Zdravilne učinkovine: emtricitabin, rilpivirin, dizoproksiltenofovirat
Eviplera 200 mg / 25 mg / 245 mg filmsko obložene tablete
Zakaj se zdravilo Eviplera uporablja? Za kaj je to?
Zdravilo Eviplera vsebuje tri učinkovine, ki se uporabljajo za zdravljenje okužbe z virusom humane imunske pomanjkljivosti (HIV):
- emtricitabin, zaviralec nukleozidne reverzne transkriptaze (NRTI).
- rilpivirin, ne-nukleozidni zaviralec reverzne transkriptaze (NNRTI).
- tenofovirdizoproksil, nukleotidni zaviralec reverzne transkriptaze (NtRTI).
Vsaka od teh učinkovin, znanih tudi kot protiretrovirusna zdravila, deluje tako, da moti encim (beljakovino, imenovano „reverzna transkriptaza“), ki je bistvena za razmnoževanje virusa.
Eviplera zmanjšuje količino virusa HIV v telesu, na ta način izboljšuje imunski sistem in zmanjšuje tveganje za nastanek bolezni, povezanih s HIV.
Eviplera je zdravilo za zdravljenje okužbe z virusom humane imunske pomanjkljivosti (HIV) pri odraslih, starih 18 let in več.
Kontraindikacije Kadar zdravila Eviplera ne smete uporabljati
Ne jemljite zdravila Eviplera
- Če ste alergični na emtricitabin, rilpivirin, tenofovirdizoproksil ali katero koli sestavino tega zdravila (navedeno v poglavju 6).
Če to velja za vas, takoj obvestite svojega zdravnika.
- Če trenutno jemljete katero od teh zdravil:
- karbamazepin, okskarbazepin, fenobarbital in fenitoin (zdravila za zdravljenje epilepsije in preprečevanje napadov)
- rifampin in rifapentin (uporabljata se za zdravljenje nekaterih bakterijskih okužb, kot je tuberkuloza)
- omeprazol, lansoprazol, rabeprazol, pantoprazol in esomeprazol (zaviralci protonske črpalke, ki se uporabljajo za preprečevanje in zdravljenje želodčnih razjed, zgage in refluksa kisline)
- deksametazon (kortikosteroid, ki se uporablja za zdravljenje vnetja in zatiranje imunskega sistema), ki se jemlje peroralno ali injicira (razen za zdravljenje z enim odmerkom)
- izdelki, ki vsebujejo šentjanževko (Hypericum perforatum) (zeliščno zdravilo za depresijo in tesnobo)
Previdnostni ukrepi pri uporabi Kaj morate vedeti, preden boste vzeli zdravilo Eviplera
Med jemanjem zdravila Eviplera vas mora zdravnik še naprej spremljati.
- Med jemanjem tega zdravila lahko še vedno prenašate HIV, čeprav se tveganje zmanjša z učinkom protiretrovirusne terapije. Z zdravnikom se pogovorite o potrebnih varnostnih ukrepih, da preprečite prenos okužbe na druge ljudi.To zdravilo ni zdravilo za okužbo s HIV. Med jemanjem zdravila Eviplera se lahko še vedno pojavijo okužbe ali druge bolezni, povezane z okužbo s HIV.
- Povejte svojemu zdravniku, če ste imeli ledvično bolezen ali če so testi pokazali težave z ledvicami. Eviplera lahko vpliva na ledvice. Pred začetkom zdravljenja in med zdravljenjem vam bo zdravnik morda naročil krvne preiskave za merjenje delovanja ledvic. Zdravilo Eviplera ni priporočljivo, če imate zmerno do hudo ledvično bolezen.
Zdravila Eviplera ne smete jemati z drugimi zdravili, ki lahko poškodujejo ledvice (glejte Druga zdravila in zdravilo Eviplera). Če je to neizogibno, bo zdravnik enkrat tedensko spremljal delovanje ledvic.
- Povejte svojemu zdravniku, če ste v preteklosti imeli jetrno bolezen, vključno s hepatitisom. Bolniki, okuženi z virusom HIV (vključno s kroničnim hepatitisom B ali C), ki se zdravijo s protiretrovirusnimi zdravili, imajo večje tveganje za resne zaplete in potencialno usodno za jetra. Če imate hepatitis B, bo zdravnik natančno preučil, kateri režim zdravljenja je za vas najboljši. Dve učinkovini v zdravilu Eviplera (tenofovirdizoproksil in emtricitabin) kažeta določeno aktivnost proti virusu hepatitisa B, jetri ali kronični okužbi s hepatitisom B. zdravnik lahko naroči krvne preiskave za spremljanje delovanja jeter.
Če imate hepatitis B, se lahko težave z jetri po prenehanju jemanja zdravila Eviplera poslabšajo. Pomembno je, da ne prenehate jemati zdravila Eviplera, ne da bi se pogovorili s svojim zdravnikom: glejte poglavje 3, Ne prenehajte jemati zdravila Eviplera.
- Takoj obvestite svojega zdravnika in prenehajte jemati zdravilo Eviplera, če se pojavi izpuščaj z naslednjimi simptomi: zvišana telesna temperatura, mehurji, rdeče oči in otekanje obraza, ust ali telesa. Ta reakcija lahko postane resna ali potencialno smrtno nevarna. Povejte svojemu zdravniku, če so starejši od 65 let. Zdravilo Eviplera ni bilo raziskano pri dovolj bolnikih, starejših od 65 let. Če ste starejši od 65 let in so vam predpisali zdravilo Eviplera, vas bo zdravnik pozorno spremljal.
Med jemanjem zdravila Eviplera
Ko začnete jemati zdravilo Eviplera, bodite pozorni na:
- kakršni koli znaki vnetja ali okužbe
- težave s kostmi
Če opazite katerega od teh simptomov, takoj obvestite svojega zdravnika.
Otroci in mladostniki
Ne dajajte tega zdravila otrokom in mladostnikom, mlajšim od 18 let.
Interakcije Katera zdravila ali živila lahko spremenijo učinek zdravila Eviplera
Povejte svojemu zdravniku ali farmacevtu, če jemljete, ste pred kratkim jemali ali pa boste morda začeli jemati katero koli drugo zdravilo, tudi če ste ga dobili brez recepta.
Povejte svojemu zdravniku, če jemljete katero od naslednjih zdravil:
- Vsa druga zdravila, ki vsebujejo:
- emtricitabin
- rilpivirin
- tenofovirdizoproksil
- tenofovir alafenamid
- katero koli drugo protivirusno zdravilo, ki vsebuje lamivudin ali adefovirdipivoksil
Zdravilo Eviplera lahko medsebojno deluje z drugimi zdravili. Posledično se lahko količina Eviplere ali drugih zdravil v krvi spremeni. To lahko prepreči pravilno delovanje zdravil ali poslabša njihove stranske učinke. V nekaterih primerih bo zdravnik morda moral prilagoditi vaš odmerek ali preveriti koncentracijo v krvi.
- Zdravila, ki lahko poškodujejo ledvice, na primer:
- aminoglikozidi (kot so streptomicin, neomicin in gentamicin), vankomicin (za bakterijske okužbe)
- foskarnet, ganciklovir, cidofovir (za virusne okužbe)
- amfotericin B, pentamidin (za glivične okužbe)
- interlevkin-2, imenovan tudi aldesleukin (za zdravljenje raka)
- nesteroidna protivnetna zdravila (nesteroidna protivnetna zdravila, ki se uporabljajo za lajšanje bolečin v kosteh ali mišicah)
- Zdravila, ki vsebujejo didanozin (za okužbo s HIV): Jemanje zdravila Eviplera z drugimi protivirusnimi zdravili, ki vsebujejo didanozin, lahko poveča raven didanozina v krvi in zmanjša število celic CD4. redka poročila o vnetju trebušne slinavke in laktacidozi (presežek mlečne kisline v krvi), ki je včasih povzročila smrt. zdravila za okužbo s HIV).
- Druga zdravila, ki se uporabljajo za okužbo s HIV: ne-nukleozidni zaviralci reverzne transkriptaze (NNRTI). Eviplera vsebuje NNRTI (rilpivirin), zato ga ne smemo kombinirati z drugimi zdravili te vrste. Zdravnik bo ocenil uporabo drugega zdravila. potrebno.
- Rifabutin, zdravilo za zdravljenje nekaterih bakterijskih okužb. To zdravilo lahko zmanjša količino rilpivirina (sestavine zdravila Eviplera) v krvi. Zdravnik vam bo morda moral dati dodaten odmerek rilpivirina za zdravljenje okužbe s HIV (glejte poglavje 3 Kako jemati zdravilo Eviplera)
- Antibiotiki za zdravljenje bakterijskih okužb, vključno s tuberkulozo, ki vsebujejo:
- klaritromicin
- eritromicin Ta zdravila lahko povečajo količino rilpivirina (sestavine zdravila Eviplera) v krvi. Zdravnik bo morda moral spremeniti odmerek antibiotika ali vam dati drug antibiotik.
- Zdravila za želodčne razjede, zgago ali refluks kisline, kot so:
- antacidi (aluminijev / magnezijev hidroksid ali kalcijev karbonat)
- Antagonisti H2 (famotidin, cimetidin, nizatidin ali ranitidin) Ta zdravila lahko zmanjšajo količino rilpivirina (sestavine zdravila Eviplera) v krvi. Če jemljete katero od teh zdravil, vam bo zdravnik dal drugačno zdravilo za razjede na želodcu, zgago ali refluks kisline ali vam svetoval, kako in kdaj jemati to zdravilo.
- Če jemljete antacid (na primer zdravila, ki vsebujejo magnezij ali kalij), ga vzemite vsaj 2 uri pred ali vsaj 4 ure po uporabi zdravila Eviplera (glejte poglavje 3 Kako jemati zdravilo Eviplera).
- Če jemljete antagonist H2 (ki se uporablja tudi za zdravljenje želodčne kisline ali refluksa kisline), ga vzemite vsaj 12 ur pred ali vsaj 4 ure po uporabi zdravila Eviplera. Antagoniste H2 lahko vzamete le enkrat na dan skupaj z antagonisti zdravila Eviplera H2 ne smete jemati dvakrat na dan. Posvetujte se z zdravnikom o alternativnem režimu odmerjanja (glejte poglavje 3 Kako jemati zdravilo Eviplera).
- Metadon, zdravilo za zdravljenje odvisnosti od opiatov, saj bo zdravnik morda moral spremeniti odmerek metadona.
- Dabigatran eteksilat, zdravilo za zdravljenje težav s srcem, saj bo vaš zdravnik morda moral spremljati ravni tega zdravila v krvi.
Povejte svojemu zdravniku, če jemljete katero od teh zdravil. Ne prenehajte z zdravljenjem, ne da bi se obrnili na zdravnika.
Opozorila Pomembno je vedeti, da:
Nosečnost in dojenje
Preden vzamete katerokoli zdravilo, se posvetujte z zdravnikom ali farmacevtom.
- Ženske med jemanjem zdravila Eviplera ne smejo biti noseče.
- Med jemanjem zdravila Eviplera uporabljajte učinkovito kontracepcijo.
- Če ste noseči, takoj obvestite svojega zdravnika. Nosečnice ne smejo jemati zdravila Eviplera, razen če se njihov zdravnik z njimi ne odloči, da je to nujno. Zdravnik se bo z vami pogovoril o možnih koristih in tveganjih jemanja zdravila Eviplera za vas in vašega otroka.
- Če ste med nosečnostjo že jemali zdravilo Eviplera, bo zdravnik morda redno zahteval preiskave krvi in druge diagnostične preiskave za spremljanje razvoja otroka. Pri otrocih, katerih matere so med nosečnostjo jemale NRTI, je korist zaščite pred virusom HIV odtehtala tveganje neželenih učinkov.
Med jemanjem zdravila Eviplera ne dojite:
- Razlog je v tem, da se učinkovina tega zdravila izloča v materino mleko.
- Če ste ženska, okužena s HIV, je priporočljivo, da ne dojite, da se izognete prenosu virusa HIV na otroka skozi mleko.
Vpliv na sposobnost upravljanja vozil in strojev
Ne vozite in ne upravljajte strojev, če ste po jemanju zdravila utrujeni, zaspani ali omotični. Eviplera vsebuje laktozo in rumeno-oranžno aluminijasto jezero (E110)
- Povejte svojemu zdravniku, če imate "intoleranco za laktozo ali druge sladkorje. Eviplera vsebuje laktozo monohidrat. Če imate intoleranco za laktozo ali vam je zdravnik povedal, da imate intoleranco za druge sladkorje, se pred uporabo tega zdravila posvetujte z zdravnikom.
- Povejte svojemu zdravniku, če imate "alergijo na rumeno oranžno aluminijasto jezero (E110). Eviplera vsebuje rumeno oranžno aluminijasto jezero, imenovano tudi" E110 ", ki lahko povzroči alergijske reakcije.
Odmerjanje, način in čas dajanja Kako uporabljati zdravilo Eviplera: Odmerjanje
Pri jemanju tega zdravila natančno upoštevajte zdravnikova navodila. Če ste v dvomih, se posvetujte z zdravnikom ali farmacevtom.
Običajni odmerek je ena tableta na dan, ki se jemlje peroralno. Tableto je treba vzeti s hrano. To je pomembno za doseganje pravilne ravni aktivne sestavine v telesu.
Samo prehranska pijača ne nadomesti hrane.
Tableto pogoltnite celo z nekaj vode.
Tablete ne žvečite, zdrobite ali zlomite, sicer bo vplivalo na način sproščanja zdravila v telo.
Če se vaš zdravnik odloči za prekinitev ene od sestavin zdravila Eviplera ali za spremembo odmerka zdravila Eviplera, boste morda prejeli emtricitabin, rilpivirin in / ali tenofovirdizoproksil ločeno ali z drugimi zdravili za zdravljenje okužbe s HIV.
Če jemljete antacide, na primer zdravila, ki vsebujejo magnezij ali kalij. Vzemite ga vsaj 2 uri pred ali vsaj 4 ure po uporabi zdravila Eviplera.
Če jemljete antagoniste H2, kot so famotidin, cimetidin, nizatidin ali ranitidin. Vzemite ga vsaj 12 ur pred ali vsaj 4 ure po uporabi zdravila Eviplera. Antagonisti H2 lahko jemljete le enkrat na dan skupaj z zdravilom Eviplera. Antagonisti H2 se ne smejo jemati dvakrat na dan. Pogovorite se s svojim zdravnikom o alternativnem režimu odmerjanja.
Če jemljete rifabutin. Zdravnik vam bo morda moral dati dodaten odmerek rilpivirina. Hkrati z jemanjem zdravila Eviplera vzemite tableto rilpivirina. Če ste v dvomih, se posvetujte z zdravnikom ali farmacevtom.
Če ste pozabili vzeti zdravilo Eviplera
Pomembno je, da ne zamudite odmerka zdravila Eviplera.
Če ste pozabili vzeti odmerek:
- Če opazite v 12 urah po času, ko običajno vzamete zdravilo Eviplera, morate tableto vzeti čim prej. Tableto vedno vzemite s hrano. Nato naslednji odmerek vzemite kot običajno.
- Če opazite po 12 urah ali več od časa, ko običajno jemljete zdravilo Eviplera, ne vzemite izpuščenega odmerka. Počakajte in vzemite naslednji odmerek s hrano ob običajnem času.
Če pride do bruhanja v 4 urah po jemanju zdravila Eviplera, vzemite drugo tableto s hrano. Če bruhate več kot 4 ure po jemanju zdravila Eviplera, ne smete vzeti druge tablete do naslednje redne tablete. Ne prenehajte jemati zdravila Eviplera.
Ne prenehajte jemati zdravila Eviplera, ne da bi se pogovorili s svojim zdravnikom.
Prenehanje zdravljenja z zdravilom Eviplera lahko resno vpliva na vaš odziv na nadaljnje zdravljenje. Če se zdravljenje z zdravilom Eviplera iz kakršnega koli razloga prekine, se posvetujte s svojim zdravnikom, preden znova začnete jemati tablete zdravila Eviplera. Zdravnik vam bo morda dal sestavine zdravila Eviplera. težave ali prilagodite odmerek.
Ko zaloge zdravila Eviplera začnejo zmanjševati, dobite več pri zdravniku ali farmacevtu. To je zelo pomembno, ker se lahko količina virusa začne povečevati, če se zdravilo ustavi tudi za kratek čas. Virus je lahko težje zdraviti.
Če imate okužbo s HIV in hepatitisom B, je še posebej pomembno, da ne prekinete zdravljenja z zdravilom Eviplera, ne da bi se prej obrnili na svojega zdravnika. Nekateri bolniki so doživeli poslabšanje hepatitisa, kar kažejo simptomi ali preiskave krvi po prenehanju emtricitabina ali tenofovirdizoproksil fumarata (dve od treh učinkovin v zdravilu Eviplera). Če prenehate z zdravljenjem z zdravilom Eviplera, vam bo zdravnik svetoval, da nadaljujete z zdravljenjem hepatitisa B. Morda boste morali 4 mesece po prekinitvi zdravljenja opraviti krvne preiskave, da preverite delovanje jeter. Pri nekaterih bolnikih z napredovalo boleznijo jeter ali cirozo prekinitev zdravljenja ni priporočljiva, saj lahko povzroči poslabšanje hepatitisa, ki je lahko smrtno nevaren.
Takoj obvestite svojega zdravnika o vseh novih ali nenavadnih simptomih, ki ste jih opazili po prekinitvi zdravljenja, zlasti o simptomih, ki so običajno povezani z okužbo s hepatitisom B.
Če imate dodatna vprašanja o uporabi tega zdravila, se posvetujte z zdravnikom ali farmacevtom.
Preveliko odmerjanje Kaj storiti, če ste vzeli preveč zdravila Eviplera
Če ste pomotoma vzeli večji od priporočenega odmerka zdravila Eviplera, se lahko poveča tveganje za pojav neželenih učinkov tega zdravila (glejte poglavje 4, Možni neželeni učinki).
Takoj se obrnite na svojega zdravnika ali najbližji center za nujne primere. Steklenico tablet vzemite s seboj, da boste lahko preprosto opisali, kaj ste vzeli.
Neželeni učinki Kakšni so neželeni učinki zdravila Eviplera
Kot vsa zdravila ima lahko tudi to zdravilo neželene učinke, ki pa se ne pojavijo pri vseh bolnikih.
Možni neželeni učinki: Takoj obvestite svojega zdravnika
- Laktacidoza (presežek mlečne kisline v krvi) je redek, a potencialno smrtno nevaren stranski učinek nekaterih zdravil proti HIV. Laktacidoza se pogosteje pojavlja pri ženskah, zlasti če imajo prekomerno telesno težo, in pri ljudeh z boleznijo jeter. Lahko so naslednji znaki laktacidoze:
- globoko, hitro dihanje
- utrujenost ali zaspanost
- slabost, bruhanje
- bolečine v trebuhu
Če menite, da imate laktacidozo, takoj obvestite svojega zdravnika.
Znaki vnetja ali okužbe. Pri nekaterih bolnikih z napredovalo okužbo z virusom HIV (AIDS) in anamnezo oportunističnih okužb (okužb pri ljudeh s šibkim imunskim sistemom) se lahko kmalu po začetku zdravljenja proti HIV pojavijo znaki in simptomi vnetja zaradi okužb. naj bi bila posledica izboljšanja imunskega odziva telesa, kar mu omogoča boj proti okužbam, ki so lahko prisotne brez očitnih simptomov.
Poleg oportunističnih okužb se lahko po začetku jemanja zdravil za zdravljenje okužbe s HIV pojavijo tudi avtoimunske motnje (stanje, ki se pojavi, ko imunski sistem napade zdravo telesno tkivo), lahko pa se pojavijo tudi več mesecev po začetku zdravljenja. Če opazite kakršne koli simptome okužbe ali druge simptome, kot so mišična oslabelost, začetna šibkost v rokah in nogah, ki se premikajo do trupa, palpitacije, tremor ali hiperaktivnost, takoj obvestite svojega zdravnika, da poišče potrebno zdravljenje.
Če opazite simptome vnetja ali okužbe, o tem takoj obvestite svojega zdravnika.
Zelo pogosti neželeni učinki (učinki se pojavijo pri več kot 1 od 10 bolnikov)
- driska, bruhanje, slabost
- težave s spanjem (nespečnost)
- omotica, glavobol
- izpuščaj
- občutek šibkosti
Analize lahko pokažejo tudi:
- znižanje ravni fosfatov v krvi
- zvišane ravni kreatin kinaze v krvi, kar lahko povzroči mišične bolečine in šibkost
- zvišane ravni holesterola in / ali amilaze trebušne slinavke v krvi
- zvišane ravni jetrnih encimov v krvi
- Če kateri od teh neželenih učinkov postane resen, obvestite svojega zdravnika.
Pogosti neželeni učinki (učinki, ki se pojavijo pri manj kot 1 od 10 bolnikov)
- zmanjšan apetit
- depresija in depresivno razpoloženje
- utrujenost, zaspanost
- zaspanost
- bolečine v trebuhu, bolečine ali nelagodje, napihnjenost, suha usta
- nenormalne sanje, motnje spanja
- prebavne težave, ki so posledica slabega počutja po obrokih, plin (napenjanje)
- kožni izpuščaji (vključno z rdečimi pikami ali pustulami, včasih z mehurji in otekanjem kože), ki so lahko alergijske reakcije, srbenje, sprememba barve kože z nastopom temnih madežev
- druge alergijske reakcije, kot so piskanje, napihnjenost ali omotica
Analize lahko pokažejo tudi:
- zmanjšano število belih krvnih celic (zaradi tega ste lahko bolj nagnjeni k okužbi)
- zmanjšano število trombocitov (vrsta krvnih celic, ki sodelujejo pri strjevanju krvi)
- znižanje hemoglobina v krvi (nizko število rdečih krvnih celic)
- povišane vrednosti maščobnih kislin (trigliceridov), bilirubina ali krvnega sladkorja
- težave s trebušno slinavko
Če kateri od teh neželenih učinkov postane resen, obvestite svojega zdravnika.
Občasni neželeni učinki (učinki se pojavijo pri manj kot 1 od 100 bolnikov)
- anemija (nizko število rdečih krvnih celic)
- bolečine v trebuhu zaradi vnetja trebušne slinavke
- razpad mišic, mišična bolečina ali mišična oslabelost
- otekanje obraza, ustnic, jezika ali grla
- znaki ali simptomi vnetja ali okužbe
- hude kožne reakcije, vključno z izpuščaji, ki jih spremlja zvišana telesna temperatura, oteklina in težave z jetri
- poškodbe ledvičnih cevastih celic
Analize lahko pokažejo tudi:
- zmanjšanje kalija v krvi
- zvišanje ravni kreatinina v krvi
- spremembe v urinu
- Če kateri od teh neželenih učinkov postane resen, obvestite svojega zdravnika.
Redki neželeni učinki (pojavijo se pri manj kot 1 od 1.000 bolnikov)
- laktacidoza (glejte Možni neželeni učinki; takoj obvestite zdravnika)
- bolečine v hrbtu zaradi težav z ledvicami, vključno z odpovedjo ledvic. Zdravnik vam lahko naroči preiskave krvi, da preveri, ali ledvice delujejo pravilno
- maščobna jetra
- rumena koža in oči, srbenje ali bolečine v trebuhu zaradi vnetja jeter
- vnetje ledvic, močan urin in žeja
- mehčanje kosti (z bolečinami v kosteh in včasih zlomi)
- Zaradi poškodbe cevastih celic ledvic se lahko pojavijo razpad mišic, mehčanje kosti (z bolečinami v kosteh in včasih zlomi), mišične bolečine, mišična oslabelost in zmanjšanje kalija ali fosfata v krvi.
Če kateri od teh neželenih učinkov postane resen, obvestite svojega zdravnika.
Drugi učinki, ki se lahko pojavijo med zdravljenjem s HIV
Pogostnost naslednjih neželenih učinkov ni znana (pogostosti ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov).
- Težave s kostmi. Pri nekaterih bolnikih, ki jemljejo kombinirana protiretrovirusna zdravila, kot je Eviplera, se lahko razvije kostna bolezen, imenovana osteonekroza (odmiranje kostnega tkiva zaradi zmanjšane oskrbe s krvjo v kosti). Dolgotrajno jemanje tovrstnih zdravil, jemanje kortikosteroidov, pitje alkohola, šibek imunski sistem in prekomerna telesna teža so lahko nekateri od številnih dejavnikov tveganja za razvoj te bolezni. Znaki osteonekroze so:
- togost sklepov
- bolečine v sklepih (zlasti v bokih, kolenih in ramenih)
- težave pri premikanju
Če opazite katerega od teh simptomov, obvestite svojega zdravnika.
Med zdravljenjem z virusom HIV se lahko poveča telesna masa ter raven lipidov in glukoze v krvi, kar je deloma povezano z okrevanjem zdravja in življenjskega sloga, v primeru lipidov v krvi pa včasih z istimi zdravili, ki so indicirana za HIV. Zdravnik bo preveril te spremembe.
Poročanje o stranskih učinkih
Če opazite kateri koli neželeni učinek, se posvetujte z zdravnikom ali farmacevtom, kar vključuje morebitne neželene učinke, ki niso navedeni v tem navodilu. O neželenih učinkih lahko poročate tudi neposredno prek nacionalnega sistema poročanja, navedenega v Dodatku V. S poročanjem o neželenih učinkih lahko pomagate zagotoviti več informacij o varnosti tega zdravila.
Potek in zadržanje
Zdravilo shranjujte nedosegljivo otrokom!
Tega zdravila ne smete uporabljati po datumu izteka roka uporabnosti, ki je naveden na steklenici in škatli poleg oznake {EXP}. Rok uporabnosti se nanaša na zadnji dan navedenega meseca.
Shranjujte v originalni ovojnini za zagotovitev zaščite pred vlago, steklenico hranite tesno zaprto.
Ne mečite nobenih zdravil v odpadne vode ali med gospodinjske odpadke. Vprašajte svojega farmacevta, kako zavreči zdravila, ki jih ne uporabljate več. Tako boste zaščitili okolje.
Rok "> Druge informacije
Kaj vsebuje zdravilo Eviplera
- Zdravilne učinkovine so emtricitabin, rilpivirin in tenofovirdizoproksil. Ena filmsko obložena tableta zdravila Eviplera vsebuje 200 mg emtricitabina, 25 mg rilpivirina (v obliki hidroklorida) in 245 mg dizoproksiltenofovirata (v obliki fumarata).
- Druge sestavine so:
- Jedro tablete: mikrokristalna celuloza, laktoza monohidrat, povidon preželatiniran koruzni škrob, polisorbat 20, natrijeva kroskarmeloza in magnezijev stearat.
- Filmski premaz: hipromeloza, indigo karmin aluminijsko jezero, laktoza monohidrat, polietilen glikol, rdeči železov oksid, rumeno oranžno aluminijsko jezero (E110), titanov dioksid in triacetin.
Izgled zdravila Eviplera in vsebina pakiranja
Filmsko obložene tablete Eviplera so vijolično roza, v obliki kapsule, z vtisnjenim "GSI" na eni strani in navadnimi na drugi strani.
Zdravilo Eviplera je na voljo v steklenicah po 30 tablet in v pakiranjih, sestavljenih iz 3 steklenic, od katerih vsaka vsebuje 30 tablet.
Vsaka steklenica vsebuje silikagel kot sušilo, ki ga je treba hraniti v steklenički za zaščito tablet.
Silikagel je v ločeni vrečki ali kozarcu in ga ne smete pogoltniti.
Na trgu ni vseh navedenih pakiranj.
Navodilo za uporabo vira: AIFA (Italijanska agencija za zdravila). Vsebina, objavljena januarja 2016. Prisotne informacije morda niso posodobljene.
Za dostop do najnovejše različice je priporočljivo dostopati do spletnega mesta AIFA (Italijanska agencija za zdravila). Zavrnitev odgovornosti in koristne informacije.
01.0 IME ZDRAVILA -
EVIPLERA 200 MG / 25 MG / 245 MG TABLETE, OBLAGANE S FILMOM
02.0 KAKOVOSTNA IN KOLIČINSKA SESTAVA -
Ena filmsko obložena tableta vsebuje 200 mg emtricitabina, 25 mg rilpivirina (v obliki hidroklorida) in 245 mg tenofovirdizoproksila (v obliki fumarata).
Pomožne snovi z znanimi učinki
Ena filmsko obložena tableta vsebuje 277 mg laktoze monohidrata in 4 mcg rumeno-oranžnega aluminijastega jezera (E110).
Za celoten seznam pomožnih snovi glejte poglavje 6.1.
03.0 FARMACEVTSKA OBLIKA -
Filmsko obložena tableta.
Vijolično roza, filmsko obložena tableta v obliki kapsule, velikosti 19 mm x 8,5 mm, z vtisnjenim napisom "GSI" na eni strani in navadno na drugi strani.
04.0 KLINIČNE INFORMACIJE -
04.1 Terapevtske indikacije -
Zdravilo Eviplera je indicirano za zdravljenje odraslih, okuženih z virusom humane imunske pomanjkljivosti tipa 1 (HIV-1), brez znanih mutacij odpornosti, povezanih z razredom zaviralcev ne-nukleozidne zaviralke reverzne transkriptaze (NNRTI), tenofovirjem ali emtricitrabinom in z virusno obremenitvijo ≤ 100.000 RNK HIV-1 izvodov / ml (glejte poglavja 4.2, 4.4 in 5.1).
Pri uporabi zdravila Eviplera je treba voditi genotipsko analizo odpornosti in / ali zgodovine odpornosti (glejte poglavji 4.4 in 5.1).
04.2 Odmerjanje in način uporabe -
Zdravljenje mora začeti zdravnik z izkušnjami na področju okužbe s HIV.
Odmerjanje
Odrasli
Priporočeni odmerek zdravila Eviplera je ena tableta, ki se jemlje peroralno, enkrat na dan. Zdravilo Eviplera je treba jemati s hrano (glejte poglavje 5.2).
Če je indicirano prekinitev zdravljenja z eno od sestavin zdravila Eviplera ali je treba odmerek prilagoditi, so na voljo ločene formulacije emtricitabina, rilpivirinijevega klorida in tenofovirdizoproksil fumarata. Glejte povzetek glavnih značilnosti teh zdravil.
Če bolnik izpusti odmerek zdravila Eviplera v 12 urah po običajnem času zaužitja, naj zdravilo Eviplera vzame čim prej s hrano in nadaljuje z običajnim urnikom odmerjanja. Če bolnik izpusti odmerek zdravila Eviplera za več kot 12 ur ure, ne smete vzeti izpuščenega odmerka in preprosto nadaljujte z običajnim urnikom odmerjanja.
Če bolnik bruha v 4 urah po jemanju zdravila Eviplera, mora vzeti drugo tableto zdravila Eviplera s hrano. Če bolnik bruha več kot 4 ure po jemanju zdravila Eviplera, mu ni treba vzeti drugega odmerka zdravila Eviplera do naslednjega običajnega odmerka.
Prilagoditev odmerka
Če se zdravilo Eviplera uporablja sočasno z rifabutinom, je priporočljivo, da v času sočasne uporabe rifabutina dnevno vzamete dodatnih 25 mg tablete rilpivirina, skupaj z zdravilom Eviplera (glejte poglavje 4.5).
Posebne populacije
Upokojenci
Zdravila Eviplera niso preučevali pri bolnikih, starejših od 65 let. Starejšim bolnikom je treba zdravilo Eviplera dajati previdno (glejte poglavji 4.4 in 5.2).
Ledvična okvara
Zdravljenje z zdravilom Eviplera je povzročilo zgodnje majhno zvišanje povprečne koncentracije kreatinina v serumu, ki je sčasoma ostalo stabilno in je veljalo za klinično nepomembno (glejte poglavje 4.8).
Omejeni podatki iz kliničnih preskušanj podpirajo odmerjanje zdravila Eviplera enkrat na dan pri bolnikih z blago okvaro ledvic (očistek kreatinina 50-80 ml / min). Vendar dolgoročni podatki o varnosti sestavin emtricitabina in tenofovirdizoproksil fumarata zdravila Eviplera pri bolnikih z blago ledvično okvaro niso bili ovrednoteni. Zato je treba pri bolnikih z blago okvaro ledvic zdravilo Eviplera uporabljati le, če možne koristi zdravljenja odtehtajo možna tveganja (glejte poglavji 4.4 in 5.2).
Zdravilo Eviplera ni priporočljivo za bolnike z zmerno ali hudo okvaro ledvic (očistek kreatinina
Okvara jeter
Podatki o uporabi zdravila Eviplera pri bolnikih z blago ali zmerno okvaro jeter (stopnja A ali B po Child-Pugh-Turcotte (CPT)) so omejeni. Pri bolnikih z blago ali zmerno okvaro jeter prilagajanje odmerka zdravila Eviplera ni potrebno. pri bolnikih z zmerno okvaro jeter zdravila Eviplera niso preučevali. Pri bolnikih s hudo okvaro jeter zdravila Eviplera niso priporočali (glejte poglavji 4.4 in 5.2).
Če se pri bolnikih, ki so sočasno okuženi z virusom HIV in virusom hepatitisa B (HBV), zdravljenje z zdravilom Eviplera prekine, je treba te bolnike pozorno spremljati glede poslabšanj hepatitisa (glejte poglavje 4.4).
Pediatrična populacija
Varnost in učinkovitost zdravila Eviplera pri otrocih, mlajših od 18 let, nista bili ugotovljeni. Trenutno razpoložljivi podatki so opisani v poglavju 5.2, vendar ni mogoče dati priporočil o odmerjanju.
Način dajanja
Zdravilo Eviplera je treba jemati peroralno enkrat na dan s hrano (glejte poglavje 5.2). Priporočljivo je, da zdravilo Eviplera pogoltnete cele z malo vode. Filmsko obložene tablete ne smete žvečiti, drobiti ali cepiti, ker lahko to vpliva na absorpcijo zdravila Eviplera.
04.3 Kontraindikacije -
Preobčutljivost za učinkovine ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.
Zdravila Eviplera se ne sme dajati skupaj z naslednjimi zdravili, saj lahko pride do znatnega zmanjšanja plazemske koncentracije rilpivirina (zaradi indukcije encimov CYP3A ali povečanega želodčnega pH), kar bi lahko povzročilo izgubo terapevtskega učinka zdravila Eviplera:
• antikonvulzivi karbamazepin, okskarbazepin, fenobarbital, fenitoin;
• protimikrobna sredstva rifampicin, rifapentin;
• zaviralci protonske črpalke, kot so omeprazol, esomeprazol, lansoprazol, pantoprazol, rabeprazol;
• sistemski glukokortikoid deksametazon, razen kot enkratni odmerek;
• šentjanževka / hipericum (Hypericum perforatum).
04.4 Posebna opozorila in ustrezni previdnostni ukrepi pri uporabi -
Čeprav je bilo dokazano, da učinkovito zatiranje virusa s protiretrovirusno terapijo znatno zmanjšuje tveganje za prenos spolnega odnosa, preostalega tveganja ni mogoče izključiti. Za preprečitev prenosa je treba sprejeti previdnostne ukrepe v skladu z nacionalnimi smernicami.
Virološka odpoved in razvoj odpornosti
Zdravila Eviplera niso preučevali pri bolnikih s predhodno odpovedjo virusov pri kateri koli drugi protiretrovirusni terapiji. Podatkov, ki bi upravičevali njegovo uporabo pri bolnikih, pri katerih predhodno zdravljenje z NNRTI ni bilo uspešno, je na voljo premalo.
V združeni analizi učinkovitosti dveh kliničnih preskušanj faze III (C209 [ECHO] in C215 [THRIVE]) v 96 tednih so bolniki, zdravljeni z emtricitabinom / tenofovirdizoproksil fumaratom + rilpivirinom z izhodiščno virusno obremenitvijo> 100.000 kopij HIV-1 RNA / mL je imelo večje tveganje za virološko odpoved (17,6% pri rilpivirinu v primerjavi s 7,6% pri efavirenzu) kot pri bolnikih z izhodiščno virusno obremenitvijo ≤ 100.000 kopij RNA HIV-1 / ml (5,9% pri rilpivirinu v primerjavi z 2,4% pri efavirenzu). Stopnja virološke neuspešnosti pri bolnikih, zdravljenih z emtricitabinom / tenofovirdizoproksil fumaratom + rilpivirinom v 48. tednu in 96. tednu je bila 9,5% oziroma 11,5%, v skupini z emtricitabinom / tenofovirjem pa 4,2%, dizoproksil fumarat + efavirenz pa 5,1%. Razlika med rilpivirinom in efavirenzem v pojavnosti novih viroloških okvar, ugotovljenih v analizah od 48 do 96 tednov, ni bila statistično pomembna. Bolniki z izhodiščno virusno obremenitvijo> 100.000 kopij RNA HIV-1 / ml, pri katerih je prišlo do virološke odpovedi, so imeli višjo stopnjo odpornosti, ki se pojavi pri zdravljenju, do razreda NNRTI. Pri bolnikih, pri katerih je pri uporabi rilpivirina prišlo do virološke odpovedi, je prišlo do odpornosti, povezane z lamivudinom / emtricitabinom, kot pri tistih, ki so jo doživeli pri uporabi efavirenza (glejte poglavje 5.1).
Kardiovaskularni učinki
Pri supraterapevtskih odmerkih (75 mg in 300 mg enkrat na dan) je bil rilpivirin povezan s podaljšanjem intervala QTc na elektrokardiogramu (EKG) (glejte poglavja 4.5, 4.8 in 5.2). Rilpivirin v priporočenem odmerku 25 mg enkrat na dan ni povezan s klinično pomembnim učinkom na QTc. Zdravilo Eviplera je treba uporabljati previdno pri jemanju z zdravili z znanim tveganjem za nastanek Torsade de Pointes.
Sočasna uporaba z drugimi zdravili
Eviplere se ne sme dajati sočasno z drugimi zdravili, ki vsebujejo emtricitabin, tenofovirdizoproksil fumarat, tenofovir alafenamid ali druge analoge citidina, kot je lamivudin (glejte poglavje 4.5). Eviplere se ne sme dajati sočasno z rilpivirinijevim kloridom, razen če je to potrebno za prilagoditev odmerka pri odmerjanju z rifabutinom (glejte poglavji 4.2 in 4.5).
Sočasna uporaba zdravila Eviplera in didanozina ni priporočljiva, saj se izpostavljenost didanozinu po sočasni uporabi s tenofovirdizoproksil fumaratom znatno poveča, kar poveča tveganje za nastanek didanozina povezanih neželenih učinkov (glejte poglavje 4.5). poročali.
Ledvična okvara
Eviplera ni priporočljiva pri bolnikih z zmerno ali hudo okvaro ledvic (očistek kreatinina
Po uvedbi večkratnih ali visokih odmerkov nesteroidnih protivnetnih zdravil (NSAID) so poročali o primerih akutne odpovedi ledvic pri bolnikih, zdravljenih s tenofovirdizoproksil fumaratom, ki so imeli dejavnike tveganja za ledvično disfunkcijo. Nesteroidna protivnetna zdravila, delovanje ledvic je treba ustrezno spremljati.
Pri uporabi tenofovirdizoproksil fumarata v klinični praksi so poročali o primerih odpovedi ledvic, okvari ledvic, povišanem kreatininu, hipofosfatemiji in proksimalni tubulopatiji (vključno s Fanconijevim sindromom) (glejte poglavje 4.8).
Pri vseh bolnikih je pred začetkom zdravljenja z zdravilom Eviplera priporočljivo meriti očistek kreatinina, delovanje ledvic (očistek kreatinina in serumski fosfat) pa je treba spremljati po dveh do štirih tednih zdravljenja, po treh mesecih zdravljenja in nato vsake tri do šest mesecev v bolniki brez dejavnikov tveganja za ledvice. Bolnike, pri katerih obstaja tveganje za okvaro ledvic, je treba pogosteje spremljati.
Če je serumski fosfat glukoza v krvi ter kalij in glukoza v urinu (glejte poglavje 4.8, proksimalna tubulopatija). Ker je zdravilo Eviplera kombinirano zdravilo in intervala med odmerki posameznih sestavin ni mogoče spremeniti, je treba zdravljenje z zdravilom Eviplera prekiniti pri bolnikih s potrjenim očistkom kreatinina pod 50 ml / min ali z znižanjem serumskega fosfata na
Učinki na kosti
Podštudija, izvedena z rentgensko absorptiometrijo z dvojno energijo (rentgensko absorptiometrija z dvojno energijo, DEXA) za obe študiji faze III (C209 in C215) je ocenjeval učinek rilpivirina v primerjavi s kontrolo, na splošno in glede na izhodiščno shemo, na spremembe v gostoti
kostni mineral (mineralna gostota kosti, BMD) in vsebnost mineralov v kosteh (vsebnost mineralov v kosteh, BMC) celotnega organizma v 48. tednu in 96. tednu. Podštudije DEXA so pokazale, da so bila rahla, a statistično značilna zmanjšanja BMD in BMC celotnega organizma od izhodišča podobna za rilpivirin in kontrolo v 48. tednu in 96. tednu. v primerjavi z izhodiščno vrednostjo BMD in BMC celotnega telesa za rilpivirin v primerjavi s kontrolo v celotni populaciji in pri bolnikih, zdravljenih z ozadjem, vključno s tenofovirdizoproksil fumaratom.
V 144-tedenski kontrolirani študiji, v kateri so tenofovirdizoproksil fumarat primerjali s stavudinom v kombinaciji z lamivudinom in efavirenzem pri bolnikih, ki še niso prejemali protivirusnih zdravil, so pri obeh opazili rahlo zmanjšanje BMD kolka in hrbtenice. izhodiščne vrednosti biomarkerjev v kosteh so bile v skupini s tenofovirdizoproksil fumaratom v 144. tednu bistveno večje. Zmanjšanje BMD kolka je bilo v tej skupini znatno večje do 96. tedna. Vendar po 144 tednih zdravljenja ni bilo povečanega tveganja za zlome ali dokazov o pomembnih kostnih nepravilnostih.
V drugih študijah (prospektivnih in presečnih) so najbolj izrazito znižali BMD pri bolnikih, zdravljenih s tenofovirdizoproksil fumaratom kot del režima, ki vsebuje okrepljen zaviralec proteaz. Pri bolnikih z osteoporozo, pri katerih obstaja veliko tveganje za zlome, je treba razmisliti o alternativnih shemah zdravljenja.
Nenormalnosti kosti (redko vodijo do zlomov) so lahko povezane s proksimalno ledvično tubulopatijo (glejte poglavje 4.8). Če sumite na nepravilnosti v kosteh, je treba poiskati ustrezno posvetovanje.
Bolniki s HIV sočasno okuženi z virusom hepatitisa B ali C.
Bolniki s kroničnim hepatitisom B ali C, ki se zdravijo s protiretrovirusno terapijo, imajo povečano tveganje za resne in življenjsko nevarne jetrne neželene učinke.
Zdravniki se morajo za optimalno zdravljenje okužbe s HIV pri bolnikih, sočasno okuženih s HBV, sklicevati na trenutne terapevtske smernice.
V primeru sočasne protivirusne terapije za hepatitis B ali C si oglejte tudi ustrezen povzetek glavnih značilnosti teh zdravil.
Varnost in učinkovitost zdravila Eviplera za zdravljenje kronične okužbe s HBV nista bili ugotovljeni. V farmakodinamičnih študijah sta bila emtricitabin in tenofovir, posamično in v kombinaciji, aktivna proti HBV (glejte poglavje 5.1).
Pri bolnikih, ki so sočasno okuženi s HIV in HBV, je lahko prekinitev zdravljenja z zdravilom Eviplera povezana s hudimi akutnimi poslabšanji hepatitisa. Bolnike, ki so sočasno okuženi z virusom HIV in HBV in so prenehali jemati zdravilo Eviplera, je treba skrbno spremljati z nadaljevati tako klinično kot laboratorijsko, vsaj nekaj mesecev po prekinitvi zdravljenja. Če je primerno, je mogoče nadaljevanje zdravljenja s hepatitisom B. Pri bolnikih z napredovalo boleznijo jeter ali cirozo prekinitev zdravljenja ni priporočljiva, saj lahko poslabšanje hepatitisa po zdravljenju povzroči jetrna dekompenzacija.
Bolezen jeter
Varnost in učinkovitost zdravila Eviplera pri bolnikih z osnovno okvaro jeter nista bili ugotovljeni. Farmakokinetika emtricitabina pri bolnikih z jetrno okvaro ni bila raziskana. Jetrni encimi emtricitabina ne presnavljajo bistveno, zato bi učinek možne okvare jeter moral Pri bolnikih z blago ali zmerno okvaro jeter (CPT stopnje A ali B) prilagajanje odmerka rilpivirinijevega klorida ni potrebno. Pri bolnikih s hudo jetrno okvaro (CPT stopnje C) niso proučevali farmakokinetike tenofovirja. bolniki z okvaro jeter, pri teh bolnikih prilagoditev odmerka ni potrebna.
Pri bolnikih z blago do zmerno okvaro jeter verjetno ni potrebno prilagajanja odmerka zdravila Eviplera (glejte poglavji 4.2 in 5.2). Pri bolnikih z zmerno okvaro jeter (stopnja B CPT) je treba zdravilo Eviplera uporabljati previdno, pri bolnikih s hudo jetrno okvaro (razred C CPT) pa ga ne priporočamo.
Bolniki z obstoječo jetrno disfunkcijo, vključno s kroničnim aktivnim hepatitisom, med kombinirano protiretrovirusno terapijo (kombinirano protiretrovirusno zdravljenje, CART) povečujejo pogostost nenormalnosti delovanja jeter in jih je treba spremljati v skladu s splošno klinično prakso. Če se pri teh bolnikih poslabša jetrna bolezen, je treba zdravljenje prekiniti ali prekiniti.
Hude kožne reakcije
V obdobju trženja zdravila Eviplera so poročali o primerih hudih kožnih reakcij s sistemskimi simptomi, vključno, vendar ne omejeno na izpuščaj, ki ga spremlja zvišana telesna temperatura, mehurji, konjunktivitis, angioedem, povišane vrednosti jetrne funkcije in / ali eozinofilija. prekinitev zdravljenja z zdravilom Eviplera. Takoj, ko opazimo hude kožne in / ali sluznične reakcije, je treba zdravilo Eviplera prekiniti in uvesti ustrezno zdravljenje.
Teža in presnovni parametri
Med protiretrovirusno terapijo se lahko pojavi povečanje telesne mase in ravni lipidov in glukoze v krvi. Take spremembe so lahko deloma povezane z obvladovanjem bolezni in življenjskim slogom. Za lipide v nekaterih primerih obstajajo dokazi o učinku zdravljenja, medtem ko za povečanje telesne mase ni močnih dokazov, ki bi to povezovali z določenim zdravljenjem. Za spremljanje ravni lipidov in glukoze v krvi se sklicujemo na uveljavljene smernice za zdravljenje HIV, pri čemer je treba motnje presnove lipidov obvladovati na klinično primeren način.
Mitohondrijska disfunkcija po izpostavljenosti v maternici
Idlični analogi nukleo (t) lahko v različni meri vplivajo na delovanje mitohondrijev, najbolj izrazito pri stavudinu, didanozinu in zidovudinu. Poročali so o mitohondrijski disfunkciji pri izpostavljenih HIV negativnih dojenčkih, v maternici in / ali po rojstvu na nukleozidne analoge; ti so se nanašali predvsem na terapevtske režime, ki vsebujejo zidovudin. Glavni neželeni učinki, o katerih so poročali, so hematološke motnje (anemija, nevtropenija) in presnovne motnje (hiperlaktatemija, hiperlipasamija). Ti dogodki so bili pogosto prehodni. Redko so poročali o nevroloških motnjah s poznim nastopom (hipertonija, krči, nenormalno vedenje). Trenutno ni znano, ali so te nevrološke motnje prehodne ali trajne. Te rezultate je treba upoštevati pri vsakem izpostavljenem otroku v maternici na nukleo (t) idijske analoge, ki predstavljajo hude klinične manifestacije neznane etiologije, zlasti nevrološke. Ti rezultati ne spreminjajo trenutnih nacionalnih priporočil za uporabo protiretrovirusne terapije pri nosečnicah za preprečevanje vertikalnega prenosa virusa HIV.
Sindrom imunske reaktivacije
Pri bolnikih, okuženih s HIV, s hudo imunsko pomanjkljivostjo v času uvedbe CART, se lahko pojavi vnetna reakcija na asimptomatske ali preostale oportunistične patogene, ki povzročijo resna klinična stanja ali poslabšanje simptomov. Običajno so bile takšne reakcije opažene v prvih nekaj tednih ali mesecih po začetku CART -a. Ustrezni primeri tega so citomegalovirusni retinitis, generalizirane in / ali žariščne mikobakterijske okužbe in pljučnica.
Pneumocystis jirovecii. Vse vnetne simptome je treba ovrednotiti in po potrebi uvesti zdravljenje.
O pojavu avtoimunskih motenj (kot je Gravesova bolezen) so poročali tudi v okviru imunske reaktivacije; zabeleženi čas do nastopa pa je bolj spremenljiv in ti dogodki se lahko pojavijo več mesecev po začetku zdravljenja.
Osteonekroza
Čeprav se etiologija šteje za večfaktorsko (vključno z uporabo kortikosteroidov, uživanjem alkohola, hudo imunosupresijo, višjim indeksom telesne mase), so poročali o primerih osteonekroze, zlasti pri bolnikih z napredovalo boleznijo HIV. In / ali dolgotrajni izpostavljenosti CART svetujemo, da v primeru nelagodja v sklepih, bolečine in togosti ali težav pri gibanju poiščete zdravniško pomoč.
Upokojenci
Zdravila Eviplera niso preučevali pri bolnikih, starejših od 65 let. Pri starejših bolnikih je zmanjšanje delovanja ledvic bolj verjetno, zato je treba zdravljenje z zdravilom Eviplera pri starejših bolnikih uporabljati previdno (glejte poglavji 4.2 in 5.2).
Pomožne snovi
Zdravilo Eviplera vsebuje laktozo monohidrat. Bolniki z redko dedno intoleranco za galaktozo, pomanjkanjem Lapp-laktaze ali malabsorpcijo glukoze-galaktoze ne smejo jemati tega zdravila.
Eviplera vsebuje barvilo, imenovano rumeno-oranžno aluminijasto jezero (E110), ki lahko povzroči alergijske reakcije.
04.5 Interakcije z drugimi zdravili in druge oblike interakcij -
Ker zdravilo Eviplera vsebuje emtricitabin, rilpivirinijev klorid in tenofovirdizoproksil fumarat, se lahko z zdravilom Eviplera pojavijo tudi kakršne koli interakcije, ki so bile opažene pri teh učinkovinah. Študije medsebojnega delovanja s temi učinkovinami so bile izvedene le pri odraslih.
Rilpivirin se presnavlja predvsem s citokromom P450 (CYP3A). Zdravila, ki inducirajo ali zavirajo CYP3A, lahko zato vplivajo na očistek rilpivirina (glejte poglavje 5.2).
Sočasne terapije so kontraindicirane
Ugotovljeno je bilo, da sočasna uporaba zdravil Eviplera in CYP3A, ki inducirajo CYP3A, zmanjša plazemske koncentracije rilpivirina, kar bi lahko povzročilo izgubo terapevtske učinkovitosti zdravila Eviplera (glejte poglavje 4.3).
Ugotovljeno je bilo, da sočasna uporaba zdravila Eviplera z zaviralci protonske črpalke povzroči znižanje plazemske koncentracije rilpivirina zaradi povečanega želodčnega pH, kar bi lahko povzročilo izgubo terapevtskega učinka zdravila Eviplera (glejte poglavje 4.3).
Sočasne terapije niso priporočljive
Eviplere se ne sme dajati sočasno z drugimi zdravili, ki vsebujejo emtricitabin, tenofovirdizoproksil fumarat ali tenofovir alafenamid. Eviplere se ne sme dajati sočasno z rilpivirinijevim kloridom, razen če je to potrebno za prilagoditev odmerka med dajanjem rifabutina (glejte poglavje 4.2).
Zaradi podobnosti z emtricitabinom se zdravila Eviplera ne sme dajati sočasno z drugimi analogi citidina, na primer z lamivudinom (glejte poglavje 4.4). Eviplere se ne sme dajati hkrati z adefovirdipivoksilom.
Didanozin
Sočasna uporaba zdravila Eviplera in didanozina ni priporočljiva (glejte poglavje 4.4 in preglednico 1).
Zdravila, ki se izločajo skozi ledvice
Ker se emtricitabin in tenofovir izločata predvsem skozi ledvice, lahko sočasna uporaba zdravila Eviplera z zdravili, ki zmanjšujejo delovanje ledvic ali tekmujejo za aktivno tubularno sekrecijo (npr. Cidofovir), lahko poveča koncentracijo emtricitabina, tenofovirja in / ali drugih sočasno uporabljenih zdravil. izdelki.
Izogibati se je treba uporabi zdravila Eviplera ob sočasni ali nedavni uporabi nefrotoksičnih zdravil. Nekateri primeri vključujejo, vendar niso omejeni na: aminoglikozide, amfotericin B, foskarnet, ganciklovir, pentamidin, vankomicin, cidofovir ali interlevkin-2 (imenovan tudi aldesleukin).
Drugi NNRTI
Sočasna uporaba zdravila Eviplera z drugimi NNRTI ni priporočljiva.
Sočasne terapije, pri katerih je priporočljiva previdnost
Zaviralci encimov citokroma P450
Ugotovljeno je bilo, da sočasna uporaba zdravila Eviplera z zdravili, ki zavirajo delovanje encimov CYP3A, poveča koncentracijo rilpivirina v plazmi.
Zdravila, ki podaljšajo interval QT
Zdravilo Eviplera je treba uporabljati previdno pri jemanju zdravila z znanim tveganjem za nastanek Torsade de Pointes. Na voljo so omejeni podatki o možnih farmakodinamičnih interakcijah med rilpivirinom in zdravili, ki podaljšajo interval QTc elektrokardiograma. V študiji pri zdravih osebah so pokazali, da nadterapevtski odmerki rilpivirina (75 mg enkrat na dan in 300 mg enkrat na dan) podaljšajo interval QTc na EKG (glejte poglavje 5.1).
Substrati P-glikoproteina
Rilpivirin zavira in vitro glikoprotein P (IC50 enak 9,2 mcM). V klinični študiji rilpivirin ni pomembno vplival na farmakokinetiko digoksina. Vendar ni mogoče popolnoma izključiti, da lahko rilpivirin poveča izpostavljenost drugim zdravilom, ki se prenašajo s P-glikoproteinom, in je bolj občutljiv na zaviranje črevesnega P-glikoproteina (npr. Dabigatran eteksilat).
Rilpivirin je zaviralec in vitro transporterja MATE-2K z IC50
Druge interakcije
Interakcije med zdravilom Eviplera ali njenimi posameznimi komponentami (-ami) in sočasno uporabljenimi zdravili so prikazane v spodnji preglednici 1 ("povečanje je označeno kot" ↑ ", zmanjšanje kot" ↓ ", nobena sprememba kot" ↔ ").
Tabela 1: Medsebojno delovanje med zdravilom Eviplera ali njenimi posameznimi sestavinami in drugimi zdravili
NC = ni izračunano
1 Ta študija medsebojnega delovanja je bila izvedena z odmerkom rilpivirinijevega klorida višjim od priporočenega za oceno največjega učinka na sočasno uporabljeno zdravilo. Priporočilo za odmerjanje velja za priporočeni odmerek rilpivirina 25 mg enkrat na dan.
2 To so zdravila, ki spadajo v razrede, za katere je mogoče pričakovati podobne interakcije.
3 Ta študija medsebojnega delovanja je bila izvedena z odmerkom rilpivirinijevega klorida višjim od priporočenega za oceno največjega učinka na sočasno uporabljeno zdravilo.
4 Glavni presnovek sofosbuvirja v obtoku.
04.6 Nosečnost in dojenje -
Ženske v rodni dobi / kontracepcija pri moških in ženskah
Uporabo zdravila Eviplera mora spremljati uporaba učinkovitih kontracepcijskih sredstev (glejte poglavje 4.5).
Nosečnost
Ni ustreznih in dobro nadzorovanih študij o zdravilu Eviplera ali njegovih sestavinah pri nosečnicah. Podatkov o uporabi rilpivirina pri nosečnicah ni ali so omejeni (manj kot 300 izidov nosečnosti). Velika količina podatkov o nosečnicah (več kot 1000 izidov nosečnosti) ne kaže na malformacije ali strupenost za plod. / Neonatalni, povezani z emtricitabinom in tenofovirdizoproksil.
Študije na živalih ne kažejo neposrednih ali posrednih škodljivih učinkov na sposobnost razmnoževanja (glejte poglavje 5.3) na sestavine zdravila Eviplera.
Kot previdnostni ukrep se je uporabi zdravila Eviplera med nosečnostjo bolje izogibati.
Čas hranjenja
Emtricitabin in tenofovirdizoproksil se izločata v materino mleko. Ni znano, ali se rilpivirin izloča v materino mleko.
Podatkov o učinkih zdravila Eviplera na novorojenčke / dojenčke ni dovolj. Med zdravljenjem z zdravilom Eviplera je treba dojenje prekiniti.
Da bi se izognili prenosu virusa HIV na novorojenčka, je priporočljivo, da okužene ženske s HIV v nobenem primeru ne dojijo.
Plodnost
Podatkov o vplivu zdravila Eviplera na plodnost pri ljudeh ni.Študije na živalih ne kažejo škodljivih učinkov emtricitabina, rilpivirinijevega klorida ali tenofovirdizoproksil fumarata na plodnost.
04.7 Vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji -
Zdravilo Eviplera nima vpliva ali ima zanemarljiv vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji. Bolnike je treba obvestiti, da so med zdravljenjem s sestavinami zdravila Eviplera poročali o utrujenosti, omotici in zaspanosti (glejte poglavje 4.8). Te učinke je treba upoštevati pri ocenjevanju bolnikove sposobnosti vožnje in upravljanja s stroji.
04.8 Neželeni učinki -
Povzetek varnostnega profila
Pri predhodno nezdravljenih bolnikih (študije faze III C209 in C215) so kombinacijo emtricitabina, rilpivirina in tenofovirdizoproksil fumarata preučevali za vsako komponento. Režim enojnih tablet Eviplera so preučevali pri bolnikih s supresijo, ki so bili predhodno zdravljeni z režimom, ki je vseboval ritonavir -z okrepljenim zaviralcem proteaz (študija faze III GS-US-264-0106) ali z efavirenzem / emtricitabinom / tenofovirdizoproksil fumaratom (študija faze IIb GS-US-264-0111). Pri predhodno nezdravljenih bolnikih so najpogosteje poročali o neželenih učinkih verjetno ali verjetno povezani z rilpivirinijevim kloridom in emtricitabinom / tenofovirdizoproksil fumaratom: navzea (9%), omotica (8%), nenormalne sanje (8%), glavobol (6%), driska (5%) in nespečnost (5%) (združeni podatki iz kliničnih preskušanj III. faze C209 in C215, glejte poglavje 5.1.) Virološko potlačeni bolniki so prešli na zdravilo Eviple ra, najpogosteje poročani neželeni učinki, za katere velja, da so bili morda ali verjetno povezani z zdravilom Eviplera, so bili utrujenost (3%), driska (3%), slabost (2%) in nespečnost (2%) (podatki v 48. tednu študije III GS-US-264-0106). V teh študijah je bilo ugotovljeno, da je varnostni profil emtricitabina in tenofovirdizoproksil fumarata skladen s tistim, ki so ga imeli prej z istimi zdravili, ki so jih dajali posamično z drugimi protiretrovirusnimi zdravili.
Pri bolnikih, ki so jemali tenofovirdizoproksil fumarat, so poročali o redkih dogodkih, okvari ledvic, odpovedi ledvic in proksimalni ledvični tubulopatiji (vključno s Fanconijevim sindromom), ki včasih vodijo do sprememb kosti (in redko do zlomov). Pri bolnikih, ki jemljejo zdravilo Eviplera, je priporočljivo spremljanje delovanja ledvic (glejte poglavje 4.4).
Pri bolnikih, ki so sočasno okuženi s HIV in HBV, je lahko prekinitev zdravljenja z zdravilom Eviplera povezana s hudimi akutnimi poslabšanji hepatitisa (glejte poglavje 4.4).
Tabela neželenih učinkov
Neželeni učinki iz kliničnih preskušanj in izkušenj po prihodu zdravila na trg, za katere velja, da so verjetno povezani z zdravljenjem s sestavinami zdravila Eviplera, so navedeni spodaj v preglednici 2, razčlenjeni po organskih sistemih in pogostnosti. vrstni red padajoče resnosti. Pogostnosti so opredeljene kot: zelo pogosti (≥ 1/10), pogosti (≥ 1/100,
Preglednica 2: Preglednica neželenih učinkov na zdravilo Eviplera, ki temelji na kliničnih študijah in izkušnjah po trženju z zdravilom Eviplera in njenimi posameznimi sestavinami
1 Neželeni učinek, ugotovljen pri emtricitabinu.
2 Neželeni učinek, ugotovljen pri rilpirivinijevem kloridu.
3 Neželeni učinek, ugotovljen pri tenofovirdizoproksil fumaratu.
4 Pri dajanju emtricitabina pediatričnim bolnikom je bila anemija pogosta, obarvanje kože (povečana pigmentacija) pa zelo pogosta (glejte poglavje 4.8, Pediatrična populacija).
5 Ta neželeni učinek se lahko pojavi kot posledica proksimalne ledvične tubulopatije. Ker tega pogoja ni, se ne šteje za povezanega s tenofovirdizoproksil fumaratom.
6 To je bil redek neželeni učinek za tenofovirdizoproksil fumarat. S postmarketinškim nadzorom je bil ugotovljen tudi kot neželen učinek na emtricitabin, vendar ga v randomiziranih kontroliranih preskušanjih pri odraslih ali pediatričnih kliničnih preskušanjih HIV z emtricitabinom niso opazili. Občasna pogostnost je bila ocenjena na podlagi statističnega izračuna na podlagi skupnega števila bolnikov na emtricitabin v teh kliničnih študijah (n = 1.563).
7 Ta neželeni učinek je bil ugotovljen s postmarketinškim nadzorom za zdravilo Eviplera (kombinacija s fiksnimi odmerki), vendar ga v randomiziranih kontroliranih kliničnih preskušanjih za zdravilo Eviplera niso opazili. Pogostost je bila ocenjena s statističnim izračunom na podlagi skupnega števila bolnikov, izpostavljenih zdravilu Eviplera ali vsem njegovim sestavinam v randomiziranih kontroliranih preskušanjih (n = 1.261). Glejte poglavje 4.8, Opis nekaterih neželenih učinkov.
8 Ta neželeni učinek je bil ugotovljen s postmarketinškim nadzorom za tenofovirdizoproksil fumarat. vendar ni bila opažena med randomiziranimi kontroliranimi preskušanji ali programi razširjenega dostopa za tenofovirdizoproksil fumarat. Pogostost je bila ocenjena s statističnim izračunom na podlagi skupnega števila bolnikov, ki so bili med randomiziranimi kontroliranimi preskušanji in programi za sprejem povečani (n = 7.319).
Anomalije laboratorijske analize
Lipidi
V združenih študijah faze III C209 in C215, izvedenih pri predhodno nezdravljenih bolnikih, v skupini z rilpivirinom po 96 tednih je bila povprečna sprememba skupnega holesterola (na tešče) v izhodišču 5 mg / dl. HDL holesterol (na tešče) 4 mg / dl , Holesterol LDL (na tešče) 1 mg / dl in trigliceridi (na tešče) -7 mg / dl. V študiji III. Faze GS-US-264-0106, ki je bila izvedena pri pacientih, ki so bili oslabljeni pri virusih in so prešli na zdravilo Eviplera z režima, ki vsebuje zaviralec proteaz, povečanih z ritonavirjem, je bila po 48 tednih povprečna sprememba skupnega (na tešče) holesterola na tešče) -24 mg / dl, HDL -holesterol (na tešče) -2 mg / dl, LDL -holesterol (na tešče) -16 mg / dl in trigliceridi (na tešče) -64 mg / dl.
Opis nekaterih neželenih učinkov
Ledvična okvara
Ker lahko zdravilo Eviplera povzroči okvaro ledvic, je priporočljivo spremljanje delovanja ledvic (glejte poglavji 4.4 in 4.8 Povzetek varnostnega profila). Proksimalna ledvična tubulopatija je na splošno izginila ali se izboljšala po prenehanju uporabe tenofovirdizoproksil fumarata. Pri nekaterih bolnikih pa se zmanjšan očistek kreatinina kljub prekinitvi uporabe tenofovirdizoproksil fumarata ni popolnoma izginil. je verjetnost, da bo funkcija nepopolna kljub ukinitvi tenofovirdizoproksil fumarata (glejte poglavje 4.4).
Interakcije z didanozinom
Sočasna uporaba zdravila Eviplera in didanozina ni priporočljiva, saj povzroči 40-60% povečanje sistemske izpostavljenosti didanozinu in lahko poveča tveganje za nastanek didanozina povezanih neželenih učinkov (glejte poglavje 4.5). Redko so poročali o pankreatitisu in laktacidozi, včasih usodni.
Presnovni parametri
Med protiretrovirusnim zdravljenjem se lahko povečajo telesna teža in ravni lipidov ter glukoze v krvi (glejte poglavje 4.4).
Sindrom imunske reaktivacije
Pri bolnikih, okuženih s HIV s hudo imunsko pomanjkljivostjo v času uvedbe CART, se lahko pojavi vnetna reakcija na asimptomatske ali preostale oportunistične okužbe. Poročali so tudi o avtoimunskih motnjah (kot je Gravesova bolezen); je bolj spremenljiv in ti dogodki se lahko pojavijo tudi več mesecev po začetku zdravljenja (glejte poglavje 4.4).
Osteonekroza
O primerih osteonekroze so poročali predvsem pri bolnikih s splošno znanimi dejavniki tveganja, z napredovalo boleznijo HIV in / ali dolgotrajno izpostavljenostjo CART. Pogostnost takih primerov ni znana (glejte poglavje 4.4).
Hude kožne reakcije
V obdobju trženja zdravila Eviplera so poročali o hudih kožnih reakcijah s sistemskimi simptomi, vključno z izpuščaji, ki jih spremlja zvišana telesna temperatura, mehurji, konjunktivitis, angioedem, povišane vrednosti delovanja jeter in / ali eozinofilija (glejte poglavje 4.4).
Pediatrična populacija
Za otroke, mlajše od 18 let, ni na voljo dovolj podatkov. Eviplera pri tej populaciji bolnikov ni priporočljiva (glejte poglavje 4.2).
Ko so emtricitabin (eno od sestavin zdravila Eviplera) dajali pediatričnim bolnikom, so poleg neželenih učinkov, o katerih so poročali pri odraslih, pogosteje opazili naslednje neželene učinke: anemija je bila pogosta (9,5%) in sprememba barve kože (povečana pigmentacija ) je bila zelo pogosta (31,8%) pri pediatričnih bolnikih (glejte poglavje 4.8, Tabela neželenih učinkov).
Druge posebne populacije
Upokojenci
Zdravila Eviplera niso preučevali pri bolnikih, starejših od 65 let. Pri starejših bolnikih je verjetnost, da bodo zmanjšali delovanje ledvic, zato je treba zdravilo Eviplera pri teh bolnikih uporabljati previdno (glejte poglavje 4.4).
Bolniki z okvaro ledvic
Ker lahko tenofovirdizoproksil fumarat povzroči toksičnost za ledvice, je pri bolnikih z okvaro ledvic, zdravljenih z zdravilom Eviplera, priporočljivo natančno spremljanje delovanja ledvic (glejte poglavja 4.2, 4.4 in 5.2).
Bolniki co-okuženih s HIV / HBV ali HCV
Profil neželenih učinkov emtricitabina, rilpivirinijevega klorida in tenofovirdizoproksil fumarata pri bolnikih, okuženih s HIV / HBV ali HIV / HCV, je bil podoben kot pri bolnikih, okuženih s HIV brez sočasne okužbe s HBV. Pričakovano pri tej populaciji bolnikov pa se je zvišanje AST in ALT pojavljalo pogosteje kot pri splošni populaciji, okuženi s HIV.
Poslabšanje hepatitisa po prekinitvi zdravljenja
Klinični in laboratorijski dokazi o poslabšanju hepatitisa so se pojavili po prekinitvi zdravljenja pri bolnikih, okuženih s HIV, sočasno okuženih s HBV (glejte poglavje 4.4).
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih, ki se pojavijo po odobritvi zdravila, je pomembno, saj omogoča stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila.
04.9 Preveliko odmerjanje -
V primeru prevelikega odmerjanja lahko opazimo povečano tveganje za neželene učinke, povezane z zdravilom Eviplera in njenimi posameznimi sestavinami.
V primeru prevelikega odmerjanja je treba bolnika spremljati glede znakov toksičnosti (glejte poglavje 4.8) in po potrebi uporabiti običajno podporno terapijo z opazovanjem bolnikovega kliničnega stanja, spremljanjem vitalnih znakov in EKG (interval QT) .
Za preveliko odmerjanje zdravila Eviplera ni posebnega protistrupa. Do hemodialize lahko odstranimo do 30% odmerka emtricitabina in približno 10% odmerka tenofovirja. Ni znano, ali je mogoče emtricitabin odstraniti s peritonealno dializo. Ker je rilpivirin močno vezan na beljakovine, ni verjetno, da bi z dializo odstranili aktivno učinkovino z dializo.
Uporaba aktivnega oglja lahko olajša odstranitev neabsorbiranega dela rilpivirinijevega klorida.
05.0 FARMAKOLOŠKE LASTNOSTI -
05.1 "Farmakodinamične lastnosti -
Farmakoterapevtska skupina: Protivirusna zdravila za sistemsko uporabo; protivirusna zdravila za zdravljenje okužb s HIV, kombinacije. Oznaka ATC: J05AR08.
Mehanizem delovanja in farmakodinamični učinki
Emtricitabin je sintetični nukleozidni analog citidina. Tenofovirdizoproksil fumarat se pretvori in vivo v zdravilni učinkovini tenofovir, ki je nukleozid monofosfat (nukleotid) analog adenozin monofosfata. Emtricitabin in tenofovir imata posebno aktivnost proti virusu humane imunske pomanjkljivosti (HIV-1 in HIV-2) in virusu humane imunske pomanjkljivosti. hepatitis B.
Rilpivirin je diarilpirimidinski NNRTI virusa HIV-1. Aktivnost rilpivirina je posredovana z nekonkurenčno inhibicijo reverzne transkriptaze HIV-1 (RT).
Celični encimi fosforilirajo emtricitabin in tenofovir v tvorbo emtricitabin trifosfata oziroma tenofovirdifosfata. Izobraževanje in vitro so pokazali, da sta lahko emtricitabin in tenofovir popolnoma fosforilirana, če ju združimo skupaj v celicah. Emtricitabin trifosfat in tenofovirdifosfat konkurenčno zavirata RT-HIV-1, kar povzroča prekinitev verige DNA.
Tako emtricitabin trifosfat kot tenofovirdifosfat sta šibka zaviralca polimeraz DNA pri sesalcih in ni bilo dokazov o toksičnosti za mitohondrije niti in vitro niti enega in vivo. Rilpivirin ne zavira človeških celičnih DNA polimeraz α in β ter mitohondrijske DNA polimeraze γ.
Protivirusna aktivnost in vitro
Pri trojni kombinaciji emtricitabina, rilpivirina in tenofovirja so opazili sinergistično protivirusno delovanje v celičnih kulturah.
Protivirusno delovanje emtricitabina proti kliničnim in laboratorijskim izolatom HIV-1 so ovrednotili v limfoblastoidnih celičnih linijah, v celični liniji MAGI-CCR5 in v mononuklearnih celicah periferne krvi. Učinkovite vrednosti koncentracije emtricitabina pri 50% (EC50) so bile v območju 0,0013-0,64 mcM.
Emtricitabin je v celičnih kulturah pokazal protivirusno delovanje proti podtipom HIV-1 A, B, C, D, E, F in G (vrednosti EC50 v razponu od 0,007 do 0,075 μM) in po sevu specifično aktivnost proti virusu HIV-2 (vrednosti EC50 Med 0,007 in 1,5 mcM).
V kombiniranih študijah emtricitabina, povezanega z NRTI (abakavir, didanozin, lamivudin, stavudin, tenofovir in zidovudin), NNRTI (delavirdin, efavirenz, nevirapin in rilpivirin) in PI (amprenavir, nelfinavir, ritonavir) in sinergiste.
Rilpivirin je pokazal aktivnost proti laboratorijskim sevom HIV-1 divjega tipa v akutno okuženi celični liniji T, pri čemer je mediana EC50 za HIV-1 / IIIB 0,73 nM (0,27 ng / ml). Čeprav je rilpivirin pokazal omejeno aktivnost in vitro za HIV-2 z vrednostmi EC50 od 2.510 do 10.830 nM (920 do 3.970 ng / ml) zdravljenje okužbe s HIV-2 z rilpivirinijevim kloridom ni priporočljivo, ker ni kliničnih podatkov.
Rilpivirin je pokazal tudi protivirusno delovanje proti širokemu spektru primarnih izolatov HIV-1 skupine M (podtip A, B, C, D, F, G, H) z vrednostmi EC50 od 0,07 do 1,01 nM (med 0,03 in 0,37 ng / ml) in primarnih izolatov skupine O z vrednostmi EC50 med 2,88 in 8,45 nM (med 1,06 in 3,10 ng / ml).
Protivirusno delovanje tenofovirja proti kliničnim in laboratorijskim izolatom virusa HIV-1 so ovrednotili na limfoblastoidnih celičnih linijah, primarnih monocitih / makrofagih in limfocitih periferne krvi. Vrednosti EC50 za tenofovir so bile v območju 0,04-8,5 mcM).
Tenofovir je pokazal protivirusno delovanje na celične kulture proti podtipom HIV-1 A, B, C, D, E, F, G in O (vrednosti EC50 med 0,5 in 2,2 mcM) ter specifično aktivnost za sev proti HIV-2 (EC50 vrednosti med 1,6 in 5,5 mcM).
V kombiniranih študijah tenofovirja, povezanega z NRTI (abakavir, didanozin, emtricitabin, lamivudin, stavudin in zidovudin), NNRTI (delavirdin, efavirenz, nevirapin in rilpivirin) in PI (amprenavir, indinavir, nelfinavir, ritonavir) so dodali aditive, ki vključujejo
Odpornost
Upoštevajoč vse razpoložljive podatke in vitro in podatki, pridobljeni od predhodno nezdravljenih bolnikov, lahko naslednje mutacije, povezane z odpornostjo proti reverzni transkriptazi HIV-1, če so prisotne na začetku, vplivajo na aktivnost Eviplere: K65R, K70E, K101E, K101P, E138A, E138G, E138K, E138Q, E138R, V179L, Y181C , Y181I, Y181V, M184I, M184V, Y188L, H221Y, F227C, M & SUP2; 30I, M & SUP2; 30L in kombinacija L100I in K103N.
Negativnega učinka mutacij, povezanih z rezistenco NNRTI, razen zgoraj naštetih (npr. Samo mutacij K103N ali L100I), ni mogoče izključiti, ker niso bile raziskane. in vivo pri zadostnem številu bolnikov.
Tako kot pri drugih protiretrovirusnih zdravilih bi morala tudi pri uporabi zdravila Eviplera voditi analiza odpornosti in / ali zgodovina odpornosti (glejte poglavje 4.4).
V celičnih kulturah
In vitro odpornost proti emtricitabinu ali tenofovirju so opazili pri nekaterih bolnikih, okuženih s HIV-1, zaradi razvoja substitucije M184V ali M184I pri RT z emtricitabinom ali zamenjave K65R pri RT s tenofovirjem. Poleg tega je bila s tenofovirjem izbrana substitucija K70E pri reverzni transkriptazi HIV-1, kar je povzročilo nekoliko zmanjšano občutljivost za abakavir, emtricitabin, tenofovir in lamivudin. Druge sekvence odpornosti proti emtricitabinu ali tenofovirju niso bile ugotovljene. Virusi, odporni proti emtricitabinu z mutacijo M184V / I, so bili navzkrižno odporni na lamivudin, vendar so ohranili dovzetnost za didanozin, stavudin, tenofovir, zalcitabin in zidovudin. Mutacijo K65R lahko izberemo tudi z abakavirjem ali didanozinom, kar povzroči zmanjšano občutljivost za ta zdravila in lamivudin, emtricitabin in tenofovir. Pri bolnikih s HIV-1 z mutacijo K65R se je treba izogibati tenofovirdizoproksil fumaratu. Mutanti HIV-1 K65R, M184V in K65R + M184V ohranjajo dovzetnost za rilpivirin.
Sevi, odporni na rilpivirin, so bili izbrani v celičnih kulturah iz divjega virusa HIV-1 različnega izvora in podtipov ter virusa HIV-1, odpornega na NNRTI. Najpogosteje opažene mutacije, povezane z odpornostjo, so bile L100I, K101E, V108I, E138K, V179F, Y181C, H221Y, F227C in M & SUP2; 30I.
Pri predhodno nezdravljenih bolnikih, okuženih s HIV-1
Za analize odpornosti je bila uporabljena širša opredelitev virološke odpovedi kot pri primarnih analizah učinkovitosti.V kumulativni združeni analizi odpornosti v 96. tednu pri bolnikih, ki so jemali rilpivirin v kombinaciji z emtricitabinom / tenofovirdizoproksil fumaratom, v prvih 48 tednih teh študij , so pri bolnikih v skupini z rilpivirinom opazili povečano tveganje za odpoved virusa (11,5% v skupini z rilpivirinom in 4,2% v skupini z efavirenzom), medtem ko so bile v tednu opažene nizke stopnje virološke odpovedi, podobne v obeh skupinah zdravljenja Analiza 48 do tedna 96 (15 bolnikov ali 2,7% v skupini z rilpivirinom in 14 bolnikov ali 2,6% v skupini z efavirenzom) .Virološke napake, 5/15 (rilpivirin) in 5/14 (efavirenz) so se pojavile pri bolnikih z izhodiščnim virusom obremenitev ≤ 100.000 kopij / ml.
V 96-tedenski združeni analizi odpornosti bolnikov, ki so jemali emtricitabin / tenofovirdizoproksil fumarat + rilpivirinijev klorid v kliničnih preskušanjih faze III C209 in C215, so opazili 78 bolnikov z virusološko odpovedjo; podatki o odpornosti so bili na voljo za 71 od teh bolnikov. mutacije, povezane z rezistenco NNRTI, ki so se pri teh bolnikih najpogosteje razvile, so bile V90I, K101E, E138K / Q, V179I, Y181C, V189I, H221Y in F227C. Najpogostejše mutacije so bile iste v 48 in 96 tednih. mutacij V90I in V189I na začetku ni vplivalo na odziv v študijah. Do zamenjave E138K je prišlo pogosteje med zdravljenjem z rilpivirinom, pogosto v povezavi s substitucijo M184I. NRTI mutacije. Reakcije, povezane z odpornostjo na NRTI, ki so se v obdobju zdravljenja pojavile pri 3 ali več bolnikih, so bile K65R, K70E, M184V / I in K219E.
V 96 tednih je imelo manj bolnikov v skupini z rilpivirinom in izhodiščno virusno obremenitev ≤ 100.000 kopij / ml nastajajoče zamenjave, povezane z odpornostjo na rilpivirin in / ali fenotipsko odpornostjo (7/288), kot pri bolnikih z izhodiščno virusno obremenitvijo> 100.000 kopij / ml (30 / 262). Med bolniki, ki so razvili odpornost na rilpivirin, je imelo navzkrižno odpornost na druge NNRTI 4/7 bolnikov z izhodiščno virusno obremenitvijo ≤ 100.000 kopij / ml in 28/30 bolnikov z izhodiščno virusno obremenitvijo> 100.000 kopij / ml.
Pri virološko potlačenih bolnikih, okuženih s HIV-1
Študija GS-US-264-0106: Od 469 bolnikov, zdravljenih z zdravilom Eviplera [317 bolnikov je na začetku zdravljenja prešlo na zdravilo Eviplera (krak zdravila Eviplera) in 152 bolnikov, ki so prešli na zdravljenje z zdravilom Eviplera v 24. tednu (zapoznela preklopna roka)], je bilo skupaj 7 bolnikov ocenjenih za razvoj odpornosti; pri teh bolnikih so bili na voljo vsi genotipski in fenotipski podatki. Pri 24 tednih sta dva bolnika na začetku prešla na zdravilo Eviplera (2 od 317 bolnikov, 0,6%), pri enem bolniku, ki je nadaljeval z zaviralcem proteaz z okrepljeno ritonavirjem [nadaljevalna skupina] (1 bolnik od 159, 0,6%), se je razvil genotipski in / ali fenotipska odpornost na preiskovana zdravila. Po 24. tednu je HIV-1 pri 2 drugih bolnikih v skupini z zdravilom Eviplera do 48. tedna razvil odpornost (skupaj 4 od 469 bolnikov, 0,9%). Preostali 3 bolniki, zdravljeni z zdravilom Eviplera, niso imeli nastajajoče rezistence.
Najpogostejša nastajajoča odporna mutacija pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom Eviplera, sta bili M184V / I in E138K za reverzno transkriptazo. Vsi bolniki so ohranili občutljivost na tenofovir. Od 24 bolnikov, zdravljenih z zdravilom Eviplera, pri katerih je že obstajala predhodna zamenjava K103N, povezane z NNRTI, pri virusu HIV-1, je bilo pri 17 od 18 bolnikov v skupini z zdravilom Eviplera in 5 od 6 bolnikov v nadaljevalni skupini po prehodu na zdravilo Eviplera ohranjena virološka supresija za 48 tednov oziroma 24 tednov zdravljenja. Pacient z že obstoječo zamenjavo K103N na začetku je doživel virološko odpoved, do 48. tedna pa se je pojavila dodatna odpornost.
Študija GS-US-264-0111: Pri 48 bolnikih z virološko okvaro pri 48 tednih pri tistih, ki so prešli na zdravilo Eviplera iz efavirenza / emtricitabina / tenofovirdizoproksila (0 od 49 bolnikov), ni nastala nobena pojavna odpornost.
Navzkrižni upor
Med variantami HIV-1, odpornimi na rilpivirin in emtricitabin ali tenofovir, ali med različicami, odpornimi na emtricitabin ali tenofovir in rilpivirin, niso dokazali pomembne navzkrižne odpornosti.
V celičnih kulturah
Emtricitabin
Virusi, odporni na emtricitabin s substitucijo M184V / I, so bili navzkrižno odporni na lamivudin, vendar so ostali občutljivi na didanozin, stavudin, tenofovir in zidovudin.
Virusi s substitucijami, ki dajejo zmanjšano dovzetnost za stavudin in zidovudin (mutacije analognega timidina, TAM) (M41L, D67N, K70R, L210W, T215Y / F, K219Q / E) ali didanozin (L74V), so ostali dovzetni za emtricitabin. HIV-1, ki vsebuje substitucijo K103N ali druge substitucije, povezane z odpornostjo na rilpivirin in druge NNRTI, je bil občutljiv na emtricitabin.
Rilpivirin hidroklorid
V skupini 67 rekombinantnih laboratorijskih sevov HIV-1 z mutacijo, povezano z odpornostjo, na položajih RT, povezanih z odpornostjo na NNRTI, vključno s pogostejšima K103N in Y181C, je rilpivirin pokazal protivirusno aktivnost proti 64 (96%) teh sevov. -posamezne posamezne mutacije, povezane z izgubo občutljivosti na rilpivirin, so bile: K101P in Y181V / I. Samo zamenjava K103N ni povzročila zmanjšane občutljivosti na rilpivirin, vendar je povezava K103N in L100I povzročila 7-kratno zmanjšanje občutljivosti na rilpivirin. V drugi študiji je zamenjava Y188L povzročila 9-kratno zmanjšanje občutljivosti na rilpivirin za klinične izolate in 6-kratno za mutante, usmerjene na mesto.
Tenofovirdizoproksil fumarat
Zamenjava K65R in tudi zamenjava K70E zmanjšata občutljivost za abakavir, didanozin, lamivudin, emtricitabin in tenofovir, vendar ohranjata občutljivost za zidovudin.
Bolniki z virusom HIV-1, ki imajo 3 ali več TAM, ki vključujejo substitucije reverzne transkriptaze M41L ali L210W, so pokazali zmanjšan odziv na tenofovirdizoproksil fumarat.
Virološki odziv na tenofovirdizoproksil fumarat ni bil zmanjšan pri bolnikih, okuženih s HIV-1, ki so izrazili substitucijo M184V, povezano z odpornostjo na abakavir / emtricitabin / lamivudin.
Sevi HIV-1, ki vsebujejo K103N, Y181C ali z rilpivirinom povezane substitucije z odpornostjo na NNRTI, so bili dovzetni za tenofovir.
Pri bolnikih, ki prej niso bili zdravljeni
Izidi odpornosti, vključno z navzkrižno odpornostjo na druge NNRTI, pri bolnikih, ki so prejemali rilpivirinijev klorid v kombinaciji z emitricitabinom / tenofovirdizoproksil fumaratom v študijah faze III (združeni podatki iz študij C209 in C215) in so doživeli virološko odpoved, so navedeni v preglednici 3.
Preglednica 3: Rezultati fenotipske odpornosti in navzkrižne odpornosti, pridobljeni iz študij C209 in C215 (združeni podatki) pri bolnikih, ki so v 96. tednu prejemali rilpivirinijev klorid v kombinaciji z emtricitabinom / tenofovirdizoproksil fumaratom (na podlagi analize odpornosti)
1 BLVL = Osnovna virusna obremenitev (izhodiščna virusna obremenitev).
2 Fenotipska odpornost na rilpivirin (> 3,7-kratna sprememba v primerjavi s kontrolo).
3 Fenotipska odpornost (Antivirogram).
Pri virološko potlačenih bolnikih, okuženih s HIV-1
V študiji GS-US-264-0106 je pri 4 od 469 bolnikov, ki so prešli na zdravilo Eviplera z režima zaviralcev proteaz, okrepljenih z ritonavirjem, HIV-1 v 48 tednih zmanjšal občutljivost na vsaj eno sestavino zdravila Eviplera. de novo v 4 primerih so opazili emtricitabin/lamivudin, v 2 primerih pa tudi rilpivirin, kar je povzročilo navzkrižno odpornost na efavirenz (2/2), nevirapin (2/2) in etravirin (1/2).
Učinki na elektrokardiogram
Učinek rilpivirinijevega klorida v priporočenem odmerku 25 mg enkrat na dan na interval QTcF je bil ocenjen v randomizirani, s placebom kontrolirani učinkovini (moksifloksacin 400 mg enkrat na dan) pri 60 odraslih zdravih, s 13 meritvami nad 24 ure v stanju dinamičnega ravnovesja.Rilpivirinijev klorid v priporočenem odmerku 25 mg enkrat na dan ni povezan s klinično pomembnimi učinki na QTc.
Ko so pri zdravih odraslih preučevali supraterapevtske odmerke 75 mg enkrat na dan in 300 mg rilpivirinijevega klorida enkrat na dan, so bile časovno usklajene največje povprečne razlike (zgornja meja 95% zaupanja) intervala QTcF v primerjavi s placebom po korekciji na začetku 10,7 23,3 msek oziroma 23,3 msek. Ravnanje rilpivirinijevega klorida v stanju dinamičnega ravnovesja v odmerku 75 mg enkrat na dan in 300 mg enkrat na dan je povzročilo povprečno Cmax 2,6 oziroma 6,7-krat, kar je približno višje od povprečne Cmax v stanju dinamičnega ravnovesja pri priporočenem odmerku 25 mg / dan rilpivirinijevega klorida.
Klinične izkušnje
Prej zdravljeni bolniki, okuženi s HIV-1
Učinkovitost zdravila Eviplera temelji na analizah 96-tedenskih podatkov iz dveh randomiziranih, dvojno slepih, kontroliranih preskušanj C209 in C215. Vključeni so bili bolniki, okuženi s HIV-1, ki se prej niso zdravili s protivirusnimi zdravili (n = 1368), ki so imeli plazemsko RNA HIV ≥ 5.000 kopij / ml in pregledano na občutljivost na N (t) RTI in na odsotnost specifičnih mutacij, povezanih z odpornostjo na NNRTI. Študije imajo enako zasnovo, razen osnovnega režima (ozadni režim, BR). Bolniki so bili randomizirani v razmerju 1: 1, da so poleg BR prejemali 25 mg rilpivirinijevega klorida (n = 686) enkrat na dan ali 600 mg efavirenza (n = 682) enkrat na dan. V študiji C209 (n = 690) je bil BR emtricitabin / tenofovirdizoproksil fumarat. V študiji C215 (n = 678) je bil BR sestavljen iz 2 N (t) RTI, ki jih je izbral raziskovalec: emtricitabin / tenofovirdizoproksil fumarat (60%, n = 406) ali lamivudin / zidovudin (30%, n = 204) ali abakavir plus lamivudin (10%, n = 68).
V združeni analizi podatkov C209 in C215 o bolnikih, ki so prejemali ozadje z emtricitabinom / tenofovirdizoproksil fumaratom, so bile demografske in izhodiščne značilnosti uravnotežene med rolom rilpivirina in efavirenza. Tabela 4 prikazuje izbrane demografske in izhodiščne značilnosti bolezni. Povprečna plazma Pri bolnikih, randomiziranih za jemanje rilpivirina in efavirenza, je bila RNA HIV-1 5,0 oziroma 5,0 log 10 kopij / ml, mediano število CD4 pa 247 x 106 celic / L oziroma 261 x 106 celic / L.
Preglednica 4: Demografske in izhodiščne značilnosti odraslih bolnikov, ki še niso bili okuženi z virusom HIV-1, v študijah C209 in C215 (združeni podatki za bolnike, ki so prejemali rilpivirinijev klorid ali efavirenz v kombinaciji z emtricitabinom / tenofovirdizoproksil fumaratom) v 96. tednu.
"Analiza podskupine virološkega odziva (
Tabela 5. Naključni virološki rezultati zdravljenja iz študij C209 in C215 (združeni podatki za bolnike, ki so prejemali rilpivirinijev klorid ali efavirenz v kombinaciji z emtricitabinom / tenofovirdizoproksil fumaratom) v 48. tednu (primarni) in 96. tednu.
n = skupno število bolnikov na zdravljeno skupino.
a ITT TLOVR = čas do izgube virusološkega odziva v populaciji namen zdravljenja.
b Razlika v stopnji odziva je 1% (95% interval zaupanja -3% do 6%) po običajnem približku.
c Med primarno analizo v 48. tednu in 96. tednu je bilo 17 novih viroloških napak (6 bolnikov z izhodiščno virusno obremenitvijo ≤ 100.000 kopij / ml in 11 bolnikov z izhodiščno virusno obremenitvijo> 100.000 kopij / ml). analiza v 48. tednu, od katerih je bila najpogostejša posledica odpovedi virologije do prekinitve zaradi razlogov, ki niso povezani z AE.
d Med primarno analizo v 48. tednu in 96. tednu je bilo 10 novih viroloških napak (3 bolniki z izhodiščno virusno obremenitvijo ≤ 100.000 kopij / ml in 7 bolnikov z izhodiščno virusno obremenitvijo> 100.000 kopij / ml). analiza v 48. tednu, od katerih je bila najpogostejša posledica odpovedi virologije do prekinitve zaradi razlogov, ki niso povezani z AE.
in npr. izgubljeno med spremljanjem, neskladnostjo, preklicem privolitve.
Pokazalo se je, da emtricitabin / tenofovirdizoproksil fumarat + rilpivirin hidroklorid ni slabši pri pridobivanju manj kot 50 kopij / ml RNA HIV-1 v primerjavi z emtricitabinom / tenofovirdizoproksil fumaratom + efavirenzem.
Povprečne spremembe števila CD4 od izhodišča do 96. tedna so bile pri bolnikih, ki so prejemali osnovno shemo emtricitabina / tenofovirdizoproksil fumarata +226 x 106 celic / L oziroma +222 x 106 celic / L, v skupini z rilpivirinom in efavirenzem.
V 96. tednu v primerjavi s 48. tednom niso opazili novih vzorcev navzkrižne odpornosti. Rezultati odpornosti pri bolnikih z virološko odpovedjo in fenotipsko odpornostjo, opredeljeni v skladu s protokolom v 96. tednu, so prikazani v tabeli 6:
Preglednica 6: Rezultati fenotipske odpornosti iz študij C209 in C215 v 96. tednu (na podlagi analize odpornosti) (združeni podatki za bolnike, ki so prejemali rilpivirinijev klorid ali efavirenz v kombinaciji z emtricitabinom / tenofovirdizoproksil fumaratom)
Navzkrižno odpornost na druge odobrene NNRTI (etravirin, efavirenz, nevirapin) so na splošno opazili pri bolnikih, ki se niso odzvali na zdravilo Eviplera in so razvili odpornost na zdravilo Eviplera.
Virološko potlačeni bolniki, okuženi s HIV-1
Študija GS-US-264-0106
Učinkovitost in varnost prehoda z zaviralca proteaz, povečanih z ritonavirjem, v kombinaciji z dvema NRTI, na shemo enojnih tablet Eviplere je bila določena v randomizirani, odprti študiji pri odraslih, okuženih z virusom HIV-1. Bolniki so morali biti na prvi ali drugi protiretrovirusni režim brez predhodne virološke odpovedi, brez trenutne ali prejšnje odpornosti na katero koli od treh sestavin zdravila Eviplera in s stabilno supresijo (HIV-1 RNA
Rezultati zdravljenja za 24 tednov so prikazani v tabeli 7.
Preglednica 7: Naključni rezultati zdravljenja v študiji GS-US-264-0106 v 24. tednu
okno v tednu 24 med 127 in 210 dnevi (vključno).
b Analiza posnetek.
c Vključuje bolnike z RNA HIV-1 ≥ 50 kopij / ml v oknu 24. tedna, bolnike, ki so predčasno prekinili vnos zaradi pomanjkanja učinkovitosti ali izgube učinkovitosti, bolnike, ki so prekinili vnos zaradi razlogov, ki niso neželeni dogodek ali smrt in ki so imeli v času prekinitve virusno obremenitev ≥ 50 kopij / ml.
d Vključuje bolnike, ki so prekinili zdravljenje zaradi neželenih dogodkov ali smrti kadar koli od 1. dne do 24. tedna in za katere zato v določenem oknu niso na voljo virološki podatki o zdravljenju.
e Vključuje bolnike, ki so prekinili zdravljenje zaradi drugih razlogov, razen neželenih dogodkov, smrti ali pomanjkanja učinkovitosti ali izgube učinkovitosti, tj. preklica privolitve, izgubljenega med spremljanjem itd.
Prehod na zdravilo Eviplera ni bil slabši pri vzdrževanju RNA HIV-1
Med bolniki v nadaljevalni skupini, ki so 24 tednov vzdrževali ta režim in nato prešli na zdravilo Eviplera, je 92% (140/152) imelo RNA HIV-1
V 48. tednu je 89% (283/317) bolnikov, naključno izbranih za prehod na zdravilo Eviplera (Eviplera), imelo RNA HIV-1
V skupini z zdravilom Eviplera je bilo 7/317 bolnikov (2%) in v skupini z zapoznelim prehodom 6/152 bolnikov (4%), ki so trajno prekinili študijo zaradi neželenih učinkov, ki so se pojavili zaradi zdravljenja (EAET). Noben bolnik ni prekinil študije zaradi na EAET v nadaljevalni skupini bazalnega režima.
Študija GS-US-264-0111
Učinkovitost, varnost in farmakokinetične lastnosti prehoda z režima efavirenza / emtricitabina / tenofovirdizoproksila na eno tableto na režim ene tablete zdravila Eviplera so ocenili v odprti študiji pri odraslih, ki so bili okuženi z virusom HIV-1, bolniki pa so bili da ste prej prej kot prvi prejeli le efavirenz / emtricitabin / tenofovirdizoproksil
vsaj tri mesece protiretrovirusnega režima in želite spremeniti režim zaradi nestrpnosti do efavirenza. Bolniki so morali vsaj 8 tednov pred vključitvijo v študijo imeti stabilno virološko supresijo, brez trenutne ali predhodne odpornosti na katero koli od treh sestavin zdravila Eviplera in z RNA HIV-1
Pediatrična populacija
Evropska agencija za zdravila je odložila obveznost predložitve rezultatov študij z zdravilom Eviplera v eni ali več podskupinah pediatrične populacije, zdravljene s HIV-1 (za informacije o pediatrični uporabi glejte poglavje 4.2).
05.2 "Farmakokinetične lastnosti -
Absorpcija
Biološko enakovrednost ene filmsko obložene tablete zdravila Eviplera z eno 200 mg trdo kapsulo emtricitabina, 25 mg filmsko obložene tablete rilpivirina (v obliki hidroklorida) in eno disoproksiltenofovirja (v obliki fumarata) 245 mg filmsko obložene tablete so ovrednotili po enkratnem odmerku zdravim osebam v nahranjenem stanju. Po peroralni uporabi zdravila Eviplera s hrano se emtricitabin hitro in obsežno absorbira, največje plazemske koncentracije pa se dosežejo v 2,5 urah po odmerjanju. Največje koncentracije tenofovirja v plazmi opazimo v 2 urah, največje plazemske koncentracije rilpivirina pa v 4-5 urah. .Po peroralnem dajanju tenofovirdizoproksil fumarata pri bolnikih, okuženih s HIV, se tenofovirdizoproksil fumarat hitro absorbira in pretvori v tenofovir. Absolutna biološka uporabnost emtricitabina 200 mg trdih kapsul je bila ocenjena na 93%. Ustna biološka uporabnost tenofovirja iz tablet tenofovirdizoproksil fumarata v bolnikov na tešče je bilo približno 25%. Absolutna biološka uporabnost rilpivirina ni znana. Dajanje zdravila Eviplera zdravim odraslim osebam z lahkim obrokom (390 kcal) ali s standardnim obrokom (540 kcal) je povzročilo povečanje izpostavljenost rilpivirinu in tenofovirju v primerjavi z uporabo na tešče. Cmax in AUC rilpivirina sta se povečala za 34% oziroma 9% pri lahkem obroku, 26% oziroma 16% pri običajnem obroku, Cmax in AUC tenofovirja pa za 12% oziroma 28%, pri lahkem obroku in 32%. in 38% s standardnim obrokom. Hrana ne vpliva na izpostavljenost emtricitabinu. Za zagotovitev optimalne absorpcije je treba zdravilo Eviplera jemati s hrano (glejte poglavje 4.2).
Distribucija
Po intravenskem dajanju je bil volumen porazdelitve posameznih sestavin emtricitabina in tenofovirja ocenjen na približno 1400 ml / kg oziroma 800 ml / kg. Po peroralni uporabi posameznih sestavin emtricitabina in tenofovirdizoproksil fumarata sta emtricitabin in tenofovir široko porazdeljena po telesu. In vitro vezava emtricitabina na beljakovine človeške plazme je bila približno 99,7% in vitro in je predvsem albumin.V razponu koncentracij tenofovirja 0,01 do 25 mcg / ml in vitro plazemske beljakovine ali serumske beljakovine tenofovir so bile manjše od 0,7% oziroma 7,2%.
Biotransformacija
Presnova emtricitabina je omejena. Biotransformacija emtricitabina vključuje oksidacijo tiolne skupine v tvorbo 3 "-sulfoksidnih diastereomerov (približno 9% odmerka) in konjugacijo z glukuronsko kislino v 2" -O-glukuronid (približno 4% odmerka). Poskusi in vitro kažejo, da je rilpivirinijev klorid primarno podvržen oksidativni presnovi, ki jo posreduje sistem citokroma P450 (CYP) 3A. Študije in vitro je ugotovil, da niti tenofovirdizoproksil fumarat niti tenofovir nista substrata za encime CYP450. Niti emtricitabin niti tenofovir ne zavirata in vitro presnovo zdravil, ki jo posreduje ena od glavnih človeških izooblik CYP450, vključenih v biotransformacijo zdravila. Poleg tega emtricitabin ne zavira uridin-5 "-difosfoglukuroniltransferaze, encima, odgovornega za glukuronidacijo.
Odprava
Emtricitabin se večinoma izloča z ledvicami, pri čemer se odmerek v celoti izloči z urinom (približno 86%) in blatom (približno 14%). Trinajst odstotkov odmerka emtricitabina se izloči v urinu v obliki treh presnovkov. Sistemski očistek emtricitabina je v povprečju 307 ml / min. Po peroralnem dajanju je razpolovni čas emtricitabina približno 10 ur.
Končni razpolovni čas izločanja rilpivirina je približno 45 ur. Po peroralnem dajanju enkratnega odmerka 14C-rilpivirina je bilo v blatu in urinu ugotovljeno povprečno 85% oziroma 6,1% radioaktivnosti. V blatu nespremenjeni rilpivirin predstavljalo približno 25% danega odmerka. V urinu so našli le sledi nespremenjenega rilpivirina (
Tenofovir se izloča predvsem skozi ledvice s filtracijo in aktivnim cevastim transportnim sistemom (transporter organskih anionov človeka 1 [hOAT1]), pri čemer se približno 70-80% odmerka izloči nespremenjenega v urinu po intravenskem dajanju. približno 307 ml / min. Ledvični očistek je bil ocenjen na približno 210 ml / min, kar je več kot hitrost glomerularne filtracije. To kaže, da je aktivna tubularna sekrecija pomemben element "izločanja tenofovirja. Po peroralni uporabi je bil razpolovni čas izločanja tenofovirja približno 12-18 ur.
Upokojenci
Populacijske farmakokinetične analize bolnikov, okuženih s HIV, so pokazale, da se farmakokinetika rilpivirina v obravnavanem starostnem obdobju (18 do 78 let) ni razlikovala, le 2 bolnika, stara 65 let ali več.
Seks
Farmakokinetika emtricitabina in tenofovirja je pri moških in ženskah podobna. Med farmakokinetiko rilpivirina pri moških in ženskah ni bilo klinično pomembnih razlik.
Narodnost
Klinično pomembnih farmakokinetičnih razlik glede na etnično pripadnost niso ugotovili.
Pediatrična populacija
Na splošno so farmakokinetika emtricitabina pri dojenčkih, otrocih in mladostnikih (starih od 4 mesecev do 18 let) podobne tistim pri odraslih. Farmakokinetika rilpivirina in tenofovirdizoproksil fumarata pri otrocih in mladostnikih ni priporočljiva. zaradi nezadostnih podatkov (glejte poglavje 4.2).
Ledvična okvara
Omejeni podatki iz kliničnih študij podpirajo odmerjanje zdravila Eviplera enkrat na dan pri bolnikih z blago ledvično okvaro (očistek kreatinina 50-80 ml / min). Dolgoročni podatki o varnosti sestavin emtricitabina in tenofovirdizoproksil fumarata zdravila Eviplera pri bolnikih z blago okvaro ledvic niso bili ovrednoteni. Pri bolnikih z blago ledvično okvaro je zato treba zdravilo Eviplera uporabljati le, če se šteje, da možne koristi zdravljenja odtehtajo možna tveganja (glejte poglavji 4.2 in 4.4).
Eviplera ni priporočljiva pri bolnikih z zmerno ali hudo okvaro ledvic (očistek kreatinina
Farmakokinetični parametri so bili primarno določeni po dajanju enkratnega odmerka 200 mg emtricitabina ali 245 mg tenofovirdizoproksilata pri bolnikih, ki niso okuženi s HIV, z različnimi stopnjami okvare ledvic. Stopnja ledvične okvare je bila opredeljena z očistkom kreatinina (CrCL) (normalno delovanje ledvic pri CrCL> 80 ml / min; blaga okvara s CrCL = 50-79 ml / min; zmerna okvara s CrCL = 30-49 ml / min in huda okvara s CrCL = 10-29 ml / min).
Povprečna (%CV) izpostavljenost emtricitabinu se je z 12 (25%) mcg • h / ml pri bolnikih z normalnim delovanjem ledvic povečala na 20 (6%) mcg • h / ml, 25 (23%) mcg • h / ml in 34 ( 6%) mcg • h / ml pri bolnikih z blago, zmerno in ledvično okvaro.
Povprečna (%CV) izpostavljenost tenofovirju se je povečala z 2.185 (12%) ng • h / ml pri bolnikih z normalnim delovanjem ledvic na 3.064 (30%) ng • h / ml, 6.009 (42%) ng • h / ml in 15.985 ( 45%) ng • h / ml pri bolnikih z blago, zmerno in hudo okvaro ledvic.
Pri bolnikih s končno odpovedjo ledvic (končna stopnja ledvične bolezni(ESRD), ki zahteva hemodializo, se izpostavljenost zdravilu med dializo znatno poveča na 53 mcg • h / ml (19%) v 72 urah za emtricitabin in 42,857 ng • h / ml (29%) pri tenofovirju v 48 urah.
Opravljena je bila majhna klinična študija za oceno varnosti, protivirusne aktivnosti in farmakokinetike tenofovirdizoproksil fumarata v kombinaciji z emtricitabinom pri bolnikih z okužbo z virusom HIV z okvaro ledvic. dnevnega odmerjanja, je pokazala 2 do 4-krat večjo izpostavljenost tenofovirju in poslabšanje delovanja ledvic.
Farmakokinetike rilpivirina pri bolnikih z ledvično insuficienco niso preučevali. Ledvična izločitev rilpivirina je zanemarljiva. Pri bolnikih s hudo ledvično okvaro ali ESRD so lahko koncentracije v plazmi višje zaradi spremenjene absorpcije, porazdelitve in / ali presnove zdravila zaradi ledvične disfunkcije. Ker je rilpivirin močno vezan na beljakovine v plazmi, je malo verjetno, da bi znatno odstraniti s hemodializo ali peritonealno dializo (glejte poglavje 4.9).
Okvara jeter
Prilagoditev odmerka zdravila Eviplera ni potrebna, vendar je pri bolnikih z zmerno okvaro jeter potrebna previdnost. Zdravila Eviplera niso preučevali pri bolnikih s hudo okvaro jeter (stopnja CPT C). Zdravila Eviplera zato ne priporočamo pri bolnikih s hudo okvaro jeter (glejte poglavji 4.2 in 4.4).
Farmakokinetike emtricitabina niso preučevali pri bolnikih z različno stopnjo jetrne insuficience.
Rilpivirin hidroklorid se v glavnem presnavlja in izloča v jetrih. V študiji, v kateri so primerjali 8 bolnikov z blago okvaro jeter (stopnja A CPT) z 8 ujemajočimi se kontrolami in 8 bolniki z zmerno okvaro jeter (stopnja CPT B) z 8 ujemajočimi se kontrolami, je bila izpostavljenost večkratnim odmerkom rilpivirina 47% večja pri bolnikih z blago okvaro jeter in 5% višjo pri bolnikih z zmerno jetrno okvaro. Farmakološko aktivni rilpivirin se pri zmerni okvari znatno poveča.
Enkratni odmerek 245 mg tenofovirdizoproksilata so dajali osebam, ki niso okužene s HIV, z različnimi stopnjami jetrne okvare, kot je opredeljeno v klasifikaciji CPT. Farmakokinetika tenofovirja se pri osebah z okvaro jeter ni bistveno spremenila, kar kaže, da pri teh osebah prilagoditev odmerka ni potrebna. Povprečni (%CV) Cmax tenofovirja in AUC0-∞ sta bili pri normalnih osebah 223 (34,8%) ng / ml oziroma 2050 (50,8%) ng • h / ml v primerjavi z 289 (46,0%) ng / ml in 2.310 (43,5%) ng • h / ml pri osebah z zmerno okvaro jeter ter 305 (24,8%) ng / ml in 2740 (44,0%) ng • h / ml pri osebah s hudo okvaro jeter.
Sočasna okužba z virusom hepatitisa B in / ali virusom hepatitisa C.
Na splošno je bila farmakokinetika emtricitabina pri bolnikih, okuženih s HBV, podobna kot pri zdravih osebah in bolnikih, okuženih s HIV.
Populacijske farmakokinetične analize kažejo, da sočasna okužba z virusom hepatitisa B in / ali C nima klinično pomembnega učinka na izpostavljenost rilpivirinu.
Prehod z režima na osnovi efavirenza
Podatki o učinkovitosti iz študije GS-US-264-0111 (glejte poglavje 5.1) kažejo, da kratko obdobje manjše izpostavljenosti rilpivirinu ne spremeni protivirusne učinkovitosti zdravila Eviplera. koncentracije so se začele normalizirati. V obdobju po uvedbi režima, ko so se koncentracije efavirenza v plazmi znižale in koncentracije rilpivirina v plazmi zvišale, pri nobenem od bolnikov hkrati ni bilo ravni efavirenza ali rilpivirina pod vrednostmi IC90. Po prehodu z režima, ki vsebuje efavirenz, prilagajanje odmerka ni potrebno.
05.3 Predklinični podatki o varnosti -
Neklinični podatki o emtricitabinu na podlagi običajnih študij ne kažejo posebnega tveganja za ljudi varnostna farmakologija, toksičnost pri ponavljajočih se odmerkih, genotoksičnost, rakotvorni potencial in strupenost za razmnoževanje in razvoj.
Predklinični podatki o rilpivirinijevem kloridu na podlagi študij ne kažejo posebne nevarnosti za ljudi varnostna farmakologija, razporeditev zdravil, genotoksičnost, rakotvorni potencial ter strupenost za razmnoževanje in razvoj. Pri glodalcih so opazili toksičnost za jetra, povezano z indukcijo jetrnih encimov, pri psih pa so opazili učinke, podobne holestazi.
Študije rakotvornosti rilpivirina pri miših in podganah so pokazale poseben rakotvorni potencial za te vrste, vendar menijo, da ni pomemben za ljudi.
Študije na živalih so pokazale omejen prehod rilpivirina v posteljico. Ni znano, ali pride do prenosa rilpivirina v posteljico pri nosečnicah. Pri podganah in kuncih ni bilo teratogenosti z rilpivirinom.
Predklinični podatki o tenofovirdizoproksil fumaratu ne kažejo posebne nevarnosti za ljudi na podlagi običajnih študij varnostna farmakologija, genotoksičnost, rakotvorni potencial in strupenost za razmnoževanje in razvoj. Rezultati študij toksičnosti pri ponavljajočih se odmerkih, opravljenih pri podganah, psih in opicah na stopnjah, ki so bile podobne ali višje od klinične izpostavljenosti in z možnim kliničnim pomenom, vključujejo spremembe v ledvicah in kosteh ter zmanjšanje koncentracije fosfata v serumu. Kost je bila diagnosticirana kot osteomalacija (pri opicah ) in zmanjšano BMD (mineralna gostota kosti) (pri podganah in psih).
V študijah genotoksičnosti in študijah toksičnosti pri ponavljajočih se odmerkih, ki so trajale do enega meseca kombinacije emtricitabina in tenofovirdizoproksil fumarata, niso opazili poslabšanja toksikoloških učinkov v primerjavi s študijami s posameznimi sestavinami.
06.0 FARMACEVTSKE INFORMACIJE -
06.1 Pomožne snovi -
Jedro tabličnega računalnika
Natrijeva kroskarmeloza
Laktoza monohidrat
Magnezijev stearat
Mikrokristalna celuloza
Polisorbat 20
Povidon
Predželatiniran koruzni škrob
Premazni film
Hipromeloza
Aluminijsko jezero indigo karmin
Laktoza monohidrat
Polietilen glikol
Rdeči železov oksid
Oranžno rumeno aluminijasto jezero (E110)
Titanov dioksid
Triacetin
06.2 Nezdružljivost "-
Ni pomembno.
06.3 Obdobje veljavnosti "-
3 leta.
06.4 Posebna navodila za shranjevanje -
Shranjujte v originalni ovojnini za zagotovitev zaščite pred vlago, steklenico hranite tesno zaprto.
06.5 Vrsta neposredne embalaže in vsebina pakiranja -
Steklenica iz polietilena visoke gostote (HDPE) s polipropilenskim zapiralom za otroke, ki vsebuje 30 filmsko obloženih tablet in s silikagelom kot sušilcem.
Na voljo so naslednje velikosti pakiranja: zunanja škatla, ki vsebuje 1 steklenico s 30 filmsko obloženimi tabletami in zunanja škatla, ki vsebuje 90 (3 steklenice po 30) filmsko obloženih tablet. Na trgu ni vseh navedenih pakiranj.
06.6 Navodila za uporabo in ravnanje -
Neuporabljena zdravila in odpadke, pridobljene iz tega zdravila, je treba odstraniti v skladu z lokalnimi predpisi.
07.0 IMETNIK "DOVOLJENJA ZA PROMET" -
Gilead Sciences Intl Ltd.
Cambridge
CB21 6GT
UK
08.0 ŠTEVILKA DOVOLJENJA ZA PROMET -
EU/1/11/737/001
EU/1/11/737/002
041711019
041711021
09.0 DATUM PRVEGA DOVOLJENJA ALI PODALJŠANJA DOVOLJENJA -
Datum prve odobritve: 28. november 2011
Zadnji datum podaljšanja: {DD mesec LLLL}
10.0 DATUM REVIZIJE BESEDILA -
D.CCE 22. 7. 2016