Vzrok Duchennove mišične distrofije je mutacija gena, ki kodira distrofin, beljakovino, ki je bistvena za zdravje in delovanje mišic.
Duchennova mišična distrofija se začne pojavljati v prvih letih življenja, kar vpliva na aktivnost glavnih mišic okončin; od tega trenutka se bolnikovo stanje počasi, a postopoma slabša: v otroštvu jih prisili v invalidski voziček in, med adolescenco in začetkom odrasle dobe povzroča prve težave s srcem in dihali, katerih razvoj bo najpogostejši vzrok smrti do 30. leta starosti.
Žal še vedno ni zdravila za Duchennovo mišično distrofijo; bolniki pa lahko računajo na različna simptomatska zdravljenja, ki lahko ublažijo simptome in podaljšajo pričakovano življenjsko dobo.
Kratek opomnik o genetiki
Kaj je DNK?
V celičnem jedru je DNA biološka makromolekula, ki vsebuje vse potrebne informacije za pravilen razvoj in delovanje celic živih organizmov, v katerih je prisotna.
Kaj so kromosomi?
Kromosomi so strukturne enote, v katerih je organizirana DNK.
Vsaka celica zdravega človeka vsebuje 22 parov avtosomnih (ali nespolnih) kromosomov in en par spolnih kromosomov (to sta X in Y pri moških in dva X pri ženskah).
En kromosom vsakega para 23 je od matere, drugi pa od očeta.
Kaj so geni?
Geni so kratki odseki (ali sekvence) DNA s temeljnim biološkim pomenom: iz njih pravzaprav izvirajo molekule, ki so bistvene za življenje: beljakovine.
Za vsak gen obstajata dve različici, imenovani aleli, ki spadata ena v materinski kromosom, druga pa v očetovski kromosom.
Kaj je genetska mutacija?
Gre za "spremembo zaporedja DNA, ki tvori gen.
Zaradi te spremembe je nastali protein bodisi okvarjen ali popolnoma odsoten; v obeh primerih so lahko učinki škodljivi tako za življenje celice, v kateri pride do mutacije, kot za celotno telo.
Duchennova mišična distrofija: na katere mišice vpliva?
Duchennova mišična distrofija najprej prizadene prostovoljne mišice spodnjih in zgornjih okončin, ki so v nekem odnosu do trupa. Tipični cilji bolezni so torej: kvadricepsi, iliopsoas in zadnjica, kar zadeva spodnje okončine, in deltoidi, prsni koš, podkapularis, kar zadeva zgornje okončine.
V poznejši fazi se DMD razširi na dihalne mišice in miokard, čeprav niso ravno prostovoljne mišice.
Treba je opozoriti, da so prve mišice, ki so kdaj utrpile Duchennovo mišično distrofijo, mišice spodnjih okončin.
Epidemiologija: Kako pogosta je mišična distrofija Duchenne?
Za genetske mehanizme, o katerih bomo govorili kasneje, Duchennova mišična distrofija prizadene predvsem samce in le redko samice.
Po epidemioloških podatkih bi se vsak od 3.500-6.000 moških rodil z DMD.
Obstajajo različne oblike mišične distrofije; med temi je najpogostejša Duchennova.
Ali ste vedeli, da ...
V Italiji bi bilo okoli 2000 ljudi z Duchennovo mišično distrofijo.
Za dodatne informacije: Vrste mišične distrofije .Mutacija, odgovorna za DMD, povzroči popolno odsotnost distrofina.
Distrofin
Distrofin je beljakovina v celicah, ki sestavljajo mišično vlakno. Izvaja različne funkcije, zlasti:
- Združuje membrano mišičnega vlakna, imenovano sarkolema, s celično membrano in zunajceličnim matriksom.
- Uravnava gibanje kalcijevega iona v celici (opomba: kalcij je odgovoren za krčenje mišic).
V odsotnosti distrofina zato ti procesi ne uspejo in mišična celica se podvrže usodnemu oksidativnemu stresu.
Duchennova mišična distrofija: patogeneza
Odsotnost distrofina ima različne posledice:
- Prihaja do pretiranega prodiranja kalcijevega iona v sarkolemo, kar povzroči prekomeren vnos vode v mitohondrije mišičnih celic (miocitov), ki "počijo".
- Plazemske membrane mišičnih celic postanejo krhke in se zlahka zlomijo.
Ta krhkost membran, povezana z izgubo mitohondrijev, vodi v nekrozo celic. - Zgoraj opisani dogodki imajo bistveno hitrejši čas kot celični mehanizmi, odgovorni za popravilo in nadomestitev ogroženih miocitov. To neizogibno vodi v postopno poslabšanje položaja.
- Nadomestni odmrli miociti so vezivno (ali fibrotično) tkivo in maščobne celice. Ta proces poudarja edino navidezno povečanje nekaterih mišic, povečanje, ki ga strokovnjaki opredeljujejo z izrazom psevdohipertrofija.
Duchennova mišična distrofija: genetika
Duchennova mišična distrofija je bolezen, ki sledi recesivnemu dednemu vzorcu, vezanemu na X:
- Povezan s kromosomom X to pomeni, da je bolezen odvisna od mutacije gena, ki se nahaja na spolnem kromosomu X;
- Recesivno to pomeni, da morata biti oba alela odgovornega gena mutirana, da se patologija manifestira.
DMD večinoma prizadene moški spol iz zelo specifičnega genetskega razloga: moški ima samo en kromosom X (drugi je kromosom Y), zato mutacija gena, ki je v njem, cel organizmu odvzame kodiran protein. gen; ženska ima na drugi strani dva kromosoma X in ob prisotnosti genetskih bolezni s recesivno dedovanjem mutacija samo enega od njiju ne zadošča za določitev patologije (zdrav kromosom kompenzira pomanjkljivosti eden mutiran).
Da bi ženska trpela zaradi Duchennove mišične distrofije, morata oba kromosoma X mutirati v genu distrofina: to je redka, vendar ne nemogoča okoliščina, ki jo opazimo pri približno eni na vsakih 50.000 žensk.
Pravzaprav je treba opozoriti, da se DMD zaradi vrste kompleksnih genetskih razlogov, ki tukaj niso podrobno opisani, pojavi tudi pri nekaterih ženskah s samo enim mutiranim X kromosomom.
Duchennova mišična distrofija: dedovanje in prenos
Duchennova mišična distrofija je lahko dedna bolezen; genetska bolezen je stanje, ki je posledica mutacij, ki jih prenaša eden od staršev (ali celo oba).
V večini primerov dedno DMD sproži "srečanje med zdravim moškim in žensko, ki je zdrav nosilec bolezni. Mutacija v genu, ki kodira distrofin.
V takšni situaciji so lahko samo moški otroci bolni; hčerke pa so lahko le zdrave nosilke bolezni.
Vse to se zgodi zaradi zgoraj pojasnjenega razloga, ki se nanaša na različno število kromosomov X v obeh spolih.
Tukaj je podrobneje, kaj se lahko zgodi, ko zdrav moški in zdrava ženska z DMD spočneta otroka:
- THE sinovi imajo 50% možnosti, da so bolni ali zdravi. Bolni so, če podedujejo mutirani kromosom X od svoje matere, zdravi pa so, če podedujejo kromosom X brez mutacij od matere.
- The hčere imajo 50% možnosti, da so zdravi ali zdravi nosilec bolezni. Zdravi so, če od matere podedujejo zdrav kromosom X, zdravi pa so, če prejemajo mutirani X od matere.
Kot je razvidno, v obravnavani situaciji, tako pri sinovih kot hčerah, vedno igra mati ključno vlogo.
Treba je opozoriti, da je dedna mišična distrofija Duchenne lahko tudi posledica srečanja med bolnim moškim in zdravo žensko, ki je nosilec bolezni.
V tem edinstvenem primeru imajo moški otroci še naprej 50 -odstotno možnost, da bodo zdravi ali bolni (iz istih razlogov kot v prejšnjem primeru), hčere pa so lahko zdrave nosilke bolezni ali bolne (upoštevajoč, da očetove hčere vedno podedujejo mutirani X, bolni so, če prejmejo tudi mutirani X kromosom matere).
V primerjavi s prvim analiziranim primerom je ta druga situacija izrazito redkejša, dokaz za to pa je, da se ena od 50.000 žensk rodi z DMA.
Pridobljena Duchennova mišična distrofija
Čeprav je zelo redka, je Duchennova mišična distrofija lahko tudi stanje, ki se je razvilo kmalu po spočetju, med embrionalnim razvojem, kot posledica spontane mutacije.
V tem primeru govorimo o pridobljeni Duchennovo mišični distrofiji.
Pri pridobljenih oblikah DMD sta starša zdrava in mutacijski dogodek je popolnoma nemogoč.
in teči; nato se tudi trudi premikati roke in vrat.
Med adolescenco in začetkom odraslosti se šibkost še naprej razvija in prizadene skoraj vse mišice, vključno z neprostovoljnimi, ki so odgovorne za dihanje in miokard.
Treba je opozoriti, da se pri nekaterih bolnikih med boleznijo razvijejo tudi kognitivni primanjkljaji in vedenjske motnje.
Za dodatne informacije: simptomi mišične distrofije DuchenneDuchennova mišična distrofija: motorični simptomi
Značilne motorične manifestacije Duchennove mišične distrofije so:
- Zamuda prvih korakov (Opomba: lahko se pojavi tudi pri zdravih otrocih);
- Težave pri hoji, teku, skakanju in plezanju po stopnicah zaradi šibkosti mišic spodnjih okončin;
- Hoja niha, podobno kot pri "gosi" (mahanje ali nagibanje hoje);
- Hipostenija mišic zgornjih okončin in vratu;
- Težave pri vstajanju s tal. Bolnik se »vzpenja« nase, podpira zgornje okončine in kolena (Gowerjev znak);
- Povečanje telet zaradi že omenjenega pojava, znanega kot psevdohipertrofija;
- Lumbalna skolioza in hiperlordoza zaradi oslabitve upogibnih mišic kolka;
- Kontrakture zaradi dolgotrajne nepremičnosti, ki jim sledijo motnje sklepov.
Med koncem otroštva in začetkom pubertete so motorične težave, ki prizadenejo spodnje okončine, take, da prisilijo pacienta k uporabi invalidskega vozička.
Običajno je do 21. leta bolnik z DMD paraliziran od vratu navzdol.
Duchennova mišična distrofija: kognitivni simptomi
Kot je bilo pričakovano, se pri nekaterih bolnikih z DMD sčasoma razvijejo kognitivni primanjkljaji in vedenjske motnje.
Ti pogoji vključujejo na primer disleksijo, ADHD (motnjo pozornosti s hiperaktivnostjo) in kratkoročne pomanjkljivosti spomina.
Duchennova mišična distrofija: zapleti
Običajno se v mladosti ali pozni mladosti Duchennova mišična distrofija razširi na mišice srca (miokard), kar povzroči obliko razširjene kardiomiopatije.
Nato bolezen vključuje tudi neprostovoljne dihalne mišice (diafragma in medrebrne mišice) ter mišice, odgovorne za žvečenje; to nadaljnje poslabšanje sprva zgolj nagni k okužbam dihal (npr. pljučnica), kasneje pa povzroči odpoved dihanja.
Treba je opozoriti, da se medtem pojavljajo tudi osteoporoza (zaradi prisilne nepremičnosti) in prebavne težave (zaprtje), povezane z izgubo funkcije gladkih mišic črevesja.
Kardiomiopatija in težave z dihanjem napredujejo do usodne stopnje: običajno pri bolnikih z Duchennovo mišično distrofijo smrt dejansko nastopi zaradi kardio-dihalnih zapletov.
Smrtna starost večine bolnikov je okoli 30 let.
(Zdravniški pregled);Merjenje kreatin kinaze
Kri vsebuje encim kreatin kinazo (CK ali CPK).
Ugotovljeno je bilo, da imajo bolniki z DMD zelo visoke odmerke kreatin kinaze, 10 do 100 -krat višje od običajnih.
Merjenje ravni kreatin kinaze v krvi je koristno pri ugotavljanju nenormalnega stanja, ki vpliva na mišice, vendar ni zelo specifično: poleg DMD dejansko več drugih stanj povzroča znatno povečanje CK.
Biopsija mišic
Biopsija mišic je običajno naslednji korak po testu kreatin kinaze. Analiza vzorca mišičnega tkiva dejansko omogoča preučevanje celic, ki ga sestavljajo, oceno stanja mišičnih vlaken in količinsko opredelitev ravni distrofina.
Odstranitev koščka mišice vključuje majhen poseg pod lokalno anestezijo.
Biopsija mišic pri bolniku z DMD: rezultati analiz
- Popolna odsotnost distrofina (nizke ravni so značilne za druge oblike mišične distrofije).
- Prisotnost fibro-maščobnega tkiva namesto mišic (znak psevdohipertrofije).
- Mišična vlakna se degenerirajo.
Elektromiografija
Elektromiografija je diagnostični postopek, katerega cilj je oceniti zdravje mišic in perifernih živcev, ki nadzorujejo njihovo aktivnost.
Na podlagi uporabe elektrod, igelnih elektrod in instrumenta, imenovanega elektromiograf, nam ta test omogoča analizo mišične aktivnosti kot odziv na živčne dražljaje.
Pri ljudeh z Duchennovo mišično distrofijo elektromiografija pokaže, da se mišice ne odzivajo na živčne impulze kot v normalnih pogojih.
Elektromiografija pomaga pri diagnosticiranju DMD, ker razlikuje patologije zaradi mišičnih motenj (na primer mišične distrofije) od bolezni živčnega izvora, ki imajo posledice za mišice (npr. Bolezni motoričnih nevronov).
Genetski test
Genetska analiza kromosomskega profila posameznika omogoča identifikacijo vseh genetskih mutacij, ki vplivajo na kromosome.
Genetski test kromosomskega profila je običajno diagnostična preiskava, ki potrdi prisotnost ali odsotnost Duchennove mišične distrofije.
Genetsko vrednotenje je mogoče opraviti ne le v postnatalni fazi (po rojstvu), ampak tudi pred rojstvom (prenatalno).
Za postnatalni test zadostuje vzorec krvi in kasnejša analiza vzorca krvi; za prenatalni test pa obstajata dve možnosti: fetalna DNK (ki ima majhno mejo napake) in analiza vzorca amnijske tekočine, odvzete skozi amniocentezo ali CVS (majhno tveganje za splav).
Fizioterapija, motorična aktivnost in ortopedski pripomočki
Za upočasnitev atrofije in oslabitev mišic sta bistvena fizioterapija in redna motorična aktivnost.
Spodbujanje pacienta k premikanju, očitno čim dlje, služi za toniranje mišic in preprečevanje (ali vsaj odlaganje) nekaterih zapletov; telesna vadba pravzaprav nasprotuje osteoporozi, zaprtju in skoliozi.
Stalna fizioterapija, posturalna vzgoja in uporaba ortopedskih pripomočkov vsaj deloma ohranjajo gibljivost sklepov, tetiv in mišic.
Zapomni si to ...
Ko je delovanje mišic spodnjih okončin popolnoma oslabljeno, je bolnik z DMD priklenjen na invalidski voziček.
V prisotnosti DMD lahko jemanje kortikosteroidov pomaga ohranjati mišično maso in moč pacienta.
Kortikosteroidi, ki se običajno uporabljajo pri bolnikih z Duchennovo mišično distrofijo, vključujejo prednizolon in deflazakort.
Zdravljenje in preprečevanje zapletov
Kadar DMD otežuje zdravje srca in dihalnih mišic, bolnik potrebuje zdravila za nadzor razširjene kardiomiopatije, prenosno dihalno napravo za mehansko ventilacijo in včasih srčni spodbujevalnik.
Poleg tega vedno, ko je bolezen dosegla to stopnjo, zdravniki priporočajo cepivo proti gripi in pnevmokokno cepivo, da preprečijo najpogostejše okužbe dihal pri bolnikih z DMD.
V prisotnosti hude skolioze je potrebna operacija; enako velja, ko je funkcija žvečenja popolnoma oslabljena (gastrostomija).
Cepiva:
- Proti gripi
- Proti pnevmokokom
Redni pregledi:
- Preizkus pljučne funkcije
- Raven kisika v krvi.
Zdravila za zdravljenje kardiomiopatije:
- Zaviralci beta;
- Diuretiki;
- Zaviralci ACE.
Redni pregledi:
- Elektrokardiogram;
- Ehokardiogram;
- Ultrazvok.
Zdravila:
- Odvajala proti zaprtju.
Operacija:
- Gastrostomija za bolnike s težavami pri žvečenju in požiranju.
Da bodo vaše kosti "močnejše":
- Dajanje vitamina D in kalcija;
- Izpostavljenost sončni svetlobi.
Operacija:
- Tenotomija fleksorja kolka;
- Zlasti raztezanje kite. ta achilleo
Odobrena zdravila za Duchennovo mišično distrofijo
- Leta 2014 je EMA (Evropska agencija za zdravila) odobrila zdravilo Ataluren, zdravilo, za katerega je bilo dokazano, da izboljša simptome bolnikov s cistično fibrozo in Duchennovo mišično distrofijo.
Treba je opozoriti, da so učinki zdravila Ataluren pri bolniku z DMD opazni le, če oseba še vedno lahko hodi.
Ataluren ni ravno odobreno zdravilo za Duchennovo mišično distrofijo. - Leta 2016 je v ZDA FDA (Uprava za hrano in zdravila) je odobril prvo posebno zdravilo proti Duchennejevi mišični distrofiji: to je Exondys 51, znan tudi kot eteplirsen.
Zdi se, da lahko to zdravilo spodbuja proizvodnjo distrofina in tako nasprotuje poteku bolezni.
Exondys 51 je indiciran za uporabo samo pri bolnikih z obliko DMD, za katero je značilna "sprememba" eksona 51 gena distrofina, ki prizadene 13% vseh primerov Duchennove mišične distrofije. - V letih 2019 oziroma 2020 je FDA odobrila Vyondys 53 (golodirsen) in Viltepso (viltolarsen), dve specifični zdravili za zdravljenje Duchennove mišične distrofije.
Ta zdravila so indicirana samo za uporabo pri bolnikih z obliko DMD, za katero je značilna "sprememba" eksona 53 gena za distrofin, kar prizadene 8% vseh primerov Duchennove mišične distrofije.
