
Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnega prostora
Zelo pogosto
Kašelj
običajni
Dispneja, orofaringealna bolečina, dispneja pri naporu, produktiven kašelj
Bolezni prebavil
Zelo pogosto
Slabost, driska
običajni
Bruhanje, ascites, bolečine v trebuhu, bolečine v zgornjem delu trebuha, dispepsija, suha usta, zaprtje, napihnjenost trebuha, zobobol, stomatitis, refluksna bolezen požiralnika, hemoroidi, nelagodje v trebuhu, gastritis, krčne žile požiralnika, aftozni stomatitis, krčne žile požiralnika
Bolezni jeter in žolčnika
običajni
Hiperbilirubinemija, zlatenica, tromboza portalne vene, odpoved jeter, poškodbe jeter zaradi zdravil
Bolezni kože in podkožja
Zelo pogosto
Srbenje, alopecija
običajni
Izpuščaj, suha koža, ekcem, srbeč izpuščaj, eritem, hiperhidroza, splošno srbenje, nočno znojenje, kožne lezije
Občasni
Razbarvanje kože, hiperpigmentacija kože
Bolezni mišično -skeletnega sistema in vezivnega tkiva
Zelo pogosto
Mialgija
običajni
Artralgija, mišični krči, bolečine v hrbtu, bolečine v okončinah, mišično -skeletne bolečine, bolečine v kosteh
Ledvične in urinske motnje
Občasni
Disurija
Splošne motnje in stanja na mestu aplikacije
Zelo pogosto
Pireksija, utrujenost, gripi podobna bolezen, astenija, mrzlica, periferni edem
običajni
Razdražljivost, bolečina, slabo počutje, reakcije na mestu injiciranja, ne-srčna bolečina v prsih, edem, izpuščaj na mestu injiciranja, nelagodje v prsih, srbenje na mestu injiciranja
Diagnostični testi
običajni
Zvišan bilirubin v krvi, zmanjšanje telesne mase, zmanjšanje števila belih krvnih celic, znižanje hemoglobina, zmanjšanje števila nevtrofilcev, povečanje mednarodnega normaliziranega razmerja (INR), podaljšan delni čas tromboplastina, zvišanje glukoze v krvi, zmanjšanje albumina v krvi, podaljšanje intervala QT na elektrokardiogramu
Prebivalstvo klinične študije v AAS
Motnje krvnega in limfnega sistema
običajni
Nevtropenija, infarkt vranice
Presnovne in prehranske motnje
običajni
Preobremenitev z železom, izguba apetita, hipoglikemija, povečan apetit
Psihiatrične motnje
Zelo pogosto
Nespečnost
običajni
Anksioznost, depresija
Motnje živčnega sistema
Zelo pogosto
Glavobol, omotica
običajni
Sinkopa
Očesne motnje
običajni
Suho oko, srbenje oči, katarakta, očesna zlatenica, zamegljen vid, okvara vida, plavajoče
Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnega prostora
Zelo pogosto
Kašelj, dispneja, bolečine v žrelu, rinoreja
običajni
Epistaksa
Bolezni prebavil
Zelo pogosto
Bolečine v trebuhu, driska, slabost
običajni
Krvavitev iz dlesni, mehurji ustne sluznice, ustne bolečine, bruhanje, nelagodje v trebuhu, bolečine v trebuhu, zaprtje, napetost v trebuhu, disfagija, razbarvano blato, otekel jezik, motnje gibljivosti črevesja, napenjanje
Bolezni jeter in žolčnika
Zelo pogosto
Povečane transaminaze
običajni
Zvišan bilirubin v krvi (hiperbilirubinemija), zlatenica
Ne poznano
Poškodbe jeter zaradi zdravil *
* Pri bolnikih z ITP in HCV so poročali o primerih poškodb jeter zaradi zdravil
Bolezni kože in podkožja
Zelo pogosto
Modrice
običajni
Petehije, izpuščaj, srbenje, koprivnica, kožne lezije, makularni izpuščaj
Občasni
Razbarvanje kože, hiperpigmentacija kože
Bolezni mišično -skeletnega sistema in vezivnega tkiva
Zelo pogosto
Artralgija, mišični krči, bolečine v okončinah
običajni
Bolečine v hrbtu, mialgija, bolečine v kosteh
Ledvične in urinske motnje
običajni
Kromaturija
Splošne motnje in stanja na mestu aplikacije
Zelo pogosto
Utrujenost, febrilna nevtropenija, pireksija
običajni
Astenija, periferni edem, mrzlica, slabo počutje
Diagnostični testi
običajni
Zvišana raven kreatinin fosfokinaze v krvi
Opis izbranih neželenih učinkov
Trombotični / tromboembolični dogodki (TEE)
V 3 kontroliranih in 2 nenadzorovanih kliničnih preskušanjih je med odraslimi bolniki s kronično ITP, ki so prejemali eltrombopag (n = 446), 17 preiskovancev doživelo skupaj 19 trombemboličnih dogodkov, ki so vključevali (po padajoči pogostosti) globoko vensko trombozo (n = 6) , pljučna embolija (n = 6), akutni miokardni infarkt (n = 2), možganski infarkt (n = 2), embolija (n = 1) (glejte poglavje 4.4).
V s placebom nadzorovani študiji (n = 288, varnostna populacija) je po 2 tednih zdravljenja v pripravah na invazivne postopke 6 od 143 (4%) odraslih bolnikov s kronično boleznijo jeter, ki so prejemali eltrombopag, doživelo 7 TEE portalnega venskega sistema. in 2 od 145 preiskovancev (1%) v skupini, ki je prejemala placebo, je imela 3 TEE. Pet od 6 bolnikov, zdravljenih z eltrombopagom, je imelo TEE s številom trombocitov> 200.000 / μl.
Pri tistih osebah, ki so doživele TEE, niso bili ugotovljeni nobeni posebni dejavniki tveganja, razen števila trombocitov ≥ 200.000 / mikroliter (glejte poglavje 4.4).
V kontroliranih študijah pri bolnikih, okuženih s trombocitopenično HCV (n = 1439), je imelo 38 od 955 (4%) preiskovancev, zdravljenih z eltrombopagom, TEE, 6 od 484 preiskovancev (1%) v skupini s placebom pa je imelo TEE. Tromboza portalne vene je bila najpogostejši TEE v obeh zdravljenih skupinah (2% pri bolnikih, zdravljenih z eltrombopagom proti
Odpoved jeter (uporaba z interferonom)
Pri kroničnih bolnikih s hepatitisom HCV s cirozo je lahko pri zdravljenju z interferonom alfa ogroženo jetrna dekompenzacija. V dveh kontroliranih kliničnih preskušanjih pri bolnikih s trombocitopenijo z okužbo s HCV so o jetrni dekompenzaciji (ascitesu, jetrni encefalopatiji, krvavitvah varikoze, spontanem bakterijskem peritonitisu) poročali pogosteje v skupini z eltrombopagom (11%) kot v skupini s placebom (6%). Pri bolnikih z nizko vsebnostjo albumina (≤ 35 g / L) ali oceno MELD ≥ 10 na začetku je bilo trikrat večje tveganje za jetrno dekompenzacijo in povečano tveganje za smrtni neželeni dogodek v primerjavi s tistimi z manjšo boleznijo jeter. Pri teh bolnikih je treba eltrombopag dajati šele po skrbnem premisleku o pričakovanih koristih in tveganjih. Bolnike s temi značilnostmi je treba skrbno spremljati glede znakov in simptomov jetrne dekompenzacije (glejte poglavje 4.4).
Trombocitopenija po prekinitvi zdravljenja
V treh kliničnih preskušanjih, nadzorovanih z ITP, so pri 8% bolnikov z eltrombopagom in 8% v skupini, ki je prejemala placebo, opazili prehodno zmanjšanje števila trombocitov pod izhodiščne vrednosti (glejte poglavje 4.4).
Povečan retikulin v kostnem mozgu
V okviru programa noben bolnik ni imel dokazov o klinično pomembnih nepravilnostih kostnega mozga ali kliničnih znakih, ki kažejo na disfunkcijo kostnega mozga.
Citogenetske anomalije
V odprti klinični študiji z eno roko v AAS so bolnikom opravili aspiracijo kostnega mozga za oceno citogenetskih nepravilnosti. O novi citogenetski nenormalnosti so poročali pri osmih (19%) bolnikih, vključno s 5 bolniki, pri katerih je bila ugotovljena sprememba kromosoma 7. V dveh tekočih študijah (ELT116826 in ELT116643) so bile citogenetske nepravilnosti ugotovljene pri 4/28 (14%) in 4/62 (6%) oseb.
Hematološke neoplazme
Pri treh (7%) bolnikih v odprti klinični študiji AAS z eno roko je bil MDS diagnosticiran po zdravljenju z eltrombopagom, v dveh tekočih študijah (ELT116826 in ELT116643) pa je bil MDS ali AML diagnosticiran pri 1/28 (4 %) in 1/62 (2%) preiskovancev v vsaki študiji.
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih, ki se pojavijo po pridobitvi dovoljenja za promet z zdravilom, je pomembno, saj omogoča stalno spremljanje razmerja med koristjo in tveganjem zdravila. , spletna stran: www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.
04.9 Preveliko odmerjanje
V primeru prevelikega odmerjanja se lahko število trombocitov prekomerno poveča in povzroči trombotične / trombembolične zaplete. V primeru prevelikega odmerjanja je treba razmisliti o peroralni uporabi pripravka, ki vsebuje kovinski kation, kot so pripravki kalcija, aluminija ali magnezija, za kelat eltrombopaga in s tem omejiti njegovo absorpcijo. Število trombocitov je treba pozorno spremljati. Zdravljenje z eltrombopagom je treba znova zagnati v skladu s priporočili za odmerjanje in uporabo (glejte poglavje 4.2).
V kliničnih preskušanjih so poročali o prevelikem odmerjanju, pri katerem je preiskovanec zaužil 5000 mg eltrombopaga. Neželeni učinki, o katerih so poročali, so blagi izpuščaj, prehodna bradikardija, zvišanje ALT in AST ter utrujenost. Jetrni encimi, izmerjeni med 2. in 18. dnem po zaužitju, so imeli najvišjo vrednost AST pri 1,6 -krat l "ZMN, ALT pa 3,9 -krat l" ZMN, skupni bilirubin pa 2,4 -krat. ZMN. Število trombocitov je bilo 18. dan po zaužitju 672.000 / μl, največje število trombocitov pa 929.000 / μl.
Ker se eltrombopag v ledvicah ne izloča bistveno in se močno veže na plazemske beljakovine, ni pričakovati, da bi bila hemodializa učinkovita metoda za povečanje izločanja eltrombopaga.
05.0 FARMAKOLOŠKE LASTNOSTI
05.1 Farmakodinamične lastnosti
Farmakoterapevtska skupina: antihemoragiki, drugi sistemski hemostati.
Oznaka ATC: B02BX 05.
Mehanizem delovanja
Trombopoetin (TPO) je glavni citokin, ki sodeluje pri uravnavanju megakaripoeze in proizvodnji trombocitov ter je endogeni ligant za receptor TPO (TPO-R). Eltrombopag medsebojno deluje s transmembransko domeno humanega TPO-R in sproži signalno kaskado, ki je podobna, vendar ne enaka kot pri endogenem TPO, kar povzroča proliferacijo in diferenciacijo iz celic predhodnika kostnega mozga.
Klinična učinkovitost in varnost
Študije kronične avtoimunske (idiopatske) trombocitopenije (ITP)
Dve randomizirani, dvojno slepi, s placebom kontrolirani študiji III. Faze, RAISE (TRA102537) in TRA100773B ter dve odprti študiji, REPEAT (TRA108057) in EXTEND (TRA105325) sta ocenjevali varnost in učinkovitost eltrombopaga pri odraslih bolnikih, ki so bili predhodno zdravljeni. kronična ITP.
Na splošno so eltrombopag dajali 277 bolnikom z ITP vsaj 6 mesecev in 202 bolnikom vsaj 1 leto.
Dvojno slepe, s placebom kontrolirane študije
RAISE: 197 bolnikov z ITP je bilo randomiziranih v razmerju 2: 1 do eltrombopaga (n = 135) in placeba (n = 62), randomizacija pa je bila stratificirana s splenektomijo, izhodiščno uporabo za TPI in izhodiščnim številom trombocitov. Odmerek eltrombopaga je bil prilagojeno v 6-mesečnem obdobju zdravljenja na podlagi individualnega števila trombocitov. Vsi bolniki so začeli jemati 50 mg eltrombopaga. 29. dan do konca zdravljenja je od 15. dne 28% bolnikov, zdravljenih z eltrombopagom, vzdrževano pri ≤ 25 mg in 29 do 53% prejel 75 mg.
Poleg tega bi lahko bolniki postopoma zmanjševali sočasna zdravila ITP in prejemali reševalne tretmaje v skladu z lokalnimi smernicami za zdravljenje. Več kot polovica vseh bolnikov v vsaki zdravljeni skupini je imela ≥ 3 predhodne terapije ITP, 36% pa predhodno splenektomijo.
Povprečno izhodiščno število trombocitov je bilo pri obeh zdravljenih skupinah 16.000 / μl, v skupini z eltrombopagom pa je pri vseh obiskih med terapijo, od 15. dne, ostalo nad 50.000 / μl; vendar je mediano število trombocitov v skupini, ki je prejemala placebo, ostalo
Odziv na število trombocitov med 50.000-400.000 / μl v odsotnosti reševalnega zdravljenja je doseglo znatno večje število bolnikov v skupini z eltrombopagom v 6-mesečnem obdobju zdravljenja, p
Preglednica 4: Rezultati sekundarne učinkovitosti študije RAISE
logistični regresijski model, prilagojen naključnim spremenljivkam stratifikacije
b 21 od 63 (33%) bolnikov, zdravljenih z eltrombopagom, ki so jemali osnovno zdravilo za ITP, je trajno umaknilo vsa osnovna zdravila za ITP.
Na začetku je več kot 70% bolnikov z ITP v vsaki zdravljeni skupini poročalo o kakršni koli krvavitvi (stopnja 1-4 WHO), več kot 20% pa je poročalo o klinično pomembni krvavitvi (stopnja 2-4 WHO). Delež bolnikov, zdravljenih z eltrombopagom, s kakršno koli krvavitvijo (stopnje 1-4) in klinično značilno krvavitvijo (stopnje 2-4) se je od 15. dne do konca zdravljenja v obdobju 6 mesecev zmanjšal od izhodišča za približno 50% .
TRA100773B: L "končna točka primarna učinkovitost je bila delež odzivniki, opredeljeni kot bolniki z ITP, pri katerih se je število 43 trombocitov na 43. dan povečalo na ≥ 50.000 / μl od izhodiščne vrednosti 200.000 / μl odzivniki, so bili upoštevani tisti, ki so prekinili iz katerega koli drugega razloga neodzivniki ne glede na število trombocitov. Skupno je bilo 114 bolnikov s predhodno zdravljeno kronično ITP randomizirano 2: 1 v eltrombopag (n = 76) in placebo (n = 38).
Preglednica 5: Rezultati učinkovitosti iz študije TRA100773B
a - Logistični regresijski model, prilagojen naključnim spremenljivkam stratifikacije
Tako pri RAISE kot pri TRA100773B je bil odziv na eltrombopag v primerjavi s placebom podoben, ne glede na uporabljeno zdravilo ITP, splenektomijo in izhodiščno število trombocitov (≤ 15.000 / μl,> 15.000 / μl) pri randomizaciji.
V študijah RAISE in TRA100773B v podskupini bolnikov z ITP z izhodiščnim številom trombocitov ≤ 15.000 / μl zahtevane ravni (> 50.000 / μl) medianega števila trombocitov niso bile dosežene, čeprav je v obeh študijah 43% teh bolnikov, zdravljenih z eltrombopagom, se je odzval ob koncu 6-tedenskega obdobja zdravljenja. Poleg tega se je v študiji RAISE 42% bolnikov z izhodiščnim številom trombocitov ≤ 15.000 / μl, zdravljenih z eltrombopagom, odzvalo ob koncu šestmesečnega obdobja zdravljenja. 42 do 60% bolnikov, zdravljenih z eltrombopagom v študiji RAISE, je prejelo 75 mg od 29. dne do konca zdravljenja.
Odprta študija s ponavljajočimi se odmerki (3 tečaji po 6 tednov zdravljenja, prepleteni s 4 tedni brez zdravljenja) je pokazala, da epizodna uporaba z več tečaji eltrombopaga ni povzročila zmanjšanja odziva.
V odprti nadaljevalni študiji EXTEND (TRA105325) so Eltrombopag prejemali 302 bolnikov z ITP, 218 zaključenih 1 leto, 180 zaključenih 2 leti, 107 zaključenih 3 let, 75 zaključenih 4 let, 34 zaključenih 5 let in 18 zaključenih 6 let. Mediano število trombocitov na začetku je bilo 19.000 / μl pred uporabo eltrombopaga. Srednje število trombocitov v 1, 2, 3, 4, 5, 6 in 7 letih študije je bilo 85.000 / mikroliter, 85.000 / mikroliter, 105.000 / mikroliter, 64.000 / mikroliter, 75.000 / mikroliter, 119.000 / mikroliter in 76.000 / mikrolitra mikrolitra.
Klinične študije, ki bi primerjale eltrombopag z drugimi terapevtskimi možnostmi (npr. Splenektomijo), niso bile izvedene. Pred začetkom zdravljenja je treba upoštevati dolgoročno varnost eltrombopaga.
Pediatrična populacija (stari 1-17 let)
Varnost in učinkovitost eltrombopaga pri pediatričnih osebah so ocenjevali v dveh študijah. TRA115450 (PETIT2): Primarni cilj je bil trajen odziv, opredeljen kot delež preiskovancev, zdravljenih z eltrombopagom, v primerjavi s placebom, ki so dosegli število trombocitov ≥50.000 / mcl vsaj 6 od 8 tednov (v odsotnosti reševalne terapije) med 5. in 5. tednom 12 v randomiziranem dvojno slepem obdobju. Osebe, pri katerih je bila vsaj 1 leto diagnosticirana kronična ITP in ki so bile neodzivne ali so imele vsaj eno predhodno terapijo ITP ali pa z razlogom niso mogle nadaljevati z drugimi zdravljenji ITP in so imele število trombocitov
Na splošno je bistveno večji odstotek preiskovancev v skupini z eltrombopagom (40%) dosegel primarno končno točko (razmerje verjetnosti: 18,0 [95% IZ: 2,3, 140,9] p
Preglednica 6: Stopnje trajnega odziva trombocitov glede na starost kohorte pri pediatričnih osebah s kronično ITP
Statistično manj preiskovancev, zdravljenih z eltrombopagom, je v randomiziranem obdobju zahtevalo reševalno zdravljenje kot preiskovancev, ki so prejemali placebo (19% [12/63] v primerjavi s 24% [7/29], p = 0,032).
Na začetku je 71% preiskovancev v skupini, ki je prejemala eltrombopag, in 69% v skupini, ki je prejemala placebo, poročalo o krvavitvah (stopnje WHO 1-4). V 12. tednu se je delež preiskovancev, zdravljenih z eltrombopagom, ki so poročali o krvavitvah, prepolovil (36%). Za primerjavo, v 12. tednu 55% preiskovancev, ki so prejemali placebo, ni poročalo o krvavitvah.
Preiskovancem je bilo dovoljeno zmanjšati ali prekiniti ozadno zdravljenje z ITP le v odprti fazi študije, 53% (8/15) preiskovancev pa je lahko zmanjšalo (n = 1) ali prekinilo (n = 7) osnovno terapijo za ITP, predvsem kortikosteroidi, brez potrebe po reševalni terapiji.
TRA108062 (PETIT): Primarni opazovani dogodek je bil odstotek preiskovancev, ki so vsaj enkrat med 1. in 6. tednom randomiziranega obdobja dosegli število trombocitov ≥50.000 / mcl. Preiskovanci so bili neodzivni ali so se ponovno pojavili na vsaj eni predhodni terapiji ITP in so imeli trombocite
Na splošno je bistveno višji odstotek preiskovancev v skupini z eltrombopagom (62%) dosegel primarno končno točko (razmerje verjetnosti: 4,3 [95% IZ: 1,4, 13,3] p = 0,011).
Trajen odziv so opazili pri 50% prvih anketirancev po 20 od 24 tednih v študiji PETIT 2 in 15 od 24 tednov v študiji PETIT.
Študije trombocitopenije, povezane s kroničnim hepatitisom HCV
Učinkovitost in varnost eltrombopaga za zdravljenje trombocitopenije pri bolnikih, okuženih s HCV, so ocenjevali v dveh randomiziranih, dvojno slepih, s placebom nadzorovanih študijah. 2b plus ribavirin. Bolniki niso prejemali protivirusnih zdravil z neposrednim delovanjem. V obe študiji so bili vključeni bolniki s presejenim številom trombocitov (
Osnovne značilnosti bolezni so bile v obeh študijah podobne in so bile skladne s populacijo bolnikov s kompenzirano cirozo, okuženo s HCV. Večina bolnikov je imela HCV genotip 1 (64%) in je imela premostitveno fibrozo / cirozo. 31 odstotkov bolnikov je bilo predhodno zdravljenih s terapijami za okužbo s HCV, v glavnem s pegiliranim interferonom in ribavirinom. šteje
Študije so obsegale dve fazi - protivirusno fazo pred zdravljenjem in fazo protivirusnega zdravljenja. V protivirusni fazi pred zdravljenjem so preiskovanci prejemali odprti eltrombopag za povečanje števila trombocitov na ≥ 90.000 / mcl za ENABLE 1 in ≥ 100.000 / mcl za ENABLE 2. Srednji čas za dosego cilja števila trombocitov ≥ 90.000 / mcl (ENABLE 1 ) ali ≥ 100.000 / mcl (ENABLE 2) je bilo 2 tedna.
L "končna točka primarna učinkovitost v obeh študijah je bil trajen virološki odziv (vzdržljivo virološki odziv, SVR), opredeljen kot odstotek bolnikov z okužbo s HCV z neodločljivo RNA HCV 24 tednov po zaključku načrtovanega obdobja zdravljenja.
V obeh študijah, okuženih s HCV, je bistveno večji delež bolnikov, zdravljenih z eltrombopagom (n = 201, 21%), dosegel SVR v primerjavi s tistimi, ki so se zdravili s placebom (n = 65, 13%) (glej preglednico 7). Izboljšanje deleža bolnikov, ki so dosegli SVR, je bilo dosledno v vseh podskupinah v randomiziranih slojih (izhodiščno število trombocitov (v primerjavi s> 50.000), virusna obremenitev (v primerjavi s ≥ 800.000 ie / ml) in genotip (2/3 vs. 1/4/6).
Preglednica 7: Virološki odziv bolnikov z okužbo s HCV v možnostih ENABLE 1 in ENABLE 2
a Eltrombopag v kombinaciji s peginterferonom alfa-2a (180 μg enkrat na teden 48 tednov za genotipe 1/4/6; 24 tednov za genotipe 2/3) in ribavirin (od 800
pri 1200 mg na dan v 2 deljenih odmerkih peroralno)
b Eltrombopag, uporabljen v kombinaciji s peginterferonom alfa-2b (1,5 mcg/kg enkrat na teden 48 tednov za genotip 1/4/6; 24 tednov za genotip 2/3) in ribavirin (800 do 1400 mg peroralno v 2 deljenih odmerkih)
c Ciljno število trombocitov je bilo ≥ 90.000 / mcl za ENABLE 1 in ≥ 100.000 / mcl za ENABLE 2. Za ENABLE 1 je bilo v fazo protivirusnega zdravljenja randomiziranih 682 bolnikov; vendar sta 2 subjekta nato umaknila svoje soglasje, preden sta prejela protivirusno terapijo.
d vrednost str v primerjavi s placebom
in 64% oseb, ki so sodelovale v študijah ENABLE 1 in ENABLE 2, je imelo genotip 1
f Post-hoc analize
Druga sekundarna opažanja iz študij so vključevala naslednje: Znatno manj bolnikov, zdravljenih z eltrombopagom, je predčasno prekinilo protivirusno zdravljenje v primerjavi s tistimi, ki so se zdravili s placebom (45% vs. 60%, p = proti 27%). Zdravljenje z eltrombopagom je upočasnilo in zmanjšalo zmanjšanje odmerka peginterferona.
Huda aplastična anemija
Eltrombopag so preučevali v odprti klinični študiji z eno roko, z enim centrom, pri 43 bolnikih s hudo aplastično anemijo z neodzivno trombocitopenijo po vsaj eni predhodni imunosupresivni terapiji (STI) in s številom trombocitov ≤ 30.000 / μl.
Za večino preiskovancev, 33 (77%), je veljalo, da imajo "primarno neodporno bolezen", opredeljeno kot "odsotnost ustreznega prvega odziva na imunosupresivno terapijo v kateri koli liniji. Preostalih 10 oseb je imelo odziv trombocitov. predhodnih terapij. Vseh 10 prejetih je bilo podvrženo vsaj dvema predhodnima režimima imunosupresivne terapije, 50% pa jih je prejelo vsaj 3 prejšnje imunosupresivne terapije. Bolniki z diagnozo anemije
Fanconi, okužba, ki se ni odzvala na ustrezno terapijo, klon PNH v nevtrofilcih velikosti ≥ 50%, je bil izključen iz študije.
Na začetku je bilo mediano število trombocitov 20.000 / μl, hemoglobin 8.4 g / dL, absolutno število nevtrofilcev 0.58 x 109 / l in absolutno število retikulocitov 24.3 x109 / 1. Osemdeset šest odstotkov bolnikov je bilo odvisnih od eritrocitov transfuzij, 91% pa je bilo odvisnih od transfuzij trombocitov.Večina bolnikov (84%) je prejela vsaj 2 imunosupresivni terapiji. Trije bolniki so imeli na začetku citogenetske nepravilnosti.
Primarni cilj je bil hematološki odziv, ocenjen po 12 tednih zdravljenja z eltrombopagom. najmanj 8 tednov; 2) zvišanje hemoglobina za> 1,5 g / dl ali zmanjšanje transfuzije ≥ 4 enot rdečih krvnih celic (RBC) za 8 zaporednih tednov; 3) povečanje absolutnega števila nevtrofilcev (ANC) za 100% ali povečanje ANC> 0,5 x 109 / L.
Stopnja hematološkega odziva je bila 40% (17/43 bolnikov; 95% IZ 25, 56), večina odzivov pa je bila omejena na eno vrstico (13 / 17,76%), medtem ko so bili zabeleženi 3 odzivi. -linearni odziv v 12. tednu Pri devetih od teh bolnikov je bil dosežen multi-linearni odziv, 4 od 9 je nadaljevalo zdravljenje in 5 se je postopoma zmanjševalo z zdravljenjem z eltrombopagom in ohranjanjem odziva (spremljanje). trije zaradi recidiva, opaženega pri tretjem mesečnem obisku podaljšane faze.
Med zdravljenjem z eltrombopagom je 59% (23/39) postalo neodvisno od transfuzije trombocitov (28 dni brez transfuzije trombocitov) in 27% (10/37) neodvisno od transfuzije eritrocitov (56 dni brez transfuzije eritrocitov). Najdaljše obdobje brez transfuzije trombocitov pri neodzivnih je bilo 27 dni (mediana). Najdaljše obdobje brez transfuzije trombocitov pri odzivnikih je bilo 29 dni (mediana). Najdaljše obdobje brez transfuzije eritrocitov pri odzivnikih je bilo 266 dni (mediana).
Več kot 50% odzivnih bolnikov, ki so bili na začetku odvisni od transfuzije, je imelo> 80% zmanjšanje potrebe po transfuziji trombocitov in eritrocitov od izhodišča.
Predhodni rezultati podporne študije (študija ELT116826), tekoče, ne randomizirane, odprte študije z eno roko, faze II, pri neodpornih osebah z AAS, so pokazali dosledne rezultate. Podatki so omejeni na 21 od 60 predvidenih bolnikov, hematološki odziv pa so opazili pri 52% bolnikov po 6 mesecih. Pri 45% bolnikov so poročali o večlinearnih odzivih.
05.2 Farmakokinetične lastnosti
Farmakokinetika
Podatki o koncentraciji eltrombopaga v plazmi - čas, zbran pri 88 bolnikih z ITP v TRA100773A in TRA100773B, so bili združeni s podatki 111 zdravih odraslih oseb v populacijski farmakokinetični analizi. Predstavljene so ocene plazemske AUC (0-?) In Cmax eltrombopaga pri bolnikih z ITP (preglednica 8).
Tabela 8: Geometrijsko povprečje (95% interval zaupanja) farmakokinetičnih parametrov plazme eltrombopaga v stanju dinamičnega ravnovesja pri odraslih z ITP
a-ocene AUC (0-?) in Cmax na podlagi post-hoc populacijskih farmakokinetičnih vrednosti.
Podatki o plazemskih koncentracijah eltrombopaga, zbranih pri 590 osebah, okuženih s HCV, vključenih v študije faze III TPL103922 / ENABLE 1 in TPL108390 / ENABLE 2, so bile združene s podatki o bolnikih, okuženih s HCV, vključenih v študijo faze TPL102357, in zdravih odraslih oseb pri populacijska farmakokinetična analiza. Ocene Cmax in AUC plazme eltrombopaga v plazmi (0-?) Pri bolnikih, okuženih s HCV, vključenih v študije 3. faze, so za vsak odmerek navedene v preglednici 9.
Tabela 9 Alo aloe geometrijske sredine (95% IZ) stanje dinamičnega ravnovesja plazemske farmakokinetične parametre eltrombopaga pri bolnikih s kronično okužbo s HCV
Podatki so predstavljeni kot geometrijska sredina (95% IZ).
AUC (0-?) In Cmax na podlagi ocen post-hoc populacijski farmakokinetiki pri najvišjem odmerku v vsakem bolniku.
Absorpcija in biološka uporabnost
Največja koncentracija eltrombopaga se pojavi 2 do 6 ur po peroralnem dajanju. Sočasna uporaba eltrombopaga z antacidi in drugimi izdelki, ki vsebujejo polivalentne katione, kot so mlečni izdelki in mineralni dodatki, znatno zmanjša izpostavljenost eltrombopagu (glejte poglavje 4.2).. V študiji relativne biološke uporabnosti pri odraslih je prašek eltrombopaga za peroralno suspenzijo dosegel 22% višjo AUC v plazmi (0-?) V primerjavi s tabletami. Absolutna peroralna biološka uporabnost eltrombopaga po zaužitju pri ljudeh ni bila ugotovljena. Na podlagi izločanja z urinom in presnovkov, izločenih v blatu, je bila ocenjena peroralna absorpcija snovi, povezanih z zdravili, po dajanju enkratnega odmerka raztopine 75 mg eltrombopaga na najmanj 52%.
Distribucija
Eltrombopag se močno veže na beljakovine človeške plazme (> 99,9%), pretežno na albumin. Eltrombopag je substrat BCRP, vendar ni substrat P-glikoproteina ali OATP1B1.
Biotransformacija
Eltrombopag se presnavlja predvsem z razcepom, oksidacijo in konjugacijo z glukuronsko kislino, glutationom ali cisteinom. V radioaktivno označeni študiji na ljudeh eltrombopag predstavlja približno 64% AUC0-? plazemska koncentracija radioaktivno označenega premoga. Ugotovljeni so bili tudi manjši presnovki zaradi glukuronidacije in oksidacije. Izobraževanje in vitro kažejo, da sta CYP1A2 in CYP2C8 odgovorna za oksidativno presnovo eltrombopaga. Uridin difosfoglukuronil transferaze UGT1A1 in UGT1A3 so odgovorne za glukuronidacijo, bakterije iz spodnjih prebavil pa so lahko odgovorne za cepitev.
Odprava
Ko se eltrombopag absorbira, se obsežno presnavlja. Prevladujoča pot izločanja eltrombopaga je po blatu (59%), pri čemer je 31% odmerka v urinu v obliki presnovkov. V urinu se ne zazna nespremenjena spojina (eltrombopag). Nespremenjeni eltrombopag, izločen z blatom, predstavlja približno 20% odmerka. Razpolovni čas izločanja eltrombopaga iz plazme je približno 21-32 ur.
Farmakokinetične interakcije
Na podlagi študije pri ljudeh z radioaktivno označenim eltrombopagom ima glukuronidacija manjšo vlogo pri presnovi eltrombopaga.Študije na človeškem jetrnem mikrosomu so identificirale UGT1A1 in UGT1A3 kot encime, odgovorne za glukuronidacijo eltrombopaga. Eltrombopag je zaviralec več encimov UGT. in vitro. Klinično pomembne interakcije z zdravili, ki vključujejo glukuronidacijo, niso pričakovane zaradi omejenega prispevka posameznih encimov UGT pri glukuronidaciji eltrombopaga in potencialnih sočasno uporabljenih zdravil.
Približno 21% odmerka eltrombopaga bi lahko bilo podvrženo oksidativni presnovi. Študije na človeških jetrnih mikrosomih so odkrile CYP1A2 in CYP2C8 kot encima, odgovorna za oksidacijo eltrombopaga. Na podlagi podatkov eltrombopag ne zavira ali inducira encimov CYP in vitro in in vivo (glejte poglavje 4.5)
Izobraževanje in vitro pokazala, da je eltrombopag zaviralec transporterja OATP1B1 in zaviralec transporterja BCRP in eltrombopaga v študiji klinične interakcije poveča izpostavljenost OATP1B1 in BCRP substrata rosuvastatina (glejte poglavje 4.5). V kliničnih študijah z eltrombopagom je Priporočeno je bilo 50-odstotno zmanjšanje odmerka statinov. Sočasna uporaba 200 mg ciklosporina (zaviralec BCRP) je zmanjšala Cmax eltrombopaga in AUCinf za 25% oziroma 18%. Sočasna uporaba 600 mg ciklosporina je zmanjšala Cmax eltrombopaga in AUCinf za 39% in 24%.
Eltrombopag kelatira polivalentne katione, kot so železo, kalcij, magnezij, aluminij, selen in cink (glejte poglavji 4.2 in 4.5).
Dajanje enkratnega 50 mg odmerka eltrombopaga v tabletah s standardnim visokokaloričnim obrokom, zajtrk z visoko vsebnostjo maščob, ki je vseboval mlečne izdelke, je zmanjšal povprečno AUC0-? Eltrombopaga v plazmi za 59% in Cmax v povprečju za 65%.
Dajanje enkratnega 25 mg odmerka eltrombopaga v prahu za peroralno suspenzijo z obrokom z visoko vsebnostjo kalcija, zmernimi maščobami in kalorijami je znižalo povprečno AUC0-? Eltrombopaga v plazmi za 75% in povprečno Cmax za 79%. To zmanjšanje izpostavljenosti je bilo oslabljeno, ko enkratni 25-miligramski odmerek eltrombopaga v prahu za peroralno suspenzijo smo dali 2 uri pred obrokom z visoko vsebnostjo kalcija (povprečna AUC0-? Zmanjšana za 20% in povprečna Cmax za 14%).
Živila z nizko vsebnostjo kalcija (sadje, pusto šunko, govedina in sadni sok brez dodanega kalcija, magnezija ali železa), sojino mleko brez dodanega in pšenica nimajo pomembnega vpliva na izpostavljenost eltrombopaga v plazmi, ne glede na vsebnost kalorij in maščob (glejte poglavja 4.2 in 4.5).
Posebne populacije bolnikov
Odpoved ledvic
Farmakokinetiko eltrombopaga so proučevali po dajanju eltrombopaga odraslim osebam z ledvično insuficienco. Po enkratnem odmerku 50 mg je bila AUC0-? Eltrombopaga za 32% do 36% nižja pri osebah z blago do zmerno okvaro ledvic in 60% nižja pri osebah s hudo okvaro ledvic v primerjavi z zdravimi prostovoljci. variabilnosti in znatnega prekrivanja izpostavljenosti med bolniki z ledvično insuficienco in zdravimi prostovoljci.Koncentracije prostega (aktivnega) eltrombopaga za to zdravilo, ki se močno veže na beljakovine, bolniki z okvarjenim delovanjem ledvic morajo eltrombopag uporabljati previdno in pod skrbnim nadzorom, npr. opravljanje serumskega kreatinina in / ali analize urina (glejte poglavje 4.2). Učinkovitost in varnost eltrombopaga nista bili ugotovljeni. pri osebah z zmerno do hudo ledvično in jetrno insuficienco.
Jetrna insuficienca
Farmakokinetiko eltrombopaga so proučevali po dajanju eltrombopaga odraslim osebam z jetrno insuficienco. Po dajanju enkratnega odmerka 50 mg je bila AUC0-? Eltrombopaga za 41% višja pri osebah z blago okvaro jeter in za 80% do 93% pri osebah z zmerno do zmerno okvaro jeter, hudo v primerjavi z zdravimi prostovoljci. Med bolniki z jetrno insuficienco in zdravimi prostovoljci je prišlo do znatne variabilnosti in precejšnjega prekrivanja. Prostih (aktivnih) koncentracij eltrombopaga za to zdravilo, ki se močno veže na beljakovine, niso izmerili.
Vpliv jetrne insuficience na farmakokinetiko eltrombopaga po večkratni uporabi je bil ocenjen s populacijsko farmakokinetično analizo pri 28 zdravih odraslih in 714 bolnikih z okvaro jeter (673 bolnikov z okužbo s HCV in 41 bolnikov z jetrno boleznijo druge etiologije). Od teh 714 bolnikov je imelo 642 blago jetrno insuficienco, 67 zmerno jetrno insuficienco in 2 hudo jetrno insuficienco. V primerjavi z zdravimi prostovoljci so imeli bolniki z blago okvaro jeter AUC eltrombopaga v plazmi (0-?) Več kot približno 111% (95% IZ: 45% do 283%), pri bolnikih z zmerno okvaro jeter pa AUC eltrombopaga ( 0-?) Več kot približno 183% (95% IZ: 90% do 459%).
Zato eltrombopaga ne smemo uporabljati pri bolnikih z ITP z zmerno do hudo okvaro jeter (ocena Child-Pugh ≥ 5), razen če pričakovana korist odtehta ugotovljeno tveganje za trombozo portalne vene (glejte poglavji 4.2 in 4.4). Pri bolnikih, okuženih s HCV, začnite z eltrombopagom v odmerku 25 mg enkrat na dan (glejte poglavje 4.2).
Dirka
Vpliv vzhodnoazijske narodnosti na farmakokinetiko eltrombopaga je bil ocenjen s populacijsko farmakokinetično analizo pri 111 zdravih odraslih (31 vzhodnoazijskih) in 88 bolnikih z ITP (18 vzhodnoazijskih). Na podlagi ocen farmakokinetičnih populacij vzhodnoazijskih bolnikov z ITP kot Japonci, Kitajci, Tajvanci in Korejci) so imeli približno 49% višje vrednosti AUC eltrombopaga v plazmi (0-?) v primerjavi z nevzhodnoazijskimi bolniki, ki so bili pretežno belci (glejte poglavje 4.2).
Vpliv vzhodnoazijske narodnosti (kot so Kitajci, Japonci, Tajvanci, Korejci in Tajci) na farmakokinetiko eltrombopaga so ocenili s populacijsko farmakokinetično analizo pri 635 bolnikih, okuženih s HCV (145 vzhodnoazijskih in 69 jugovzhodnoazijskih), na podlagi ocen prebivalstva po farmakokinetični analizi so imeli bolniki vzhodnoazijske narodnosti približno 55% višje vrednosti AUC (0-?) eltrombopaga v plazmi v primerjavi z bolniki drugih ras, za katere so bili pretežno belci (glejte poglavje 4.2).
Seks
Vpliv spola na farmakokinetiko eltrombopaga so ovrednotili s populacijsko farmakokinetično analizo pri 111 zdravih odraslih (14 žensk) pri 88 bolnikih z ITP (57 žensk).Na podlagi ocen populacijskih farmakokinetičnih analiz so imele bolnice z ITP približno 23% višje vrednosti AUC eltrombopaga v plazmi (0-?) V primerjavi z bolniki, brez prilagoditev telesnih razlik.
Vpliv spola na farmakokinetiko eltrombopaga so ovrednotili s populacijsko farmakokinetično analizo pri 635 bolnikih, okuženih s HCV (260 žensk). Glede na modelne ocene so imele bolnice z okužbo s HCV približno 41% višje vrednosti AUC eltrombopaga v plazmi (0-?) V primerjavi z bolniki moškega spola.
Starost
Vpliv starosti na farmakokinetiko eltrombopaga je bil ocenjen s populacijsko farmakokinetično analizo pri 28 zdravih osebah, 673 bolnikih z okužbo s HCV in 41 bolnikih s kronično boleznijo jeter druge etiologije v starosti 19 let. uporaba eltrombopaga pri bolnikih, starih ≥ 75 let. Na podlagi modelnih ocen so imeli starejši bolniki (≥ 65 let) približno 41% višje vrednosti AUC eltrombopaga v plazmi (0-?) V primerjavi z mlajšimi bolniki (glejte poglavje 4.2).
Pediatrična populacija (stari 1-17 let)
Farmakokinetiko eltrombopaga so ocenjevali pri 168 pediatričnih preiskovancih z ITP v dveh študijah enkrat na dan, TRA108062 / PETIT in TRA115450 / PETIT-2. Navidezni plazemski očistek eltrombopaga po peroralni uporabi (CL / F) se je povečeval s povečanjem telesne mase.
Učinki rase in spola na ocene CL / F eltrombopaga v plazmi so bili skladni pri pediatričnih in odraslih bolnikih. Vzhodnoazijski pediatrični bolniki z ITP so imeli približno 43% višjo AUC eltrombopaga v plazmi (0-?) Kot bolniki ne-vzhodne Azije. Ženske pediatričnih bolnikov z ITP so imele približno 25% povečanje "AUC plazme (0-?) Eltrombopaga v primerjavi z moškimi .
Farmakokinetični parametri eltrombopaga pri pediatričnih osebah z ITP so prikazani v tabeli 10.
Preglednica 10. Geometrijska sredina (95% IZ) farmakokinetičnih parametrov plazemske koncentracije eltrombopaga v stanju dinamičnega ravnovesja pri pediatričnih osebah z ITP (režim odmerjanja 50 mg enkrat na dan)
Podatki so predstavljeni kot geometrijska sredina (95% IZ). AUC (0-?) In Cmax temeljijo na post hoc populacijskih farmakokinetičnih ocenah.
05.3 Predklinični podatki o varnosti
Eltrombopag ne spodbuja proizvodnje trombocitov pri miših, podganah ali psih zaradi specifičnosti edinstvenega receptorja TPO, zato podatki, pridobljeni od teh živali, ne predstavljajo popolnega modela za oceno možnih farmakološko povezanih neželenih učinkov eltrombopaga pri ljudeh. reproduktivne in rakotvorne študije.
Pri glodalcih so odkrili katarakto, povezano z zdravljenjem, ki je bila odvisna od odmerka in časa. Pri izpostavljenostih, večjih od 6-kratne klinične izpostavljenosti pri odraslih pri odraslih bolnikih z ITP v odmerku 75 mg / dan in pri izpostavljenosti 3-kratne klinične izpostavljenosti pri ljudeh pri odraslih bolnikih, okuženih s HCV, pri 100 mg / dan, izpostavljenosti na podlagi AUC, katarakte pri miših po 6 tednih in pri podganah po 28 tednih zdravljenja. odmerek 100 mg / dan, izpostavljenost glede na AUC, katarakto so opazili pri miših po 13 tednih in pri podganah po 39 tednih zdravljenja. Pri nedonošenih odmerkih pri mladoletnih podganah pred odstavitvijo, ki so jih dajali od 4. do 32. dneva (približno 2 človeški leti na koncu obdobja odmerjanja), so opazili motnosti očesa (histologija ni bila izvedena) v enakih odmerkih 75 mg / dan. 9 -kratna največja klinična izpostavljenost pri ljudeh pri pediatričnih bolnikih z ITP glede na AUC. Pri mlajših podganah, ki so prejemale 5 -krat večjo klinično izpostavljenost pri ljudeh pri pediatričnih bolnikih z ITP, pri mlajših podganah niso opazili katarakte. ali pediatrični bolniki z ITP v odmerku 75 mg / dan in enakovredni klinični izpostavljenosti pri ljudeh pri bolnikih z okužbo s HCV v odmerku 100 mg / dan (glede na AUC).
V študijah na miših in podganah, ki so trajale do 14 dni, so pri izpostavljenostih, ki so bile na splošno povezane z obolevnostjo in umrljivostjo, opazili toksičnost za ledvične tubule. Tubularno toksičnost so opazili tudi v 2-letni peroralni študiji karcinogenosti pri miših v odmerkih 25, 75 in 150 mg / kg / dan. Učinki so bili pri manjših odmerkih manj izraziti in so bili označeni z vrsto regenerativnih sprememb. Izpostavljenost pri najnižjem odmerku je bila 1,2 ali 0,8 -kratna klinična izpostavljenost pri ljudeh na podlagi AUC pri odraslih ali pediatričnih bolnikih z ITP pri 75 mg / dan in 0,6 -kratna L. klinična izpostavljenost pri bolnikih s HCV v odmerku 100 mg / dan, izpostavljenost na podlagi AUC.Ledvični učinki pri podganah po 28 tednih ali pri psu po 52 tednih pri izpostavljenosti 4 in 2 -kratni klinični izpostavljenosti pri ljudeh pri odraslih bolnikih z ITP in 3 in 2 -kratni klinični izpostavljenosti pri pediatričnih bolnikih pri ljudeh niso bili opaženi. z ITP v odmerku 75 mg / dan in pri izpostavljenosti 2 -krat in ekvivalentno klinični izpostavljenosti pri ljudeh pri bolnikih s HCV v odmerku 100 mg / dan, izpostavljenosti glede na AUC.
Degeneracijo in / ali nekrozo hepatocitov, ki jo pogosto spremljajo povišani serumski jetrni encimi, so opazili pri miših, podganah in psih v odmerkih, ki so bili povezani z obolevnostjo in smrtnostjo ali so jih slabo prenašali. Po kroničnem zdravljenju pri podganah (28 tednov) in psih (52 tednov) pri izpostavljenosti 4 ali 2 -kratni klinični izpostavljenosti pri ljudeh pri odraslih bolnikih z ITP in izpostavljenosti 3 ali 2 -kratni klinični izpostavljenosti pri človeku pri pediatričnih bolnikih z ITP niso opazili nobenih jetrnih učinkov. pri odmerku 75 mg / dan in 2 -krat ali ekvivalentno klinični izpostavljenosti ljudi pri bolnikih, okuženih s HCV, v odmerku 100 mg / dan, izpostavljenosti glede na AUC.
V kratkotrajnih študijah pri slabo prenašanih odmerkih pri podganah in psih (izpostavljenost večja od 10 ali 7-kratna klinična izpostavljenost pri odraslih pri odraslih ali pediatričnih bolnikih z ITP v odmerku 75 mg / dan in izpostavljenost več kot 4-krat na 1-krat klinično za ljudi opazili so izpostavljenost pri bolnikih, okuženih s HCV v odmerku 100 mg / dan, izpostavljenost glede na AUC), zmanjšano število retikulocitov in regenerativno eritroidno hiperplazijo kostnega mozga (samo pri podganah). do 28 tednov pri podganah, 52 tednov pri psih in 2 leti pri miših ali podganah pri največjih toleriranih odmerkih, kar je ustrezalo 2 do 4-kratni izpostavljenosti pri ljudeh pri odraslih ali pediatričnih bolnikih z ITP v odmerku 75 mg / dan in pri izpostavljenosti, manjši od 2-kratne klinične izpostavljenosti pri ljudeh pri bolnikih, okuženih s HCV, v odmerku 100 mg / dan, izpostavljenost ioni na osnovi AUC.
Endostalno hiperostozo so opazili v 28-tedenski študiji toksičnosti pri podganah pri neznosnem odmerku 60 mg / kg / dan (6-krat ali 4-kratna klinična izpostavljenost pri odraslih pri odraslih ali pediatričnih bolnikih z ITP v odmerku 75 mg / dan in 3 krat pri človeški klinični izpostavljenosti pri bolnikih, okuženih s HCV, v odmerku 100 mg / dan, izpostavljenosti glede na AUC) .Kostnih sprememb pri miših ali podganah po izpostavljenosti do življenja (2 leti) pri 4 ali 2 -kratni klinični izpostavljenosti pri ljudeh niso opazili pri odraslih ali pediatričnih bolnikih z ITP v odmerku 75 mg / dan in pri 2 -kratni klinični izpostavljenosti pri ljudeh pri bolnikih s HCV v odmerku 100 mg / dan, izpostavljenosti glede na AUC.
Eltrombopag ni bil rakotvoren pri miših v odmerkih do 75 mg / kg / dan ali pri podganah v odmerkih do 40 mg / kg / dan (izpostavljenost do 4 ali 2 -kratna klinična izpostavljenost pri odraslih pri pediatričnih bolnikih odmerek 75 mg / dan in 2-kratnik klinične izpostavljenosti pri ljudeh pri bolnikih, okuženih s HCV, v odmerku 100 mg / dan, izpostavljenost glede na AUC) .Eltrombopag ni bil mutagen ali klastogen v testni mutaciji na bakterijah ali v dveh testih in vivo pri podganah (mikrojedrna in nenačrtovana sinteza DNA, 10 -krat ali 8 -kratna klinična izpostavljenost pri odraslih pri odraslih ali pediatričnih bolnikih z ITP v odmerku 75 mg / dan in 7 -kratna klinična izpostavljenost pri bolnikih z okužbo s HCV v odmerku 100 mg / dan, izpostavljenosti na podlagi Cmax). V testu in vitro pri mišjem limfomu je bil eltrombopag obrobno pozitiven (povečane mutacije). Ta opažanja in vitro In in vivo kažejo, da eltrombopag ne predstavlja genotoksičnega tveganja za ljudi.
Eltrombopag ne vpliva na plodnost samic, zgodnji razvoj zarodkov ali razvoj zarodkov in plodov pri podganah v odmerkih do 20 mg / kg / dan (2-kratna klinična izpostavljenost pri odraslih pri odraslih ali mladostnikih (12 do 17 let) z ITP v odmerku 75 mg / dan in kar ustreza klinični izpostavljenosti ljudi pri bolnikih z okužbo s HCV v odmerku 100 mg / dan, izpostavljenosti glede na AUC). Prav tako ni bilo vpliva na razvoj zarodkov in plodov pri kuncih v odmerkih do 150 mg / kg / dan, največji preizkušeni odmerek (0,3 do 0,5-kratna klinična izpostavljenost ljudi pri bolnikih z ITP v odmerku 75 mg / dan in pri okuženih s HCV bolniki v odmerku 100 mg / dan, izpostavljenost glede na AUC) .Klinična izpostavljenost pri ljudeh pri bolnikih z ITP v odmerku 75 mg / dan in 3 -kratna klinična izpostavljenost pri bolnikih z okužbo s HCV v odmerku 100 mg / dan dan, izpostavljenosti na podlagi AUC), je bilo zdravljenje z eltrombopagom povezano z embrionalno smrtnostjo (povečana izguba pred in po implantaciji), zmanjšano telesno težo ploda in težo noseče maternice v študiji plodnosti žensk ter nizko incidenco reber materničnega vratu in zmanjšanjem ploda telesne mase v študiji plodnosti žensk.študijo razvoja zarodka in ploda Eltrombopag je treba med nosečnostjo uporabljati le, če pričakovana korist upravičuje možno tveganje za plod (glejte poglavje 4.6). Eltrombopag ni vplival na plodnost pri samcih podgan v odmerkih do 40 mg / kg / dan, kar je največji preizkušeni odmerek (3 -kratna klinična izpostavljenost pri ljudeh pri bolnikih z ITP pri 75 mg / dan in 2 -kratna l -klinična izpostavljenost pri bolnikih, okuženih s HCV v odmerku 100 mg / dan, izpostavljenost glede na AUC) .Pri študiji pred in postnatalnega razvoja pri podganah ni bilo škodljivih učinkov na nosečnost, porod ali dojenje samic podgan F0 pri materinih netoksičnih odmerkih (10 in 20). mg / kg / dan) in ne vpliva na rast, razvoj, nevrološko vedenje ali reproduktivno funkcijo potomcev (F1).
Eltrombopag so odkrili v plazmi vseh potomcev podgan F1 v celotnem 22 -urnem obdobju vzorčenja po dajanju zdravila materam F0, kar kaže na to, da je bila izpostavljenost neonatalnih podgan eltrombopagu verjetno posledica dojenja.
Izobraževanje in vitro pri eltrombopagu kažejo na potencialno tveganje fototoksičnosti; pri glodalcih pa ni bilo dokazov o kožni fototoksičnosti (10 ali 7 -kratna klinična izpostavljenost pri odraslih pri odraslih ali pediatričnih bolnikih z ITP v odmerku 75 mg / dan in 5 -kratna klinična izpostavljenost pri bolnikih z okužbo s HCV v odmerku 100 mg / dan, izpostavljenost glede na AUC) ali očesno fototoksičnost (izpostavljenost več kot 4 -kratna klinična izpostavljenost pri odraslih pri odraslih ali pediatričnih bolnikih z ITP pri 75 mg / dan in 3 -kratna klinična izpostavljenost pri bolnikih, okuženih s HCV, v odmerku 100 mg / dan, izpostavljenosti na podlagi AUC). Poleg tega klinična farmakološka študija pri 36 preiskovancih ni pokazala dokazov, da bi se po uporabi 75 mg eltrombopaga povečala fotosenzitivnost. To je bilo izmerjeno z zakasnjenim fototoksičnim indeksom, vendar potencialnega tveganja za fotoalergijo ni mogoče izključiti, ker ni mogoče izvesti posebnih predkliničnih študij.
Pri mladoletnih podganah ni ugotovitev, ki bi kazale na večje tveganje toksičnosti pri zdravljenju z eltrombopagom pri pediatričnih bolnikih kot pri odraslih z ITP.
06.0 FARMACEVTSKE INFORMACIJE
06.1 Pomožne snovi
Revolade 12,5 mg filmsko obložene tablete
Jedro tabličnega računalnika
Magnezijev stearat
Manitol (E421)
Mikrokristalna celuloza
Povidon (K30)
Natrijev škrobni glikolat
Obloga tablet
Hipromeloza
Makrogol 400
Polisorbat 80
Titanov dioksid (E171)
Revolade 25 mg filmsko obložene tablete
Jedro tabličnega računalnika
Magnezijev stearat
Manitol (E421)
Mikrokristalna celuloza
Povidon
Natrijev škrobni glikolat
Obloga tablet
Hipromeloza
Makrogol 400
Polisorbat 80
Titanov dioksid (E171)
Revolade 50 mg filmsko obložene tablete
Jedro tabličnega računalnika
Magnezijev stearat
Manitol (E421)
Mikrokristalna celuloza
Povidon
Natrijev škrobni glikolat
Obloga tablet
Hipromeloza
Rdeči železov oksid (E172)
Rumeni železov oksid (E172)
Makrogol 400
Titanov dioksid (E171)
Revolade 75 mg filmsko obložene tablete
Jedro tabličnega računalnika
Magnezijev stearat
Manitol (E421)
Mikrokristalna celuloza
Povidon
Natrijev škrobni glikolat
Obloga tablet
Hipromeloza
Rdeči železov oksid (E172)
Črni železov oksid (E172)
Makrogol 400
Titanov dioksid (E171)
06.2 Nezdružljivost
Ni pomembno.
06.3 Obdobje veljavnosti
4 leta.
06.4 Posebna navodila za shranjevanje
Za shranjevanje tega zdravila niso potrebni posebni pogoji.
06.5 Vrsta ovojnine in vsebina pakiranja
Filmsko obložene tablete
Aluminijasti pretisni omoti (PA / Alu / PVC / Alu) v pakiranju, ki vsebuje 14 ali 28 filmsko obloženih tablet, in v več pakiranju, ki vsebuje 84 (3 pakiranja po 28) filmsko obloženih tablet.
Na trgu ni vseh navedenih pakiranj.
06.6 Navodila za uporabo in rokovanje
Neuporabljena zdravila in odpadke, pridobljene iz tega zdravila, je treba odstraniti v skladu z lokalnimi predpisi.
07.0 IMETNIK DOVOLJENJA ZA PROMET
Novartis Europharm Limited
Poslovni park Frimley
Camberley GU16 7SR
UK
08.0 ŠTEVILKA DOVOLJENJA ZA PROMET
Revolade 12,5 mg filmsko obložene tablete
EU/1/10/612/010
039827100
EU/1/10/612/011
039827112
EU/1/10/612/012
039827124
Revolade 25 mg filmsko obložene tablete
EU/1/10/612/001
039827011
EU/1/10/612/002
039827023
EU/1/10/612/003
039827035
Revolade 50 mg filmsko obložene tablete
EU/1/10/612/004
039827047
EU/1/10/612/005
039827050
EU/1/10/612/006
039827062
Revolade 75 mg filmsko obložene tablete
EU/1/10/612/007
039827074
EU/1/10/612/008
039827086
EU/1/10/612/009
039827098
09.0 DATUM PRVEGA DOVOLJENJA ALI PODALJŠANJA DOVOLJENJA
Datum prve odobritve: 11. marec 2010
Datum zadnje obnove: 15. januar 2015
10.0 DATUM REVIZIJE BESEDILA
Novembra 2016