Splošnost
Alkilirajoča sredstva so skupina zdravil, ki se uporabljajo za zdravljenje raka. Te molekule delujejo tako, da vmešajo (tj. Vstavijo) alkilne skupine med dve verigi, ki sestavljata dvojno vijačnico DNA.
V zdravih celicah obstajajo obrambni mehanizmi za popravilo poškodb, ki se lahko pojavijo v DNK. V rakavih celicah pa so ti mehanizmi veliko manj učinkoviti in zato so obolele celice še posebej občutljive na škodo, ki jo povzročijo alkilirajoča sredstva. Vendar pa te spojine kažejo tudi določeno toksičnost za zdrave celice, zlasti na ravni tistih tkiv, za katere je značilen hiter promet celic, kot se to na primer pojavi v sluznicah prebavil, v kostnem mozgu ali na koži, lasišču.
DNK je sestavljen iz dveh verig, ki sta med seboj povezani in tvorita dvojno vijačnico.
DNK je sestavljena iz številnih monomerov, imenovanih nukleotidi. Obstajajo 4 vrste nukleotidov: adenin (A), gvanin (G), citozin (C) in timin (T), ki se združujejo z edinstvenimi pari AT (adenin-timin) in CG (citozin-gvanin), ki jih držijo vodikove vezi .
Zaporedje baz, prisotnih vzdolž molekule DNA, nosi genetske podatke.
Alkilirajoča sredstva so odvisna od odmerka, tj.Količina odmrlih rakavih celic je neposredno sorazmerna s količino uporabljenega zdravila.
Lahko jih dajemo sami ali v kombinaciji z drugimi zdravili in / ali drugimi terapevtskimi strategijami.
Nedavno so odkrili, da je "hipertermijav kombinaciji z zdravljenjem z alkilirajočimi sredstvi lahko okrepi njegove učinke.
Zgodovina
Pred uporabo kot antineoplastično kemoterapijo so bila alkilirajoča sredstva bolj znana kot "žveplove gorčice"Žveplove gorčice so bogovi mehurček plina (t.j. ustvarjajo mehurje na koži), ki so jih med prvo svetovno vojno uporabljali kot kemično orožje.
Dva farmakologa - Louis Goodman in Alfred Gilman - sta na zahtevo obrambnega ministrstva ZDA leta 1942 začela preučevati te spojine. Farmakologa sta opazila, da so žveplove gorčice preveč hlapne snovi, da bi jih lahko uporabili v laboratorijskih študijah, zato so atom žvepla (S) žveplove gorčice nadomestili z atomom dušika (N). dušikove gorčice, za katero je značilna nižja nestanovitnost in večja stabilnost.
Dušikove gorčice so bile prva alkilirajoča sredstva, ki so jih preučevali za možno uporabo pri zdravljenju tumorjev.
Vrste alkilirajočih sredstev
Alkilirajoča sredstva, ki se uporabljajo pri zdravljenju raka, lahko razdelimo v tri kategorije glede na način, kako izvajajo svoje delovanje.
Klasična alkilirajoča sredstva
Klasična alkilirajoča sredstva so opredeljena kot taka, ker v svoji strukturi predstavljajo prave alkilirajoče skupine, ki so vstavljene v dvojno verigo DNA. Alkilirajoča skupina je vezana na atom dušika, ki je prisoten v strukturi gvanina (eden od štirih nukleotidov, ki sestavljajo DNK).
Ta kategorija vključuje:
- The dušikove gorčice, med katerimi izstopajo mekloretamin, melfalan, klorambucil, estramustin, ciklofosfamid, ifosfamid In uramustin.
- The dušikove sečnine, katerega del so karmustin, lomustin In streptozocin.
- The alkil sulfonati, med katerimi najdemo busulfan.
- The aziridin, med katerimi najdemo tiotepa (ali tio-TEPA) in njegovih izpeljank. Ta zdravila se običajno štejejo za klasična alkilirajoča sredstva, včasih pa jih lahko obravnavamo kot nekonvencionalna alkilirajoča sredstva.
Spojine, ki delujejo kot alkilirajoča sredstva
Te spojine ne vmešajo prave alkilne skupine v dvojno verigo DNA, ampak se nanjo vežejo na enak način kot klasična alkilirajoča sredstva.
Ta kategorija vključuje i platinski kompleksi organov. Med temi najdemo cisplatin, karboplatin, oksalilplatin In satraplatin.
Nekonvencionalna sredstva za alkiliranje
Ta sredstva vmešajo alkilno skupino v dvojno vijačnico DNA, vendar je - za razliko od klasičnih alkilirajočih sredstev - skupina vezana na atom kisika, ki je prisoten v strukturi gvanina. prokarbazin in jaz triazeni (vključno z dekarbazin, mitozolomid In temozolomid).
Aplikacije
Alkilirajoča sredstva se pogosto uporabljajo pri zdravljenju številnih vrst raka, vključno z levkemijami, limfomi, karcinomi in sarkomi. Zdi se, da so nekatere vrste alkilirajočih sredstev selektivne za specifične tumorje. Tu je nekaj primerov:
- The dušikove sečnine uporabljajo se predvsem za zdravljenje možganskih tumorjev;
- The melfalan uporablja se pri multipli mielomi;
- The alkil sulfonati uporabljajo se za zdravljenje kronične mieloične levkemije;
- Tam tiotepa uporablja se za zdravljenje raka dojk in jajčnikov ter za rak papilarnega mehurja.
