Biološka vloga
Kot sam izraz pove, je endotelin družina peptidov, ki jih izločajo endotelijske celice. Njihovo delovanje je vazokonstrikcijsko in izrazito hipertenzivno.
Endotelijska fiziologija
Endotelijske celice skupaj tvorijo notranjo steno krvnih žil, zato predstavljajo stični element med krvjo in arterijsko steno. Ta vmesnik, ki je nekoč veljal za zgolj premaz, je trenutno opisan kot pravi organ, dinamičen in kompleksen. Med najbolj znanimi snovmi, ki jih v povprečnem organizmu izloča približno 3 kg endotela, se spomnimo:
- Dušikov oksid: plin, ki se hitro sprosti kot odziv na različne vazodilatacijske dražljaje in se nato v nekaj sekundah inaktivira, deluje "vazodilatacijsko in zato hipotenzivno in zavira nastajanje ET-1"
- Endotelin (ET-1): peptid z vazokonstrikcijskim delovanjem, zato hipertenziven, ki se pojavi počasi in traja od minut do ur.Zdi se, da njegova sinteza povečuje tudi sintezo dušikovega oksida, kar posledično zmanjšuje vazokonstrikcijo, ki jo povzroča "endotelin z učinkom ponovnega uravnoteženja.
- Prostaciklini (PGI2): zavirajo agregacijo trombocitov in delujejo kot vazodilatatorji
Običajno obstaja ravnotežje med vazokonstrikcijskimi in vazodilatacijskimi faktorji, ko pa se endoteliji sintetizirajo v prevelikih količinah, prispevajo k pojavu hipertenzije in bolezni srca.
Trenutno so znane tri izooblike endotelina:
Endotelin-1 (ET-1) je peptid 21 aminokislin: je edina ali v vsakem primeru glavna izoforma, ki jo sintetizira endotel, prvič jo je izolirala Yanagisawa leta 1988; sintetizirana je tudi v manjši meri z gladkimi mišicami, iz črevesja in nadledvičnih žlez, v dobrih količinah pa tudi iz ledvic in možganov
Endotelini ET-2 in ET-3 so namesto tega peptidi, vedno sestavljeni iz 21 aminokislin, sintetizirani na drugih telesnih mestih: ET-2 je veliko manj razširjen in je prisoten predvsem v ledvicah in črevesju; ET-3 je koncentriran v možganih, pljučih, črevesju in nadledvičnih žlezah
Sinteza ET-1, shematično prikazana na sliki, je zelo zapletena: izhaja iz velike molekule predhodnika, preproendotelin, ki se nato podvrže vrsti encimskih posegov, ki ga najprej zmanjšajo na "velik endotelin" (velik ET), nato pa - z delovanjem "encima za pretvorbo endotelina (ECE -1 oz. Encim, ki pretvarja endotelin) - do endotelina 1 (ET -1).
Sintezo endotelina-1 spodbujajo številni dejavniki z vazokonstrikcijskim delovanjem, ki se sproščajo med travmo ali vnetnim stanjem
trombin, angiotenzin II, kateholamini, vazopresin, bradikinin, hipoksija, vnetni citokini (interlevkin-1, faktor tumorske nekroze-α)
medtem ko ga zavirajo:
dušikov oksid, natriuretični peptidi, heparin, PGE2, PGI2, visok stres plazenja
Funkcije
Poleg močnih vazokonstrikcijskih lastnosti, ki so še posebej namenjene koronarnim, ledvičnim in možganskim žilam z "10 -krat večjo intenzivnostjo kot angiotenzin - endotelin 1 deluje tudi":
- pozitiven inotropni učinek na srce (povečuje moč krčenja)
- stimulacija celične proliferacije z mitogenim učinkom na gladke mišične celice krvnih žil
- modulator delovanja simpatičnega sistema in renin angiotenzinskega sistema
Klinični pomen
V fizioloških pogojih je koncentracija ET-1 v krvi precej nizka in v vsakem primeru nižja od tiste, ki lahko izvaja vazokonstrikcijsko delovanje, zato ima endotelin vodilno vlogo pri vzdrževanju bazalnega žilnega tonusa in deluje v sinergiji z drugimi. .
Poleg zvišanja krvnega tlaka ima entotelin-1 pomembno vlogo pri vnetju in aterogenezi. Dejansko se ob hudih srčno-žilnih dogodkih, kot so kardiogeni šok, akutni srčni infarkt, bolezni srca, hude operacije in presaditev jeter.
- plazemska koncentracija ET je največja v zgodnjih fazah akutnega miokardnega infarkta in se v naslednjih urah postopoma zmanjšuje
- v primeru zapletenega akutnega miokardnega infarkta vrednosti endotelina ostanejo povišane tudi več dni.
Kot laboratorijski marker se torej zdi, da so ravni endotelina-1 obratno sorazmerne s časom preživetja bolnika (višje in bolj obstojne so, hujše je bolnikovo stanje):
Raven endotelina-1 se poveča tudi v prisotnosti:
- pljučna hipertenzija
- odpoved srca
- odpoved ledvic
- ledvična ishemija
- ciroza in ascites
medtem ko so v prisotnosti arterijske hipertenzije eksperimentalni podatki nekoliko neskladni, tako da so na splošno ravni endotelina primerljive s tistimi pri normotenzivnih bolnikih. Na splošno pa so ravni ET-1 višje pri hipertenzivnih ljudeh z napredovalo boleznijo, verjetno zaradi vaskularnih zapletov, povezanih s hipertenzijo.
Endotelinski receptorji
Za izvajanje svojega delovanja endotelin sodeluje z vsaj dvema različnima podtipoma receptorjev:
- STAROST:
- HIPERTENZIVNI UČINK → vazokonstrikcija, povečana kontrakcijska sila srca in koncentracija aldosterona v krvi s posledičnim zadrževanjem natrija
- visoko afiniteto za ET-1 in v manjši meri za ET-2
- izražene predvsem na ravni gladkih mišic krvnih žil
- ET-B:
- HIPOTENZIVNI UČINK → stimulacija teh receptorjev - sekundarna zaradi povečanja proizvodnje dušikovega oksida - povzroči vazodilatacijo z namenom moduliranja (blaženja) vazokonstrikcijskih in mitogenih učinkov endotelina
- enaka afiniteta za tri izooblike
- izražene predvsem v endotelijskih in gladkih mišičnih celicah
Predlagan je bil tudi obstoj tretje vrste receptorjev
- ET-C:
- HIPOTENZIVNI UČINK
- visoka afiniteta do ET-3
- izražene predvsem v živčnem sistemu
Endotelin in antihipertenzivna zdravila
Ko so vsaj na splošno pojasnili biološko vlogo endotelina, so se prizadevanja raziskovalcev osredotočila na sintezo zdravil, ki lahko blokirajo njihovo vezavo na receptor ET-A ali zmanjšajo njihovo sintezo z blokiranjem aktivnosti encima ECE-1. (Encim, ki pretvarja endotelin); v obeh primerih je bil namen zdravila odpraviti vazokonstriktorski in s tem hipertenzivni učinek endotelina ter tako dobiti zelo uporabna zdravila pri zdravljenju hipertenzije in pri preprečevanju njenih zapletov, zlasti pri ledvicah.
Zdravilo, ki je pred kratkim začelo zdravljenje, je bosentan, dvojni antagonist receptorjev ETa in ETB, ki se jemlje peroralno in se uporablja pri zdravljenju pljučne arterijske hipertenzije.
